Artykuł oryginalny/Original research article
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna u dzieci w świetle wspó łczesnych de finicji
Primary immune thrombocytopenia in children according to contemporary de finitions
Monika Richert-Przygońska
1,*, Natalia Bartoszewicz
1, Fabian Przygoński
2, Mariusz Wysocki
11Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera, Uniwersytet Mikołaja KopernikawToruniu,Kierownik:prof.drhab.n.med.MariuszWysocki,Bydgoszcz,Polska
2Katedrai Zakład Radiologiii Diagnostyki Obrazowej Collegium Medicum im. LudwikaRydygiera, Uniwersytet MikołajaKopernikawToruniu,p.o.Kierownika:drhab.n.med.ZbigniewSerafin,Bydgoszcz,Polska
informacje o artykule
Historiaartykułu:
Otrzymano:26.07.2013 Zaakceptowano:10.12.2013 Dostępneonline:19.12.2013
Słowakluczowe:
pierwotnamałopłytkowość immunologiczna
dzieci
definicje
Keywords:
Primaryimmune thrombocytopenia
Children
Definitions
abstract
Background:Primary immune thrombocytopenia (ITP) is one of the most common hematologicdisordersinpediatricpopulation.In2009thenewunifiedterminologyregar- ding:definition,clinicalclassificationofthediseaseandresponsetotreatmentwaspro- posed. The main study objective was the comparative analysis of clinical aspects of primary ITPin children regarding the contemporary definitionsand historical criteria.
Methods:Datawerecollectedthroughmedicalchartreviewofsubjectsidentifiedfrom hospitalization records (Pediatrics, Hematology and Oncology Department) from the period of2002–2011. Results: Data of209 subjectswere analyzed. According torecent definitions206/209patients(98.6%)couldbedefined.Usingthehistoricalcriteria86.12%
wereclassified asacute and13.88%as chronicITP.Newlydiagnosed primaryimmune thrombocytopeniawasconfirmedin166/206cases,persistentITPin20/206,andchronic ITPin20/206ofsubjects.Dependingonappliedcriteriawenoticedsignificantdifferences inacuteITPpatientnumber.Regardlessofadjusteddefinitions,theresponserateswere higheramongtreatedpatients(p<0.0001).Historical criteriaallowedtorecognizelower response ratein patientstreated with intravenousimmunoglobulins (p=0.009) or ste- roids(p=0.033).Conclusions: Contemporarydefinitionsallowformoreadequatecatego- rization on most ofthe patients withprimary immune thrombocytopenia considering thespecificclinicalaspectsanddifferentnaturalhistoryofprimaryITPinchildren.
©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
*Adresdokorespondencji:KatedraiKlinikaPediatrii,HematologiiiOnkologiiCMim.L.Rydygiera,ul.M.Skłodowskiej-Curie9,85-094 Bydgoszcz,Polska.Tel.:+48525854860.
Adresemail:monika_richert@yahoo.com(M.Richert-Przygońska).
ContentslistsavailableatScienceDirect
Acta Haematologica Polonica
journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem
0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.12.001
Wstęp
Pierwotnamałopłytkowośćimmunologiczna(immunetrombo- cytopenia;ITP)jestjednymzczęstszychschorzeńhematolo- gicznychwieku dziecięcego.Charakteryzujesięizolowanym obniżeniemliczbypłytekkrwiprzybrakuinnychczynników mogących mieć związek z trombocytopenią. U większości dzieci, odmiennie niż u pacjentów dorosłych, przebieg pierwotnej małopłytkowości immunologicznej jest łagodny ikrótkotrwały.Samoistneremisjestwierdzasięuokoło80%
pacjentówpomiędzy2.a 8.tygodniemtrwaniachoroby[1].
Tylkowokoło20%przypadkówpierwotna ITPudzieci jest procesemtrwającymdłużejniż12 miesięcy.Wydaje się,że niektóre wykładniki kliniczne, jak i demograficzne mogą miećzwiązekzrozwojemprzewlekłejpostacischorzenia[2].
Pomimopoznaniazłożonychmechanizmówetiopatogene- tycznychiróżnicepidemiologicznychITPdoniedawnabrako- wało możliwości porównywania wyników badań i publika- cji wykorzystujących wyłącznie historyczne mianownictwo.
Wceluujednolicenianomenklatury,używanejwodniesieniu dopopulacjichorychzpierwotnąmałopłytkowościąimmuno- logiczną, w 2009roku opublikowano konsensusopracowany przezMiędzynarodowąGrupęEkspertów(InternationalWorking Group; IWG), który określa aktualne wytyczne w aspekcie:
definicjischorzenia,kryteriówklinicznychjegopodziałuiod- powiedzi na zastosowane leczenie. W 2010 roku sformuło- wano natomiast nowe rekomendacje dotyczące leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, z odrębnym uwzględnieniemgrupypacjentów dorosłych,chorych ciężar- nychipacjentówpopulacjipediatrycznej[3–5].
