High risk multiple myeloma

(1)

Praca poglądowa/Review

Szpiczak plazmocytowy wysokiego ryzyka

High risk multiple myeloma

Anna Dmoszyńska *

SamodzielnaPracowniaTransplantologiiKlinicznejUMwLublinie,kierownik:prof.drhab.IwonaHus,Lublin,Polska

Wprowadzenie

Szpiczak plazmocytowy jest chorobą bardzo zróżnicowaną patogenetycznie,corzutujenajejprzebiegkliniczny.Wyróż- niasiędwiepostacichoroby.Postaćhiperdiploidalnązawie- rająca47–74chromosomów,objawiajacąsięgłównieobecno- ściątrisomiichromosomównieparzystych3,5,7,9,11,15,19 i 21 oraz małą liczbą translokacji.Drugą postać niehiperdi- ploidalną cechują aberracje o charakterze hipodiploidii zliczbąchromosomów44,pseudiploidiizliczbąchromoso- mów 45 lub 46 oraz postać tetraploidalna, w której liczba chromosomów jest 75. Postaci te charakteryzują siędużą

liczbą współistniejących translokacji regionu łańcucha cięż- kiego genów immunoglobulinowych IgH(locus 14q32.33) do różnych protoonkogenów, spośród których najczęstsze są zlokalizowane w locus genu CCND1 kodującego cyklinę D₁, locus CCND3 kodujący cyklinę D3, locus genów FGFR3

iMMSET,locusgenucMAFigenuMMFB.

Wroku2009IMWG (InternationalMyelomaWorkingGroup) opublikowałaklasyﬁkacjęmolekularnąszpiczakaplazmocy- towego, w której zebrano określone zaburzenia cytogene- tyczne i molekularne wraz z rokowniczą interpretacją kli- niczną,wskazując,żejużpodziałnapodtyphiperdiploidalny i niehiperdiploidalny ma znaczenie rokownicze [1]. Postać niehiperdiploidalną cechuje bardziej agresywny przebieg informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:03.02.2015 Zaakceptowano:17.02.2015 Dostępneonline:28.02.2015

Słowakluczowe:

szpiczakplazmocytowy

stratyﬁkacjaryzyka

chorzywysokiegoryzyka

Keywords:

Multiplemyeloma

Riskstratiﬁcation

Highriskmyelomapatients

abstract

Multiplemyelomaisaveryheterogeneousdisease.Thoughdistinctive,severalsubgroups of the disease have been identified basing on pathological and clinical features. It is generally accepted thathigh risk myeloma could be defined as a subtype of disease leading todeath within 24 months.Manyprognostic parametershelp toidentify high risk myelomaincluding age, renal insufficiency, comorbities,proliferation activityand geneticabnormalities.Basingonselectiveprognosticfactors,someriskstratificationand riskadaptedtherapieswereproposedbyEuropeanandAmericanstudygroups,butthe results of therapy are still unsatisfactory. It is suggested thatpatients with high risk myeloma should probably benefit from dose-dense and prolonged therapy including noveldrugsbeingintheclinicaltrials.

*Adres dokorespondencji: SamodzielnaPracowniaTransplantologii KlinicznejUniwersytetMedyczny, ul.Staszica 11,20-081Lublin, Polska.

Adresemail:annadmosz@wp.pl.

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.02.004

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

kliniczny. Szczególnie źle rokuje postać hipodiploidalna z ubytkiem pojedynczych kopii chromosomów lub utratą fragmentów chromosomu np. del(17p), del (1p). Dalsze badania przyniosły wiele informacji na temat znaczenia klinicznego opisywanych nieprawidłowości cytogenetycznych[2].WtabeliIprzedstawionoklasyﬁkacjęmolekularną IMWG[1].

