Nudności i wymioty indukowane leczeniem przeciwnowotworowym

(1)

Artykuł przeglądowy • Review article

NOWOTWORY Journal of Oncology 2012, volume 62, number 1, 27–33

— obecne zalecenia

Renata Zaucha

Nudności i wymioty indukowane leczeniem są wymieniane przez chorych rozpoczynających chemioterapię jako objaw budzący największy strach. Źle kontrolowane wymioty przeszkadzają w wypełnianiu codziennych obowiązków, zwiększają zapotrzebowanie na różne procedury medyczne i niejednokrotnie stanowią przeszkodę w kontynuowaniu terapii. Z tego powodu skuteczna profilaktyka nudności i wymiotów indukowanych leczeniem jest jednym z najważ- niejszych zadań wspomagającego terapii. W pracy przedstawiono informacje na temat procesów patofizjologicznych, dostępnych nowych leków oraz obecnych standardów zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów indukowanych leczeniem.

A guideline update on prophylaxis and treatment of cancer treatment — induced nausea and vomiting

Patients beginning cancer treatment consistently list cancer treatment-induced nausea and vomiting (CTINV) as one of their greatest fears. Inadequately controlled emesis impairs functional activity and quality of life for patients, increases the use of healthcare resources, and may occasionally compromise adherence to treatment. Therefore, effective prophylaxis of CTINV has become one of the most important supportive tasks. This review focuses on the pathophysiology of CTINV, the availability of new antiemetic agents, and current guidelines for CTINV prevention and treatment.

NOWOTWORY Journal of Oncology 2012; 62, 1: 27–33 Słowa kluczowe: nudności, wymioty, chemioterapia

Key words: nausea, vomiting, chemotherapy

Wstęp

Nudności i wymioty należą do najczęstszych dolegliwo- ści u chorych na nowotwory. Wśród ich przyczyn wymienia się wzrost ciśnienia śródczaszkowego, niewydolność wą- troby, niewydolność nerek, zaburzenia metaboliczne lub wodno-elektrolitowe, a nawet działanie niektórych leków, głównie analgetyków opioidowych. Z tego powodu poja- wienie się nudności i wymiotów zawsze wymaga dokładnej diagnostyki różnicowej. Nudności i wymioty indukowane leczeniem dotyczą 70–80% ogółu chorych. Badania ankietowe przeprowadzone wśród chorych oddziałów onkologicznych wykazują, że nudności i wymioty oraz ból są postrzegane jako najgorsze objawy chorób nowotworowych oraz naj- bardziej dokuczliwe powikłania leczenia [1–4]. Nudności

i wymioty indukowane leczeniem są aż tak ciężkie, że w XXI wieku z ich powodu około 20% chorych rozważa możliwość rezygnacji z kontynuowania nawet skutecznego leczenia choroby zasadniczej. Są one przyczyną absencji choro- bowej, przerw w leczeniu, postępującego wyniszczenia, krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, nieprawidłowego gojenia ran i wielu innych dolegliwości.

Mają silny, negatywny wpływ na jakość życia, a dodatkowo podwyższają ogólne koszty leczenia [5–7]. Ze względu na wzrastającą liczbę chorych poddawanych różnym formom leczenia przeciwnowotworowego pełna profilaktyka nud- ności i wymiotów indukowanych leczeniem jest bardzo ważnym zadaniem.

Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii, Gdański Uniwersytet Medyczny

(2)

Ryzyko wystąpienia tych dolegliwości zależy od wielu czynników, na które wpływa zarówno rodzaj terapii, jak i indywidualne cechy chorego. Wśród tych ostatnich najważ- niejsze są wiek, płeć, a w wywiadzie — spożywanie alkoholu, choroba lokomocyjna i niepowściągliwe wymioty u kobiet, ale nie bez znaczenia jest także nastawienie psychiczne (tab. I) [8–12].

Występowanie nudności i wymiotów po chemioterapii zależy od rodzaju podawanych cytostatyków, ich dawki oraz sposobu podawania (krótko- czy długotrwały wlew, monoterapia czy leczenie skojarzone). Od lat 90. XX wieku badano emetogenność leków cytotoksycznych. W 2004 r.

leki onkologiczne podzielono na cztery grupy: o wysokiej (poziom 4), średniej (poziom 3), niskiej (poziom 2) i minimalnej (poziom 1) emetogenności, w przypadku których ryzyko nudności i wymiotów indukowanych leczeniem bez profilaktyki wynosi odpowiednio: > 90%, 31–90%, 10–30% i < 10%

(tab. II) [13]. Warto podkreślić niskie ryzyko występowania tych objawów podczas leczenia celowanego np. przeciwcia- łami monoklonalnymi, inhibitorami mTOR lub inhibitorami kinaz seroninowo-treoninowych.