Wzwiązkuzpowyższym,celemniniejszejpracystałasię analiza aspektówklinicznych i patofizjologicznych udzieci zrozpoznaniempierwotnejmałopłytkowościimmunologicz- nej, ze szczególnym uwzględnieniem oceny przydatności klinicznej definicji obowiązujących współcześnie, które skonfrontowanoznomenklaturąhistoryczną.
Materiał i metody
Analizę danych klinicznych i demograficznych przeprowa- dzononapodstawiedokumentacjipacjentówhospitalizowa- nych w Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii CM UMK w Bydgoszczy w latach 2002–2011 z powodu pierwotnej małopłytkowościimmunologicznej. Od daty uzyskaniazgo- dy Komisji Bioetycznej CM UMK na prowadzenie badania każdorazowo uzyskiwano pisemną świadomą zgodę na udziałwbadaniuprawnegoopiekunadziecka.
Zgodnie z MiędzynarodowąKlasyfikacją Choróbi Proble- mów Zdrowotnych ICD-10opracowanie ograniczono dopa- cjentów, których rozpoznanie choroby zasadniczej miało alfanumeryczne oznaczenia: D69.3 – idiopatyczna plamica małopłytkowa, D69.6 – małopłytkowość nieokreślona oraz D69.9–skazakrwotocznanieokreślona.Analiziepoddanowy- łączniedostępnąikompletnądokumentacjępacjentów,wod- niesieniudoprzyjętychkryteriówrozpoznaniapierwotnejITP.
Dla potrzeb opracowania zaadaptowano definicje histo- ryczneorazwspółcześnieobowiązująceod2009roku,oparte nakonsensusiegrupyekspertówIWG(Tab.I)[3].Zuwagina brak jednoznacznej definicji opornościna leczenie w rozu- mieniu kryteriów historycznych porównano współczesną
TabelaI–DefinicjepierwotnejITP[3,4]
TableI–PrimaryITPdefinitions[3,4]
Kryteriahistoryczne DefinicjewgIWG2009r.
Rozpoznanie PLT<150109/l PLT<100109/l
Podział aITP:do6miesięcy
cITP:6miesięcy
ndITP:0–3miesięcy pITP:3–12miesięcy cITP:12miesięcy
Ciężkość PLT<10109/l aktywnekrwawienie
Odpowiedź wzrostPLT>50109/llub
oconajmniej20109/l
wzrostPLT>100109/l(CR)*lub wzrostPLT>30109/l(R)**,
gdyPLT<30109/lbrakodpowiedzi(NR)***
PLT–liczbapłytekkrwi(plateletcount);ITP–małopłytkowośćimmunologiczna(immunethrombocytopenia);aITP–ostraITP(acuteITP);cITP– przewlekłaITP(chronicITP);ndITP–noworozpoznanaITP.(newlydiagnosedITP);pITP–przetrwałaITP(persistantITP);CR–remisjacałkowita (completeremission);R–remisja(remission);NR–brakodpowiedzi(noresponse)
* –jednoczesnybrakaktywnegokrwawienia(andabsenceofbleeding)
** –przynajmniejdwukrotnywzrostodwartościwyjściowejijednoczesnybrakkrwawienia(atleast2-foldincreasethebaselinecountandabsenceof bleeding)
*** –lubmniejniżdwukrotnywzrostwstosunkudowartościwyjściowejlubobecnośćkrwawienia(orlessthan2-foldincreaseofbaselineplateletcount orbleeding)
TabelaII–Opornośćnaleczenie[3,6]
TableII–Therapyresistance[3,6]
KonsensuIWG2009r. ModyfikacjaGraceiwsp.
brakodpowiedzilubjejutrataposplenektomii ciężkapierwotnamałopłytkowośćimmunologicznaibrakodpowiedzina immunoglobuliny,glikokortykosteroidyi/lubsplenektomię
definicję oporności obowiązującą od 2009 roku oraz jej modyfikacjęzaproponowanąw2012rokuprzezGraceiwsp.
(Tab.II)[4,6].
Analizę statystyczną prowadzono z użyciem oprogra- mowania SPSS Statistics 17.0. Dla wyników uzyskanych
w materiale pochodzącymod pacjentówwyznaczonośred- nie arytmetyczne odchylenie standardowe (SD). Różnice pomiędzy badanymi zmiennymi uznano za istotne staty- stycznie,gdywartośćp<0,05.