Zastosowanietechnikmolekularnych wszpiczaku ujaw- niło heterogenność tej choroby. Do zaburzeń związanych zprogresjąchorobynależąmutacjegenuKRAS,inaktywacja CDKN2A kodującego p16ÎNK4A. Progresja zależy też m.in. od translokacji MYC i amplifikacji 1q21 [3, 4]. Zastosowanie techniki profilowania ekspresji genów (GEP; gene expression profiling) czy porównawczej hybrydyzacji genowej (CGH;

comparative genomic hybridization) wykazały istnienie dużej liczby zmian molekularnych, których znaczenie nie jest jeszczeokreślone.

Progresjaszpiczakazwiązanajestz wtórnymizmianami cytogenetycznymi, o którychwspomniano wyżej, oraz róż- nymi delecjami, wśród których najważniejsza jest delecja w obrębie chromosomu 17 prowadząca doheterozygotycz- nościbiałkap53,co związanejestz opornościąnaleczenie [2,4].

Znaczenie kliniczne zmian cytogenetycznych

Przeżyciechorychz rozpoznanymszpiczakiemplazmocyto- wym waha sięod kilku miesięcy dowięcej niż kilkunastu lat.

Niewątpliwy postęp w leczeniu szpiczaka plazmocyto- wego, którydokonujesięprawieoddwóchdekad, spowo- dowałwydłużenieczasuwolnegoodprogresjichoroby(PFS;

progression free survival) icałkowitegoczasu przeżycia (OS;

overallsurvival).Wgdanychmetaanaliz bazySEER(Surveil- lance Epidemiology and End Results) postęp dokonany w leczeniu szpiczaka dotyczy przede wszystkim chorych

w młodszej grupie wiekowej – nadal grupa starszych chorychorazchorychzniekorzystnymiczynnikamiryzyka nieodnosikorzyściwpostaciznacznegowydłużeniaczasu całkowitegoprzeżycia.

Do uznanych powszechnie czynników o niekorzystnym znaczeniunależązaburzeniacytogenetyczneimolekularne.

W opublikowanej w 2010 roku pracy Avet-Loisseau [5]

z francuskiej grupy IFM przedstawił parametry deﬁniujące chorychwysokiegoryzyka,doktórychzaliczył:stanzaawan- sowania III wg ISS, stężenie b2mikroglobuliny 5,5mg/L, obecnośćdelecji17p,niekorzystnasygnaturaGEPwmodelu 15 genówwgIFM,białaczkaplazmatyczno-komórkowa. Dla tych chorych autorzy francuscypreferowali protokołytera- peutyczne bazujące nabortezomibie.Wrokuubiegłyminni badacze z grupy IFM, Moreau i wsp. [6], zaproponowali prosty system prognostyczny oparty na klasyﬁkacji ISS w stadium III wzbogaconej o wysoką wartość dehydroge- nazy mleczanowej (LDH) i obecność t(4;14) lub/i del (17p).

Zaproponowali podział na 3 grupy punktowe (0–3).

Wzależnościodgrupyodsetekczteroletnich przeżyćwyno- sił odpowiednio: w grupie bez ww. czynników 84%, zobecnością1czynnika73%,2czynników68%,alewgrupie z 3czynnikami tylko 5% chorych przeżywało 4lata. Wtej grupiemedianacałkowitegoprzeżyciawynosiła19miesięcy.

Badacze z Uniwersytetu w Pekinie [7] próbowali z grup o niekorzystnychczynnikach cytogenetycznychwyodrębnić grupę o szczególnie złym rokowaniu, którą określili jako szpiczak ultra wysokiego ryzyka (UHR; ultra high risk).

Wocenianejprzeznichretrospektywnejgrupie168chorych na szpiczaka zidentyﬁkowali 35 chorych, których ocenili jakochorychUHR.

Porównując grupęUHR z grupą kontrolną, autorzyzaob- serwowali istotną różnicę w odpowiedzi na leczenie.