W przypadku radioterapii ryzyko nudności i wymio- tów zależy od obszaru i objętości napromienianych tkanek oraz, w mniejszym stopniu, od dawki całkowitej i sposobu frakcjonowania. Wysokie, ponad 90-procentowe ryzyko dotyczy wyłącznie chorych napromienianych na całe ciało (TBI, total-body irradiation). Napromienianie połowy ciała (HBI, half-body irradiation) wiąże się ze średnim ryzykiem wy- noszącym 60–90%, jeśli objęta jest górna połowa ciała, jama brzuszna lub obszar tkankowy o powierzchni > 400 cm². Na- promienianie dolnej połowy ciała, dolnej części klatki piersiowej, miednicy, regionu głowy i szyi jest związane z ni- skim, a kończyn i piersi z minimalnym ryzykiem nudności i wymiotów indukowanych leczeniem (tab. III) [14]. Badania obserwacyjne wykazały, że aż 30% chorych doświadcza nudności i wymiotów w trakcie radioterapii, ale zaledwie u 12% stosuje się działanie profilaktyczne, a u mniej niż 5%

leczenie związane z nieskutecznością działań profilaktycz- nych [15, 16].

Tabela I. Czynniki ryzyka nudności i wymiotów indukowanych leczeniem

Cecha Wskaźnik

Wiek ≥ 55 lat

< 55 lat 0

1

Płeć Mężczyzna

Kobieta

0 1 Spożycie alkoholu ≥ 100 g/d.

< 100 g/d. 1 2 Nudności i wymioty

w wywiadzie Nie

Tak 0

1

Lęk/ból Nie

Tak

0 1

Ryzyko Niskie

Wysokie 0–4

> 4

Tabela II. Emetogenność wybranych leków cytotoksycznych

Emetogenność

Wysoka Średnia Niska Minimalna

Cisplatyna

Cyklofosfamid (≥ 1,5 g/m²) Cytarabina (≥ 2 g/m²) Dakarbazyna Daktynomycyna Karmustyna (> 250 mg/m²) Lomustyna

Mechloretamina Procarbazyna Streptozocyna

Altretamina

Aldesleukina (> 12 M U/m²) Amifostyna (> 300 mg/m²) Azacytydyna, decytabina Bortezomib

Cyclofosfamid (< 1,5 g/m²) Cytarabina (1–2 g/m²) Daunorubicyna

Doksorubicyna (≥ 20 mg/m²) Epirubicyna

Etopozyd

Gemtuzumab Ozogamycyna Idarubicyna

Ifosfamid Imatynib Irynotecan Karboplatyna Karmustyna Melfalan (> 50 mg/m²) Metotreksat (≥ 250 mg/m²) Mitoksantron (> 12 mg/m²) Nelarabina

Oksaliplatyna Pemetreksed Temozolomid

Abraksan Alemtuzumab Amifostyna Cetuksymab Cytarabina Docetaksel Doksorubicyna Etopozyd Fludarabina Fluorouracil Gemcytabina Kapecytabina Lapatynib Metotreksat Mitomycyna Mitoksantron Paklitaksel Panitumumab Pegasparaginaza Rytuksymab Temsyrolimus Tenipozyd Tiotepa Topotekan Trastuzumab Tretynoin Winorelbina Worinostat

Asparaginaza Bewacyzumab Bleomycyna Busulfan (≤ 4 mg) Chlorambucyl Dasatynib Erlotynib Gefitynib Fludarabina Hydroksymocznik Interferon-α, -β, -γ Kladrybina Lenalidomid Melfalan Merkaptopuryna Metotreksat (< 50 mg/m²) Pentostatyna

Sorafenib Sunitynib Talidomid Tioguanina Winblastyna Winkrystyna

(3)

Zgodnie z podziałem klinicznym wyróżnia się następują- ce rodzaje nudności i wymiotów indukowanych leczeniem:

— wczesne (ostre) — zaczynają się w 1–2 godziny po podaniu leku, osiągają maksymalne nasilenie po 4 godzinach;

— opóźnione (przedłużone) — początek > 24 godzin po podaniu leku, często bez poprzedzającej fazy wczesnej;

— poprzedzające (antycypacyjne, nadostre) — początek przed podaniem chemioterapii, mają podłoże psycho- genne, wykształcają się w przypadku nieskutecznej profilaktyki przy pierwszym cyklu chemioterapii;

— oporne na leczenie — występują niezależnie od stosowania profilaktyki, najczęściej prowadzą do odwodnie- nia i zaburzeń elektrolitowych [17, 18].