Wyniki
Łącznie analiziepoddanodanedotyczące1023hospitalizacji 458 chorych dzieci w wieku 0–18 lat. Kryteria rozpoznania pierwotnej małopłytkowościimmunologicznej spełniło osta- tecznie 209 pacjentów. W grupiebadanej większość stano- wili chłopcy. Średni wiek pacjentów w chwili rozpoznania wynosił7lat.Średnialiczbapłytekwdniudiagnozywynosiła 24109/l. Wśród odchyleń przedmiotowych stwierdzanych w dniuprzyjęcia dominowały:objawy skórneiśluzówkowe.
W chwili rozpoznania u 19,1% chorych nie zanotowano żadnych objawów klinicznych.Szczegółową charakterystykę populacjibadanejprzedstawionoponiżej(Tab.III).
Biorącpoduwagęprzyjętąnomenklaturę,pacjentomprzy- pisano rozpoznania ostateczne. Zgodnie ze współczesnymi definicjami 98,6% spełniało kryteria rozpoznania pierwotnej małopłytkowościimmunologicznej.Wśród206chorychnowo zdiagnozowanąpierwotną małopłytkowość immunologiczną rozpoznano u80,6%,przetrwałąITPu9,7%iprzewlekłąITP u 9,7% dzieci. Inną kategoryzację chorych obserwowano po uwzględnieniu historycznych kryteriów podziału. Ostra ITP stanowiła86,12%przypadków,aprzewlekłapostaćdotyczyła prawie14%badanych.Podobnieliczbadziecizciężkąpostacią ITPróżniłasięznaczącowzależnościodprzyjętychdefinicji.
Według aktualnej nomenklatury ponad dwukrotnie rzadziej rozpoznanociężkąpostaćmałopłytkowości(Tab.IV).
Wkonsekwencjipostawionegorozpoznania68,9%chorych poddanoterapii.Jako pierwsząlinięleczenianajczęściejsto- sowano: dożylne preparaty immunoglobulin (79/144), gliko- kortykosteroidy podawane zarówno dożylnie, jak i drogą doustną(51/144)lubobiegrupylekówłącznie(14/144).Upozo- stałych31,1%dziecipodjętonatomiastdecyzjęooczekiwaniu nasamoistnąremisjępierwotnejmałopłytkowościimmuno- logicznej,bezkoniecznościwdrażanialeczenia.
Odpowiedź na leczenie oceniono u większości chorych (200/209). Mimobardziejrestrykcyjnej współczesnej nomen- klatury, kryterium odpowiedzi na leczenie spełniło więcej chorych (Tab. V). Spośród 81% pacjentów, którzy odpowie- dzieli na terapię, 46,9% spełniało kryterium odpowiedzi TabelaIII–Charakterystykagrupybadanej
TableIII–Studygroupcharacteristics Wiekwdniudiagnozy[lata]:
n=209 7,1155,0696(xSD)
0–2 45(21,53%)
>2–10 94(44,98%)
>10 70(33,49%)
Płeć:
M 112(53,59%)
K 97(46,41%)
M:K 1,15:1
Sezonowość:
wiosna(IV–VI) 55(26,32%)
lato(VII–IX) 53(25,36%)
jesień(X–XII) 43(20,57%)
zima(I–III) 58(27,75%)
Infekcje:
NIE 100(47,85%)
TAK 109(52,15%)
górnychdrógoddechowych 80(38,28%) zakażeniadrógmoczowych 9(4,3%)
gastroenterocolitis 10(4,78%)
chorobyzakaźne 8(3,82%)
szczepienia 5(2,39%)
inne 2(0,9%)
PierwotnaITPwrodzinie 9(4,3%) Liczbapłytek[T109/l]:
n=209 24,50726,803(xSD)
<10 80(37,28%)
10 129(61,72%)
>50 34(16,27%)
Objawy:
NIE 40(19,1%)
TAK 169(80,9%)
Skóra:
–wybroczyny 138(66,22%)
–wylewy 107(53,15%)
Śluzówki:
–wybroczyny 25(13,06%)
–krwawieniaznosa 22(11,26%) Jamaustna(krwawienia) 9(4,05%) Drogimoczowe
(krwinkomocz/krwiomocz)
18(9,46%)
Krwawieniazprzewodupokarmowego 5(2,25%) Leczeniepierwszejlinii:
NIE 65(31,1%)
TAK 144(68,9%)
Immunoglobuliny(IVIg) 79(37,8%) Glikokortykosteroidy(GKS) 51(24,4%)
IVIg+GKS 14(6,7%)
Leczeniedrugiejlinii:
Splenektomia 3(1,43%)
Inne(Rituximab,CellCept,Imuranitp.) 32(15,31%)
ITP–małopłytkowośćimmunologiczna(immunethrombocytopenia);
n– liczba pacjentów (patients'number); M– chłopcy (boys);K – dziewczynki(girls);M:K–stosunekliczebnościgrupychłopcówdo grupy dziewczynek (boys/girls ratio); x – średnia arytmetyczna (arithmeticmean);SD–odchyleniestandardowe(standarddeviation);
I–XII–kolejnemiesiącerokukalendarzowego(successivemonths)
TabelaIV–Kategoryzacjachorychwgrupiebadanej TableIV–Categorizationofpatientsinthestudygroup
Kryteria historyczne
KryteriaIWG
RozpoznanieITP n=209/209(100%) n=206/209(98,6%) FazaITP aITP:190/209(86,12%)
cITP:29/209(13,88%)
ndITP:166/206(80,6%) pITP:20/206(9,7%) cITP:20/206(9,7%) CiężkaITP 80/209(38,27%) 36/206(17,5%) n – liczba pacjentów (patients' number); ITP – małopłytkowość immunologiczna(immunethrombocytopenia);aITP–ostraITP(acute ITP);cITP–przewlekłaITP(chronicITP);ndITP–noworozpoznana ITP(newlydiagnosedITP);pITP–przetrwałaITP(persistantITP)
całkowitej.Jakośćodpowiedziróżniła sięznamienniew gru- piebadanejwzależnościodprzyjętychdefinicji(p=0,0143).