WgrupieUHRodsetekORR(overallresponserate)wynosił91%, aw grupiekontrolnej83,3%.Remisjęcałkowitą(CR;complete remission)) ibardzodobrąremisjęczęściową(VGPR;verygood partialresponse)uzyskało51,7%zgrupykontrolnejitylko8,6%

TabelaI–KlasyfikacjacytogenetycznaszpiczakawgIMWG TableI–Cytogeneticclassificationofmultiplemyelomaacc.IMWG

Postaćszpiczaka Odsetekchorych Cechykliniczneilaboratoryjne

Zhiperploidią 45% Zmianabardziejkorzystna,IgG-k,starsipacjenci

Bezhiperploidii 40% Postaćbardziejagresywna,IgA-l,młodsipacjenci

1.TranslokacjawgeniecyklinyD 18%

t(11;14)(q13;q32) 16% ZwiększenieekspresjigenuCCND1;lepszerokowanie;

zmianykostne.DwapodtypywbadaniuGEP

t(6;14q)(p21;32) 2% CechypodobnejakwCCND1

t(12;14)(p13;q32) <1% Zuwaginarzadkośćwystępowaniabrakdokładnychopisów.

2.TranslokacjeMMSET (multiplemyelomaSETdomain)

15%

t(4;14)(p16;q32) 15% ZwiększonaekspresjaMMSETiFGFR3(ﬁbroblastgrowthfactor3) w75%,niekorzystnerokowanieprzyzastosowaniukonwencjonalnej terapii:mniejszaczęstośćwystępowaniazmiankostnych

3.TranslokacjaMAF 8% Przebiegagresywny

t(14;16)(q32;q23) 5% Potwierdzonyprzebiegagresywnywconajmniejdwóchseriachbadań

t(14;20)(q32;q11) 2% Agresywnyprzebiegpotwierdzonywjednymbadaniu

t(8;14)(q24;q32) 1% Nieznanywpływnarokowanie,prawdopodobnieniekorzystny

Niesklasyﬁkowany(inny) 15% Różnepodtypy,niektórezwzajemnymnakładaniem

(3)

zgrupyUHR.Progresjęchorobywczasieleczeniamiało34,6%

z grupy UHR, a w grupie kontrolnej nie obserwowano progresji choroby u żadnego z obserwowanych chorych.

Całkowityczasprzeżyciaw grupieUHRwynosił 6miesięcy, awgrupiekontrolnejwokresie24miesięcznejobserwacjinie osiągnięto mediany OS. Progresja choroby była przyczyną śmierci68,6%chorychzgrupyUHR.

Z obserwowanych zaburzeń cytogenetycznych ścisły związekzpostaciąUHRwykazałyampliﬁkacja1q21idelecja regionu17pnatomiast nie obserwowanozależności między delecjągenu RBi translokacjamigenówłańcucha ciężkiego immunoglobulin.Wgautorówchińskich,około20%chorych na szpiczaka można zaliczyć do grupy UHR. Mimo że III stadium zaawansowania wg ISS jest tanim i skutecznym markerem stosowanym szeroko w praktyce klinicznej, nie pozwala to często na różnicowanie między UHR a innymi postaciamiszpiczaka.Wgww.autorówzgodnośćklasyﬁkacji ISSztypemUHRszpiczakawynosiokoło77%,cowskazuje, że¼ chorychz UHRmożebyć przeoczonaw systemieISS.

Zhuangiwsp.[7]zauważyli,żewszyscyobserwowaniprzez nich chorzy z UHR mieli hiperkalcemię, dlatego autorzy ci sugerowali, że ten marker kliniczny ma ważne znaczenie w diagnostyce UHR. W kilkunastu pracach opisujących zaburzeniacytogenetycznewszpiczakupodkreślasięważną rolę ampliﬁkacji 1q 21 [8]. Okazało się, że ramię długie chromosomu 1 zawiera geny pełniące ważną rolę w patogenezie szpiczaka, takie jak MUC 1, HGR, CKS 1B.

Rajkumar[9], oceniając proﬁl ekspresji chorychu 532cho- rychześwieżorozpoznanymszpiczakiem,zidentyﬁkował70 genów związanych z wczesną śmiercią w szpiczaku i, co ciekawsze,30%tychgenówzlokalizowane byłonachromo- somie 1. W pracy opublikowanej w roku 2012 Boyd i wsp.