Patomechanizm nudności i wymiotów indukowanych leczeniem

Ewolucyjnie nudności i wymioty są ważnym odruchem obronnym, chroniącym przed zażytymi toksynami. Patome- chanizm wymiotów jest dość dobrze poznany. Kluczową rolę odgrywa pobudzenie w mózgu ośrodka wymiotnego w jądrze pasma samotnego lub chemoreceptorowej strefy wyzwalającej pod wpływem:

— serotoniny i innych mediatorów uwalnianych w jelitach lub w trombocytach w przypadku kontaktu z endo- lub egzotoksynami;

— aktywacji autonomicznego układu nerwowego, np. w niewydolności nerek, w zespole pozawałowym, w niedrożności;

— impulsów z układu limbicznego spowodowanych ura- zem, strachem lub wzmożonym ciśnieniem wewnątrz- czaszkowym;

— impulsów z kory mózgowej wywołanych przez zapachy lub określone obrazy;

— podrażnienia układu przedsionkowego, jak w chorobie Meniera lub lokomocyjnej [19–21].

Powoduje to wysyłanie impulsów motorycznych przez rdzeniowe drogi somatomotoryczne i nerw przeponowy do przełyku, żołądka i jelit oraz do mięśni brzucha i przepony, a przez układ autonomiczny — do serca, oskrzeli, gruczołów ślinowych i skóry. Wywołuje to zespół prodromalny w po- staci ślinienia się, bladości, tachykardii i tachypnoe oraz spadku ciśnienia tętniczego. Informacje przekazywane są

za pośrednictwem neuroprzekaźników, takich jak acety- locholina, endogenne kanabinoidy, dopamina, histamina, kwas gamma-amiomasłowy (GABA, gamma-aminobutyric acid), serotonina, substancja P, działających na odpowiednie receptory: cholinergiczne muskarynowe (M3 i M5), kana- binoidu 1 (CB1), dopaminergiczne (D2 i D3), histaminowe (H1), GABAb, serotoninergiczne (5HT3RA A, B, C obecne w mózgu i w zakończeniach nerwu błędnego, a 5HT3RA D obecne głównie w przewodzie pokarmowym i 5HT3RA E — znajdujące się wyłącznie w przewodzie pokarmowym oraz 5HT4) i neurokininy (NK1) [20–23].

Podanie cytostatyku powoduje powstawanie wolnych rodników, które z kolei przyczyniają się do wydzielania przez komórki enterochromafinowe w jelitach 5-hydrok- sytryptaminy (5-HT), substancji P, dopaminy, cholecysto- kininy czy prostaglandyn. Neurotransmitery działają na receptory w zakończeniach nerwu błędnego w ścianie jelit [24]. Z kolei nerw błędny przewodzi impulsy do jądra pasma samotnego (nucleus tactus solitarius) oraz pólka krańcowego (area postrema) w mózgu. To ostatnie może być też pobudzane bezpośrednio przez bodźce docierające drogą krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego. Impulsy efferentne, których wynikiem są skurcze odpowiednich mięśni prowadzące do wymiotów, pochodzą z anatomicz- nie nieokreślonego obszaru w pniu mózgu. Przypuszcza się, że w powstawaniu nudności i wymiotów mogą także uczestniczyć inne ośrodki w układzie limbicznym, np. mig- dałki [19, 20]. Trzydzieści lat badań nad patomechanizmem nudności i wymiotów doprowadziło do zidentyfikowania neurotransmiterów odpowiedzialnych za różne zespoły kliniczne nudności i wymiotów indukowanych leczeniem.

Jako pierwsze zidentyfikowano receptory dopaminy D2, stąd właśnie fenotiazyny i butyrofenony były przez wiele lat jedynymi lekami stosowanymi zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu. W wymiotach wczesnych największą rolę odgrywa 5HT3, natomiast w wymiotach opóźnionych — substancja P (neurokinina 1) [13]. Znajomość powyższych mechanizmów umożliwiła opracowanie standardów zapobiegania i leczenia wymiotów. Niestety patomechanizm nudności nie został w pełni poznany, dlatego znalezienie optymalnego sposobu zapobiegania i leczenia stanowi nadal poważny problem [25].