Bez względu na kryteria oceny odpowiedzi wykazano istotny statystycznie wpływ zastosowanego leczenia na jakość uzyskiwanej remisji (p<0,0001). W odniesieniu do definicji historycznych stwierdzono istotnie niższyodsetek pacjentów,którzyodpowiedzielinaleczeniedożylnymipre- paratamiimmunoglobulin(p=0,009)orazterapięglikokorty- kosteroidami(p=0,033)(Tab.VI).
ZgodniezwytycznymiIWG,2/200(1%)pacjentówspełniło kryteriaopornościnaleczenie.Przyjmującmodyfikacjędefini- cjizaproponowanąprzezGraceiwsp.,wyróżniono8/200(4%) dzieciopornych naterapiępierwotnej małopłytkowościim- munologicznej, a wykazane różnice były bliskie istotności statystycznej(p=0,054).Przypisaniewiększejliczbiechorych kategoriiopornychnaleczeniewybitnielepiejkorelowałoze stwierdzanymiobjawamiklinicznymiiwydajesięwskazywać ograniczeniawspółczesnychdefinicjiwodniesieniudopopu- lacjipediatrycznej(Ryc.1).
Omówienie
Pierwotna małopłytkowość immunologiczna, mimo złożo- nychmechanizmówetiopatogenetycznychorazwieloczynni- kowych różnic epidemiologicznych stwierdzanych w bada- niachpopulacyjnych,staje sięchorobącorazlepiej poznaną
i definiowaną. Brak możliwości porównywania wyników dotychczasowychpublikacji,atakżerosnącawokresieostat- nichkilkulatpotrzebazunifikowanianomenklaturyużywanej wbadaniachprospektywnychdoprowadziłydowypracowania międzynarodowego konsensusu, określającego aktualne wy- tycznedotyczącepierwotnejmałopłytkowościimmunologicz- nej[3].
Wniniejszejpracydokonanoocenyporównawczejdanych klinicznychpacjentówzpierwotnąmałopłytkowościąimmu- nologicznąwodniesieniudowspółczesnychstandardówno- menklaturowych stworzonych w2009 rokuprzezekspertów IWGorazwkontekściedefinicjihistorycznych.
Analiza danych klinicznych w grupie badanej pozwoliła na potwierdzenie rozpoznania ITP u 209 dzieci zgodnie z historyczną nomenklaturą. Biorąc pod uwagę definicje IWG, pierwotną małopłytkowość immunologiczną rozpo- znano u 206/209 dzieci (98,6%), u 3 pacjentów natomiast liczba płytek była wyższa niż 100109/l, co nie pozwoliło przypisać im rozpoznania pierwotnej ITP. Pacjenci ci nie wykazywali objawów klinicznych w dniu rozpoznania, nie wymagali interwencji terapeutycznej ani ponownej oceny klinicznej. Dane te przemawiają więc za słusznością przy- jętego arbitralnie współczesnego kryterium rozpoznania pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u chorych zliczbąpłytekkrwiniższąniż100109/lwdniudiagnozy.