[10]wykazali,żewięcej niż 3kopie1q21 w komórcewska- zują na agresywny przebieg choroby i są niezależnym czynnikiemprognostycznym. Znacznikiemzłego rokowania jest również delecja 17 p.Anomalia ta prowadzi do utraty genusupresorowegoTP53,konsekwencjączegojestupośle- dzona apoptoza komórek szpiczakowych i zwiększenie ich aktywnościproliferacyjnej[11].

NaszewłasnebadaniaopublikowaneprzezNorbertaGrzą- śkowykazały,żeobecnośćzmiancytogenetycznych,takichjak ampl.(1q21), t(4;14) i del(17p23) wiąże się z istotnym staty- stycznieskróceniemPFSiOSuchorychznoworozpoznanym szpiczakiem, niezależnie od rodzaju zastosowanej terapii, wtymprotokołówzawierającychbortezomibitransplantację komórek krwiotwórczych. Co do obecności izolowanej del (13q14), to nie wiązała się ona ze skróceniem PFS i OS.

Szczególnie niekorzystne rokowanie, którego nie znosiło leczeniebortezomibem iASCT,dotyczyłochorych,uktórych obserwowano kilka aberracji cytogenetycznych, a PFS był wyjątkowo krótkiw porównaniu z grupą beztych zaburzeń iwynosiłodpowiednio7miesięcyvs41,5miesiąca[12].

GrupabrytyjskaMRCwykazała,żechorzyz translokacja IgH, ampl. 1q i del. 17p wykazują znacząco krótszy czas przeżyciawporównaniuzgrupąchorychbeztychanomalii, mając medianę czasu przeżycia 9,1 miesiąca vs 60,6 mie- siąca [13]. Rajkumar [9] w zaktualizowanych kryteriach rozpoznaniaistratyﬁkacjiryzykapodaje, żeobecnośćtriso- miitowarzyszącawskaźnikomdużegoryzykacytogenetycz- nego niweluje obecność niekorzystnych zmian cytogene-

tycznych(Tab.I),alePawliniwsp.[14]uważają,żeobecność hiperdiploidiinieznosiniekorzystnegoryzykacytogenetycz- nego.

StosowanewcześniejklasyﬁkacjaDuriegoiSalmonaoraz klasyﬁkacjaGrieppa (ISS),mimo żemająwartość rokowni- czą, nie są promowane w wyborze właściwego leczenia.

Zaktualizowany model stratyﬁkacji ryzyka zaproponowany przez badaczy z Kliniki Mayo w Rochester nie zawiera konwencjonalnegokariotypowaniawykorzystywanegowwy- krywaniu hiperdiploidii i delecji chromosomu 13, gdyż zdaniem autorów w przypadku stosowania metody FISH badania te nie wnoszą dodatkowych informacji (Tab. II).

WięcejinformacjimożnauzyskaćmetodąGEP[9].

Deﬁnicja UHR wg badaczy z Uniwersytetu w Arkansas obejmujeIIIst.ISS,wysokiindeksproliferacjiiobecnośćnie- korzystnych zmian cytogenetycznych obejmujących przede wszystkim del (17p), ale wymaga ona jeszcze weryﬁkacji i ewentualnych uzupełnień, aby być powszechnie akcepto- wana.

Asymptomatyczny szpiczak plazmocytowy (ASM;

asymptomatic multiple myeloma, dawna nazwa tlący – SMM; smouldering multiple myeloma)

W ostatnich latach zmieniło się podejście do asymptoma- tycznejpostaciszpiczaka.Ryzykoprogresjidopełnoobjawo- wego szpiczaka określa się w ASM na 10% rocznie, ale również w tej postaci można wyodrębnić grupę o dużym ryzyku progresji do pełnoobjawowej postaci szpiczaka[15].