Tabela III. Profilaktyka nudności i wymiotów indukowanych napromienianiem

Ryzyko Obszar radioterapii Zalecenia postepowania przeciwwymiotnego

Wysokie TBI Antagonista receptora 5HT3^* + deksametazon^

Średnie Jama brzuszna, HBI, UBI Antagonista receptora 5HT3^* ± deksametazon^

Niskie Głowa, szyja, dolna część klatki piersiowej, miednica Antagonista receptora 5HT3^*

Minimalne Kończyny, piersi Antagonista receptora dopaminy^¥ lub 5HT3^*

*Antagonista 5-HT3 przed każdą frakcją, koniec 24 godz. po zakończeniu radioterapii w dawce: ondansetron 2 × 8 mg p.o.; (lub 8 mg albo 0,15 mg/kg i.v.), brak danych na temat palonosetronu; ^deksametazon 4 mg p.o. lub i.v. 30 min przed radioterapią od 1 do 5 frakcji; ^¥antagonista receptora D2, np. metoklopramid 20 mg p.o.; TBI (total- body irradiation) — napromienianie całego ciała;HBI (half-body irradiation) — napromienianie połowy ciała; UBI — napromienianie górnej połowy ciała

(4)

Leki przeciwwymiotne

Wśród leków przeciwwymiotnych znajduje się wiele substancji działających na receptory zaangażowane w proces powstawania nudności i wymiotów indukowanych leczeniem. Jak dotąd nie udało się jedynie wyjaśnić przeciw- emetogennego efektu kortykosteroidów, choć skuteczność tych leków potwierdzono w licznych badaniach [26, 27].

Antagoniści receptora serotoniny (5HT3RA)

Obecnie dostępnych jest wiele leków działających anta- gonistycznie w stosunku do receptorów 5HT3. W tej grupie wyróżnia się leki selektywne, jak: ondansetron, granisetron, dolasetron, palonosetron i tropisetron, oraz nieselektywne, jak: olanzapina i mitrazapina [23, 25, 27–32]. Selektywne 5HT3RA są podobne pod względem strukturalnym, jednak nowsze pochodne, takie jak np. palonosetron, charakteryzu- je znacznie wyższa siła wiązania z receptorem i tym samym wydłużony czas działania. Wszystkie są dostępne w formie dożylnej, doustnej, doodbytniczej, a granisetron — także przezskórnej (granisetron plastry po 34,3 mg, uwalniane w dawce 3,1 mg/dobę) [33]. Przy stosowaniu transdermal- nym maksymalne stężenie osiąga się po 24–48 godzinach i utrzymuje się ono nawet po zdjęciu plastra, dlatego profi- laktykę należy zaczynać odpowiednio wcześnie przed każ- dym cyklem, a długo utrzymujące się stężenie leku czyni go atrakcyjnym w przypadku wielodniowych schematów chemioterapii oraz w radioterapii. Obserwowana w badaniach klinicznych odmienna skuteczność leków wynika z ge- netycznie uwarunkowanych różnic w metabolizowaniu po- szczególnych 5HT3RA [34–36]. Palonosetron, ondansetron i dolasetron są metabolizowane przez CYP2D6 i CYP3A4, a granisetron — przez CYP3A4. Amplifikacja lub duplikacja CYP2D6 powoduje tak szybką dezaktywację, że lek podawany w standardowych dawkach nie daje żadnej korzyści kli- nicznej. Osoby słabo metabolizujące lek (4–5% w populacji) są z kolei narażone na niepożądane objawy uboczne, takie jak przejściowe podwyższenie stężenia aminotransferaz, bóle głowy, zaparcia i wydłużenie odcinka QT w zapisie EKG.

Selektywne 5HT3RA uznaje się za bezpieczne i skuteczne w przypadku wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem, natomiast ich wartość jest wątpliwa w opóźnionych nudnościach i wymiotach. Przeprowadzona metaanaliza wykazała, że w monoterapii przedłużone poda- wanie 5-HT3RA powoduje istotną poprawę w odniesieniu do opóźnionych nudności i wymiotów, ale aby zapobiec tym objawom u 1 chorego, trzeba poddać leczeniu 13 [NNT (number needed to treat) wynosi 12; 95% przedział ufności (CI, confidence interval) 7,5–33,4]. Oznacza to, że podczas jednego cyklu 12 z 13 chorych niepotrzebnie poddaje się kilkudniowemu leczeniu setrononem. Podwyższa to koszt każdego cyklu chemioterapii o cenę 74 tabletek 5HT3RA, podczas gdy porównywalny efekt przeciwwymiotny można osiągnąć, podając deksametazon [37].