Bez względunawyjściowąliczbępłytekkrwi,napodsta- wiedostępnychdanychklinicznych,możliwebyłoprzypisa- nie ostatecznego rozpoznania, uwzględniającego przebieg naturalny pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, wszystkimpacjentomgrupybadanej. Zgodniezaktualnymi wytycznymi IWG, wyodrębniono 3 podgrupy pacjentów, klasyfikując chorych z uwagi na czas trwania małopłytko- wości.Wodróżnieniudokryteriówhistorycznych,sugerują- cych podział wyłącznie na ostrą i przewlekłą ITP, wyróż- niono pacjentów z nowo rozpoznaną (ndITP), przetrwałą TabelaVI–Odpowiedźnaterapię
TableVI–Responsetotherapy Postępowanie/
Odpowiedź
Kryteria historyczne
Kryteria IWG
wartość p Obserwacja:
R/Rx 27/141(19,1%) 28/162(17,3%)
NR 30/59(50,8%) 29/38(74,4%) <0,0001 Terapia:
R/Rx 114/141(80,9%) 134/162(82,7%)
NR 29/59(49,2%) 9/38(25,6%) <0,0001 Immunoglobuliny:
R/Rx 75/93(80,6%) 87/93(93,5%) 0,009
Glikokortykoidy:
R/Rx 53/65(81,5%) 61/65(93,8%) 0,033
R–odpowiedź(response);Rx–sumarycznywskaźnikodpowiedzi (totalresponseindex);NR–brakodpowiedzi(noresponse);p–poziom istotności(pvalue)
Ryc.1–Pacjencioporninaleczenie Fig.1–Refractorypatients TabelaV–Ocenaodpowiedzinaleczenie
TableV–Responsetotreatmentanalysis Jakośćodpowiedzi Kryteria
historyczne (n=200/209)
Kryteria IWG (n=200/209) Odpowiedź: 141/200(70,5%) 162/200(81,0%)
całkowitaodpowiedź CR76/162(46,9%)
odpowiedź R86/162(53,1%)
Brakodpowiedzi(NR): 59/200(29,5%) 38/200(19,0%) n – liczba pacjentów (patients' number); CR – remisja całkowita (completeremission);R–remisja(remission);NR–brakodpowiedzi (noresponse)
(pITP) i przewlekłą postacią choroby (cITP). Zaadaptowane współczesnedefinicjespowodowaływyraźnązmianędystry- bucji liczby pacjentów pomiędzy grupami poszczególnych rozpoznań.
W wielu historycznych analizach częstość przewlekłej ITP wśród pacjentów poniżej 18. rokużycia szacowano na około19–28,5%[7–11].Wniniejszymopracowaniurozpozna- nie cITP przypisano znacząco mniejszej liczbie chorych.
Dane te potwierdzają wcześniejsze spostrzeżenia innych badaczy,sugerujących,żehistorycznekryterium6miesięcy trwania choroby, będącedo niedawnapodstawą rozpozna- niaprzewlekłej postacipierwotnej małopłytkowościimmu- nologicznej,nie powinno być wprostysposóbprzenoszone na pacjentów populacji pediatrycznej [12–14]. W publikacji Kuhneiwsp.[15]podkreślasięfakt,żeprzebiegpierwotnej małopłytkowościimmunologicznejudziecijestzwyklekrót- kotrwały,awdużejczęściprzypadkówobserwujesięsamo- istny powrót do zdrowia w okresie 6 miesięcy. Podobnie Imbach i wsp. [12] potwierdzają znaczny odsetek remisji uzyskiwany w okresie 7–12 miesięcy od rozpoznania pier- wotnej ITPubadanych dzieci. Wyodrębniona współcześnie kategoria pITP, reprezentowana w niniejszej pracy przez podgrupę o znaczącej liczebności, potwierdza odmienność naturalnego przebiegu pierwotnej małopłytkowości immu- nologicznej u dzieci, z możliwością osiągnięcia remisji w okresie 3–12 miesięcy oddiagnozy uznacznego odsetka chorych.Należyzauważyćrównież,żewpodgrupiechorych z pITP zawiera sięobecnie częśćpacjentów, którym histo- rycznieprzypisanobyrozpoznanieprzewlekłejITP.
Rozpatrującobjawykliniczneiciężkośćpierwotnejmało- płytkowościimmunologicznejwgrupiebadanej,zaobserwo- wano różnice dystrybucji pacjentóww zależności od przy- jętej nomenklatury. Po uwzględnieniu aktualnych definicji u ponad dwukrotnie mniejszej liczby chorych w grupie badanejrozpoznanoostrąITPwstosunkudoliczbypacjen- tów spełniających historyczne kryteriaciężkiej postaciITP.
PodobneróżnicezaobserwowaliGraceiwsp.[6].