WgRajkumara[9],szczególnągrupąobardzodużymryzyku (ultra high risk), wymagającą podobnego postępowania jak szpiczakobjawowy,sąchorzy,uktórychodsetekplazmocy- tów w szpiku przekracza 60%. W tej grupie chorych 95%

progresujedopełnoobjawowegoszpiczaka,aczasdoprogre- sji jest bardzo krótki i wynosi 7,7 miesiąca. Mateos i wsp.

[16] opublikowali wyniki leczenia lenalidomidem chorych z ASM o dużym stopniuryzyka. Pacjenciz grupyHR ASM otrzymywali 25mglenalidomidu w dniach 1.–21. oraz deksametazon w dawce 20mg w dniach 1.–4. i 12.–15.

TabelaII–Zmodyfikowanawroku2014klasyfikacja rokowniczawedługmSMART(MayoStratificationof MyelomaandRiskAdaptedTherapy)

TableII–Modifiedin2014risk–stratificationdiagnostics classificationacc.mSMART

Dużeryzyko Pośrednieryzyko Standardowe ryzyko

met.FISH met.FISH met.FISH

t(14;16) t(4;14) t(11;14)

t(14;20) t(6;14)

trisomia (hiperploidia) GEP

sygnatura dużegoryzyka

Uwaga: Przy jednoczesnejobecności trisomii chorzy wysokiego ryzyka powinni być traktowani jako pacjenci standardowego ryzyka

(4)

w czterotygodniowymcyklu.Chorzy otrzymali 9cykli terapii, a następnie kontynuowano leczenie lenalidomidem przez2latawzredukowanejdawce10mg.Po40miesiącach obserwacji w grupie leczonej nie osiągnięto mediany do progresji w porównaniu z grupą ASM nieleczoną, gdzie mediana PFS wynosiła 21 miesięcy. Autorzy wnioskują, że wczesneleczenie wyselekcjonowanej grupyz ASMopóźnia czas do progresji i poprawia całkowity czas przeżycia.

W całej grupie z ASM odsetek chorych HR i UHR jest niewielki i wynosi2–3%.Do grupydużegoryzyka progresji należałobyzaliczyć także chorych, uktórych wskaźnikFLC wynosi100–czas doprogresji wtejgrupiechorych to15 miesięcy[17].

Leczenie

Wśródlekówzarejestrowanychdoterapiiszpiczakanajwię- cej uwagi skupiają inhibitory proteasomu, a szczególnie pierwszyztejgrupyczylibortezomib,któryjużponad12lat stosowanyjestwleczeniuszpiczaka.Bortezomibjestlekiem uniwersalnympodawanymnakażdymetapieleczeniaszpi- czaka (Ryc. 1, 2). Stosowany jest w terapii indukującej zarównouchorych,którzysąkandydatamidowysokodaw- kowanej terapii wspomaganej transplantacją komórek krwiotwórczych,jak istarszychchorych niekwaliﬁkujących siędotejprocedury.

An i wsp. [18]w pracy opublikowanej w ,,Experimental Hematology’’ do czynników wysokiego ryzyka w szpiczaku

zaliczyli czynniki cytogenetycznedel(17p 13)iampl. 1q21 oraz dużą aktywność dehydrogenezy mleczanowej w kon- tekście wyników leczenia bortezombem. Czas wolny od progresji choroby (PFS) w grupie chorych z czynnikami wysokiegoryzykaleczonychprotokołamizawierającymitali- domid w porównaniu z grupą leczonej bortezomibem nie różnił sięistotnie iwynosił odpowiednio14 vs15 miesięcy podobnie jakOS, który wynosił 21vs 14 miesięcy. Autorzy konkludują, że chorzy z wyżej wymienionymi czynnikami deﬁniują grupę dużego ryzyka, która odnosi tylko mini- malną korzyść z protokołów zawierających bortezomib, inależyimproponowaćterapiezawierającenowecząsteczki będącewfaziebadańklinicznych.