Powyższe zmiany w liczbie rozpoznań ciężkiej postaci małopłytkowościwynikająnajprawdopodobniejzodmiennych wyznacznikówciężkości chorobyprzyjętych przezekspertów IWGiautorówhistorycznych publikacji.Doniedawnaciężką pierwotnąmałopłytkowośćimmunologiczną definiowano bo- wiemwyłącznieprzezpryzmatliczbypłytekkrwi,niezależnie od stanu klinicznegopacjenta, w tymobecnościkrwawienia czyewentualnych wskazańdowłączeniaterapii.Współcześ- nieaktywnośćpierwotnej ITP jest takżepochodnąaktualnie stwierdzanejliczbypłytekkrwi.Jednakwyłączniemałopłytko- wość skojarzona z aktywnym krwawieniem, wymagającym bezwzględniewdrożeniaintensywnegoleczenia,jestpodstawą do rozpoznania ciężkiej postaci pierwotnej małopłytkowości immunologicznej [3]. W ostatnich latach podkreśla się po- nadtokoniecznośćrozpatrywanianasileniaciężkościpierwot- nej małopłytkowości immunologicznej także w kontekście aspektów psychospołecznych, a przede wszystkim stylu ijakościżyciachorego,co wodniesieniudopopulacjipedia- trycznejpacjentówzpierwotnąITPwydajesięmiećkluczowe znaczenie.
Pomimo że objawy stwierdzane u większości chorych grupybadanejniestanowiłybezpośredniegozagrożeniadla ichżycia, wielokrotnie wdrażano u nichintensywne lecze-
nie.Takiedecyzjeterapeutycznenależynajprawdopodobniej wiązać z odwoływaniem się do nieaktualnego już dziś sposobu definiowania punktów końcowych terapiipierwot- nejmałopłytkowościimmunologicznej.Historyczniepodsta- wowym celem leczenia ITP było dążenie do uzyskania korekcji liczby płytek do wartości uznanej za prawidłową [16–20]. We współcześnie obowiązujących wytycznychpod- kreśla się natomiast fakt, że podstawowym celem terapii pierwotnej małopłytkowościimmunologicznej powinnobyć zapewnienie bezpiecznej liczby płytek krwi, rozpatrywanej w kontekście wieku pacjenta, ciężkości krwawienia i prze- bieguchoroby[3,21,22].Chociaż wpopulacjipediatrycznej wokoło60–80%przypadkównastępujesamoistneustąpienie objawówinormalizacjaliczbypłytekwokresiedo6tygodni odrozpoznaniapierwotnejITP,koniecznejestzastosowanie leczeniaupacjentówzobjawami ciężkiegolub umiarkowa- negokrwawienialubtychzezwiększonymryzykiemwystą- pieniakrwawienia [1,23].Obowiązująceaktualniewytyczne IWGzakładają,żeuchorychbezaktywnegokrwawienianie powinno się stosować terapii, bezwzględu nastwierdzaną liczbępłytekwekrwi[3,24].
W analizowanej grupie niespełna jedna trzecia dzieci została poddana obserwacji klinicznej w oczekiwaniu na samoistny wzrost liczby płytek. U pozostałych pacjentów zastosowano leczenierekomendowanedlapierwotnejmało- płytkowościimmunologicznej.Najczęściejstosowanodożylne preparatyimmunoglobulinwdawceimmunosupresyjnejoraz glikokortykosteroidy drogą dożylną idoustnąwedługróżno- rodnychalgorytmówdawkowania.Uczęścichorych,zuwagi na niepowodzenie wcześniejszego leczenia pierwszej linii, wdrożono terapię drugiego rzutu. Tylko 3chorych poddano splenektomii.
U zdecydowanej większości pacjentów grupy badanej możliwabyłaocenaodpowiedzinaleczenie,wtymoporności na zastosowanąterapię.Potwierdzonoistotny wpływzasto- sowanego leczenia na jakość uzyskiwanej odpowiedzi w ocenianej grupie chorych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.Wzależnościodprzyjętychkryteriówoceny liczbapacjentów,którzyodpowiedzielinaterapię,różniłasię znamiennie.
Istotnestatystycznieróżnicewykazanoprzedewszystkim w odniesieniu do chorych, u których wdrożono terapię dożylnymipreparatamiimmunoglobulinorazglikokortykos- teroidami. Paradoksalniewięcejpacjentówspełniało współ- czesnekryteriaodpowiedziw porównaniuzliczbąchorych, którzy odpowiedzieli na leczenie zgodnie z historycznym nazewnictwem. Uzyskane wyniki są odmienne od danych pochodzących z publikacji Grace i wsp. [6]. Pomimo że kryteriaIWGwydająsiębardziejprecyzyjnieokreślaćjakość odpowiedzi, gdyżuwzględniajązarównozmianęwzakresie wzrostu liczby płytek krwi, ocenianych w stosunku do wartościwyjściowej,jakiodpowiedźkliniczną,czyliustępo- wanie objawów krwawienia – nie wykazano ich większej restrykcyjnościwniniejszymopracowaniu.Wzależnościod przyjętego kryterium odpowiedzi na leczenie zmieniła się jedynie kategoryzacja chorychz pierwotną małopłytkowoś- ciąimmunologiczną,aniejakośćodpowiedzirozpatrywana indywidualnieudanegopacjenta.
Zgodnie z wytycznymi IWG, tylko 2/200 (1%) pacjentów w grupie badanej spełniało kryteria oporności na leczenie.
Należypodkreślićtutajfakt,żedefinicjeopornościnaterapię zaproponowaneprzezIWGnieuwzględniająspecyfikipostę- powaniaterapeutycznegow populacjipediatrycznej. Aktual- nedefinicjeodnoszą siędopopulacji dorosłych irozpatrują oporność na terapię wyłącznie jako brak odpowiedzi na przebytą splenektomię. Usunięcie śledziony, uwzględniane u dzieci jako ostatnia z opcji terapeutycznych, jedynie wsytuacjachwyjątkowegozagrożeniażycialubpogarszania komfortu życia, nie powinno być podstawowym kryterium definiowania oporności na leczenie. Brak odpowiedzi na splenektomię, przeprowadzaną w populacji dziecięcej nie- zwykle rzadko, nie jest bowiem jedynym wykładnikiem oporności na zastosowaną terapię w tej grupie chorych.
Zaproponowana przez Grace i wsp. modyfikacja definicji oporności na leczenie wydaje się być zatem właściwszym sformułowaniem w odniesieniu dogrupy pacjentów pedia- trycznych.Dlarozpoznaniaopornejpostacipierwotnejmało- płytkowości immunologicznej konieczne jest potwierdzenie utrzymywania się ciężkiej postaci ITP, stwierdzanej przy jednoczesnymbrakuodpowiedzi na terapięglikokortykoste- roidami, dożylnymi immunoglobulinami i/lub splenektomię [6].ZgodniezprzyjętązaGracemodyfikacją,istotniewiększej liczbie pacjentów w grupie badanej przypisano kategorię opornychnaleczenie, co korelowałowybitnieze stwierdza- nymi objawami klinicznymi pierwotnej małopłytkowości immunologicznejutychchorych.
Podsumowując,możnazatempokusićsięostwierdzenie, żezaproponowanew2009rokuprzezekspertówInternational WorkingGroup(IWG)współczesnedefinicjepierwotnejmało- płytkowości immunologicznej (ITP) umożliwiająwłaściwszą zklinicznegopunktuwidzeniakategoryzacjęchorychdzieci z pierwotną ITP i pozwalają na zastąpienie dotychczas stosowanych historycznych kryteriów i definicji. Jednak w odniesieniu do populacji pediatrycznej definicja opornej na leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wedługIWG,rozumianejwyłączniejakobrakodpowiedzina splenektomię, wydaje się być nie w pełni przydatna i powinna ulec modyfikacji. Wyniki badań własnych suge- rują, że oporna ITP powinna być określona jako: ciężka postać małopłytkowości i jednoczesnybrak odpowiedzi na terapię glikokortykosteroidami lub dożylnymi immunoglo- bulinami oraz ewentualny brak odpowiedzi na splenekto- mię,jeślitakizabiegzostałprzeprowadzony.
Wkład autorów/Authors' contributions
MR-P – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, analizastatystyczna,akceptacjaostatecznejwersji,przygoto- wanieliteratury.NB–zebranieiinterpretacjadanych,przygo- towanie literatury. FP – zebranie i interpretacja danych, analiza statystyczna, akceptacja ostatecznej wersji. MW – koncepcjapracy,interpretacjadanych,akceptacjaostatecznej wersji,przygotowanieliteratury.
Konflikt interesu/Conflict of interest
Niewystępuje.
Finansowanie/Financial support
Niewystępuje.
Etyka/Ethics
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.
pi smiennictwo/references
[1] Bolton-MaggsPH,DickerhoffR,VoraAJ.Thenontreatment ofchildhoodITP(or‘‘theartofmedicineconsistsof amusingthepatientuntilnaturecuresthedisease’’).Semin ThrombHemost2001;27(3):269–275.
[2] BlanchetteV,CarcaoM.Approachtotheinvestigationand managementofimmunethrombocytopenicpurpurain children.SeminHematol2000;37(3):299–314.
[3] RodeghieroF,StasiR,GernsheimerT,MichelM,ProvanD, ArnoldDM,etal.Standardizationofterminology, definitionsandoutcomecriteriainimmune
thrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:report fromaninternationalworkinggroup.Blood2009;113 (11):2386–2393.
[4] ProvanD,StasiR,NewlandAC,BlanchetteVS,Bolton- MaggsP,BusselJB,etal.Internationalconsensusreporton theinvestigationandmanagementofprimaryimmune thrombocytopenia.Blood2010;115(2):168–186.
[5] ZawilskaK,Podolak-DawidziakM,ChojnowskiK,Windyga J,ŁętowskaM,MitalA,etal.Polskiezaleceniapostępowania wpierwotnejmałopłytkowościimmunologicznej,
opracowaneprzezGrupęds.HemostazyPolskiego TowarzystwaTransfuzjologówiHematologów.PolArch MedWew2010;120(suppl).