U chorych wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka różne grupy badaczy stosowały różnegotypuprotokołylecznicze.

U chorych młodszych kwaliﬁkujących siędo transplantacji komórek krwiotwórczych (ASCT; autologous stem cell trans- plantation)stosowanow leczeniuindukcyjnym,przedASCT, protokołysamejchemioterapii(VAD–winkrystyna,antracy- klina, deksametazon), protokoły bazujące na talidomidzie (TD) lub bortezomibie (VD)oraz schematy łączone,jaknp.:

VTD-PACE (bortezomib, talidomid, deksametazon, cispla- styna, adriamycyna, cyklofosfamid, etopozyd), uzyskując poprawęwodsetkucałkowitychodpowiedzi,jednakodsetek chorych szybko umierających nie zmienił się [19]. Wydaje się, że wysokodawkowana chemioterapia z bortezomibem przed transplantacjąkomórek krwiotwórczych,anastępnie konsolidacja ileczeniepodtrzymującelenalidomidemmoże poprawić dotychczasowe wyniki leczenia chorych na szpiczaka z HR i UHR, chociaż nie ma jeszcze przekonujących dowodów wskazujących na przedłużenie czasu przeżycia.

Trzeba jednak pamiętać, że intensywna chemioterapia z przeszczepieniemlub bezkomórekkrwiotwórczych może Ryc.1–Algorytmpostępowanialeczniczegodlachorychna

szpiczakaplazmocytowegowysokiego(HR)iultra

wysokiegoryzyka(UHR)kwalifikującychsiędoHDTiASCT Fig.1–AlgorithmtothetreatmentofnewlydiagnosedHR/UHR multiplemyelomaforpatientseligiblefortransplantation VRD–bortezomib(V),lenalidomid(R),deksametazon(D) HDT–chemioterapiawysokodawkowana(highdosetherapy) ASCT–transplantacjakomórekkrwiotwórczych(autologous stemceltransplantation)

Ryc.2–AlgorytmleczeniaszpiczakaplazmocytowegoHRi UHRwgKlinikiMayodlachorychniekwalifikującychsiędo HDTiASCT

Fig.2–AlgorithmtothetreatmentofnewlydiagnosedHRand UHRmultiplemyelomafornoteligiblefortransplantation patients

VRD–bortezomib(V),lenalidomid(R),deksametazon(D) HR–wysokieryzyko(highrisk)UHR–bardzowysokieryzyko (ultrahighrisk)

(5)

być tylko zaproponowana niewielkiej części chorych ze szpiczakiem UHR z uwagi na często zły ogólny stan pa- cjenta, niewydolność nerek i współistniejące choroby, dla- tegodlatejgrupychorychposzukujesięciągleskuteczniej- szychmetodleczeniazużyciemnowychlekówblokujących szlakipromująceprzeżycieiproliferacjękomórekszpiczako- wych[20–22].

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] FonsecaR,BergsagelPL,DrachJ,etal.International MyelomaWorkingGroupmolecularclassiﬁcationof multiplemyeloma:spotlightreview.Leukemia 2009;23:2210–2221.

[2] KuehlWM,BergsagelPL.MYCaddiction:apotential therapeutictargetinMM.Blood2012;120:2351–2352.

[3] KastritisE,DimopoulosMA.Appraisingmycinvolvementin highriskmyeloma.LeukLymphoma2014.http://dx.doi.org/

10.3109/10428194.2014.961015.

[4] WalkerBA,WardellCP,BrioliA,etal.Translocationsat 8q24juxtaposeMYCwithgenesthatharborsuperen hancersresultinginoverexpressionandpoorprognosisin myelomapatients.BloodCancerJ2014;4:e191.

[5] Avet-LoisseauH.Ultrahigh-riskmyeloma.Hematology 2010;489–493.

[6] MoreauP,CavoM,SonneveldP,etal.Combinationof internationalscoringsystem3,highlactatedehydrogenase, andt(4;14)and/ordel(17p)identiﬁespatientswithmultiple myeloma(MM)treatedwithfront-lineautologousstem-cell transplantationathighriskofearlyMMprogression-related death.JClinOncol2014;32:2173–2180.