[6] GraceRF,LongM,KalishLA,NeufeldEJ.Applicabilityof 2009internationalconsensusterminologyandcriteriafor immunethrombocytopeniatoaclinicalpediatric population.PediatrBloodCancer2012;58(2):216–220.
[7] DonatoH,PiconA,MartinezM,RapettiMC,RossoA,Gomez S,etal.Demographicdata,naturalhistory,andprognostic factorsofidiopathicthrombocytopenicpurpurainchildren:
amulticenteredstudyfromArgentina.PediatrBloodCancer 2009;52(4):491–496.
[8] PalingA,StefanDC.Idiopathicthrombocytopenicpurpura inchildhood:a10-yearaudit.Hematology2008;13(3):175–
180.
[9] RoganovicJ,Letica-CrepuljaM.Idiopathic
thrombocytopenicpurpura:a15-yearnaturalhistorystudy attheChildren'sHospitalRijeka.CroatiaPediatrBlood Cancer2006;47(5Suppl):662–664.
[10] WattsRG.Idiopathicthrombocytopenicpurpura:a10-year naturalhistorystudyatthechildrenshospitalofalabama.
ClinPediatr(Phila)2004;43(8):691–702.
[11] ZellerB,RajantieJ,Hedlund-TreutigerI,TedgardU, WesenbergF,JonssonOG,etal.Childhoodidiopathic thrombocytopenicpurpuraintheNordiccountries:
epidemiologyandpredictorsofchronicdisease.Acta Paediatr2005;94(2):178–184.
[12] ImbachP,KuhneT,MullerD,BerchtoldW,ZimmermanS, ElalfyM,etal.ChildhoodITP:12monthsfollow-updata
fromtheprospectiveregistryIoftheIntercontinental ChildhoodITPStudyGroup(ICIS).PediatrBloodCancer 2006;46(3):351–356.
[13] SailerT,LechnerK,PanzerS,KyrlePA,PabingerI.The courseofsevereautoimmunethrombocytopeniain patientsnotundergoingsplenectomy.Haematologica 2006;91(8):1041–1045.
[14] StasiR,StipaE,MasiM,CecconiM,ScimoMT,OlivaF,etal.
Long-termobservationof208adultswithchronic idiopathicthrombocytopenicpurpura.AmJMed1995;98 (5):436–442.
[15] KuhneT,BuchananGR,ZimmermanS,MichaelsLA, KohanR,BerchtoldW,etal.Aprospectivecomparative studyof2540infantsandchildrenwithnewlydiagnosed idiopathicthrombocytopenicpurpura(ITP)fromthe IntercontinentalChildhoodITPStudyGroup.JPediatr 2003;143(5):605–608.
[16] Guidelinesfortheinvestigationandmanagementof idiopathicthrombocytopenicpurpurainadults,children andinpregnancy.BrJHaematol2003;120(4):574–596.
[17] CinesDB,BusselJB.HowItreatidiopathic thrombocytopenicpurpura(ITP).Blood2005;106(7):
2244–2251.
[18] WróbelG,WójcikD.Idiopatycznaplamicamałopłytkowau dzieci.CzęśćII.Leczeniepostaciostrej.ActaHaematolPol 2003;34(2):181–186.
[19] ImbachP,KuhneT.Immunethrombocytopenicpurpura ITP.VoxSang1998;74(Suppl2):309–314.
[20] GeorgeJN,WoolfSH,RaskobGE,WasserJS,AledortLM, BallemPJ,etal.Idiopathicthrombocytopenicpurpura:a practiceguidelinedevelopedbyexplicitmethodsforthe AmericanSocietyofHematology.Blood1996;88(1):3–40.
[21] ArnoldDM,KeltonJG.Currentoptionsforthetreatmentof idiopathicthrombocytopenicpurpura.SeminHematol 2007;44(4Suppl5):S12–S23.
[22] GodeauB,ProvanD,BusselJ.Immunethrombocytopenic purpurainadults.CurrOpinHematol2007;14(5):535–556.
[23] RosthojS,Hedlund-TreutigerI,RajantieJ,ZellerB,Jonsson OG,ElinderG,etal.Durationandmorbidityofnewly diagnosedidiopathicthrombocytopenicpurpurain children:AprospectiveNordicstudyofanunselected cohort.JPediatr2003;143(3):302–307.
[24] NeunertCE,BuchananGR,ImbachP,Bolton-MaggsPH, BennettCM,NeufeldEJ,etal.Severehemorrhagein childrenwithnewlydiagnosedimmunethrombocytopenic purpura.Blood2008;112(10):4003–4008.