[7] ZhuangJ,DaY,LiH,HanB,etal.Cytogeneticandclinical riskfactorsforassessmentofultrahigh-riskmultiple myeloma.LeukRes2014;38:188–193.

[8] NebenK,JauchA,HielscherT,etal.Progressionin smolderingmyelomaisindependentlydeterminedbythe chromosomalabnormalitiesdel(17p),t(4;14),gain1q, hyperdiploidy,andtumorload.JClinOncol2013;31:4325–

4332.

[9] RajkumarSV.Multiplemyeloma:2014Updateondiagnosis, risk-stratiﬁcation,andmanagement.AmJHematol 2014;89:999–1009.

[10] BoydKD,RossFM,ChiecchioL,etal.Anovelprognostic modelinmyelomabasedonco-segregatingadverseFISH lesionsandtheISS:analysisofpatientstreatedintheMRC MyelomaIXtrial.Leukemia2012;26:349–355.

[11] HebraudB,MagrangeasF,CleynenA,etal.Roleof additionalchromosomalchangesintheprognosticvalueof t(4;14)anddel(17p)inmultiplemyeloma:theIFM

experience.Blood2015;30.pii:blood-2014-07-587964.

(aheadofprint).

[12] GrząśkoN,HusM,PlutaA,etal.Additionalgenetic abnormalitiessigniﬁcantlyworsenpoorprognosis associatedwith1q21ampliﬁcationinmultiplemyeloma patients.HematolOncol2013;31:41–48.

[13] WaxmanAJ,MickR,GarfallAL,etal.Classifyingultra-high risksmolderingmyeloma.Leukemia2014.http://dx.doi.org/

10.1038/leu.2014.313.

[14] PawlynC,MelchorL,MurisonA,etal.Co-existent hyperdiploidydoesnotabrogatepoorprognosisin myelomawithadversecytogeneticsandmayprecedeIGH- translocations.Blood2014;26.pii:blood-2014-07-584268.

[Epubaheadofprint].

[15] KordeN,MailankodyS,LandgrenO.TheRoadtoTreating SmolderingMultipleMyeloma.ClinLymphomaMyeloma.

Leukemia2014;14:S59–S64.

[16] MateosMV,HernándezMT,GiraldoP,etal.Lenalidomide plusdexamethasoneforhigh-risksmolderingmultiple myeloma.NEnglJMed2013;369:438–447.

[17] LarsenJT,KumarSK,DispenzieriA,etal.Serumfreelight chainratioasabiomarkerforhigh-risksmoldering multiplemyeloma.Leukemia2013;27:941–946.

[18] AnG,AcharyaC,DengS,etal.Cytogeneticandclinical marksfordeﬁninghigh-riskmyelomainthecontextof bortezomibtreatment.ExpHematol2014.http://dx.doi.org/

10.1016/j.exphem.2014.11.004.

[19] FonsecaR,MongeJ,DimopoulosMA.Stagingand prognosticationofmultiplemyeloma.ExpertRevHematol 2014;7:21–31.

[20] KumarSK,LeeJH,LahuertaJJ,etal.Riskofprogressionand survivalinmultiplemyelomarelapsingaftertherapywith IMiDsandbortezomib:amulticenterinternational myelomaworkinggroupstudy.Leukemia2012;26:149–157.

[21] SanMiguelJ,WeiselK,MoreauP,etal.Pomalidomideplus low-dosedexamethasoneversushigh-dexamethasone aloneforpatientswithrelapsedandrefractorymultiple myeloma(MM-003):arandomised,open-label,phase3trial.

LancetOncol2013;14:1055–1066.

[22] ChaidosA,CaputoV,GouvedenouK,etal.Potent antimyelomaactivityofthenovelbromodomaininhibitors I-BET151andI-BET762.Blood2014;123:697–705.