Olanzapina i mirtazapina (o słabszym działaniu seda- tywnym niż olanzapina) mają podobne powinowactwo do 5HT3R jak antagoniści selektywni, a dodatkowo wią- żą się z receptorami: dopaminowym 2, muskarynowym, cholinergicznym 3 i histaminowym, w związku z czym ich skuteczność może być w niektórych przypadkach większa.

Dodatkowo, ze względu na bardzo długi półokres trwania (odpowiednio 20–50 i 20–40 godzin) oraz działanie przeciw- depresyjne, nasenne i poprawiające apetyt, ich zastosowanie należy rozważyć u chorych z zaawansowaną chorobą oraz złożonymi przyczynami nudności i wymiotów. W niewielkich badaniach II fazy wykazano, że olanzapina (10 mg/dobę przez 4 dni) z deksametazonem oraz selektywnym 5HT3RA w 75–100% przeciwdziała wczesnym i opóźnionym nudno- ściom i wymiotom indukowanym leczeniem w przypadku silnie i umiarkowanie emetogennych schematów [31, 32].

Zalecane dawki wybranych 5HT3RA:

— ondansetron: dożylnie 1 × 8 mg lub 0,15 mg/kg, doustnie 2 × 8 mg;

— tropisetron: dożylnie 1 × 5 mg, doustnie 1 × 5 mg;

— granisetron: dożylnie 1 mg lub 0,01 mg/kg, doustnie 2 mg;

— palonosetron: dożylnie 1 × 0,25 mg, doustnie 0,5 mg;

— dolasetron: doustnie 1 × 100 mg.

Antagoniści receptora neurokininy-1 (NK1RA)

Jedynym jak dotąd zarejestrowanym NK1RA jest doust- ny aprepitant i dożylny fosaprepitant, choć w badaniach II i III fazy wykazano także skuteczność kasopitantu w zapo- bieganiu nudnościom i wymiotom indukowanym leczeniem w przypadku silnie emetogennych schematów, również z udziałem cisplatyny [38–42]. W monoterapii leki te są nieskuteczne, dlatego należy je łączyć z deksametazonem oraz 5HT3RA. Kontrolę nudności i wymiotów indukowanych leczeniem uzyskuje się wówczas u około 65–70%, a w przypadku połączenia z palonosetronem — nawet u 80–90%

chorych w porównaniu z 40–50% w przypadku stosowania 5HT3RA z deksametazonem [43]. Antagoniści receptora neurokininy-1 (NK1RA) są metabolizowani przez CYP1A2, CYP2C9 oraz CYP3A4. Ze względu na jednocześnie indu- kujące i hamujące działanie aprepitantu na CYP3A4 należy pamiętać o zmniejszeniu dawki podawanego równoczaso- wo deksametazonu. Korekcji dawki mogą wymagać także inne leki, np. warfaryna.

Zalecane dawki NK1RA:

— wymioty wczesne: aprepitant 125 mg doustnie lub fosaprepitant 150 mg dożylnie D1, w jednorazowej dawce przed chemioterapią;

— wymioty opóźnione: aprepitant 1 × 80 mg doustnie D2 i D3.

Kortykosteroidy

Deksametazon, a także rzadziej metylprednisolon od 30 lat stosuje się w profilaktyce i leczeniu nudności i wy-

(5)

miotów indukowanych leczeniem [44]. Podwyższają one skuteczność innych leków o 15–20%, chociaż jak wspo- mniano, mechanizm ich działania jest nieznany.Przy prze- dłużonym podawaniu deksametazonu w monoterapii podczas wysoce emetogennej chemioterapii kontrola opóź- nionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem wynosi 89% w porównaniu z 65% w grupie placebo, a przy średnio emetognnej chemioterapii — 87% w porównaniu z 48% w grupie placebo [26]. Długotrwały półokres trwania (36–54 godzin) oraz niemal 100-procentowa biodostępność deksametazonu uzasadniają jednorazowe dawki doustne lub dożylne. Leki z tej grupy wskazane są zwłaszcza u chorych w zaawansowanych stadiach nowotworów, dlatego należy pamiętać o możliwych skutkach ubocznych neuro- logiczno-psychiatrycznych, metabolicznych, gastrycznych i immunologicznych. W tabeli IV przedstawiono zalecane dawkowanie kortykosteroidów.

Leki przeciwdopaminowe (anty-D2, DRA)

Główne działanie leków przeciwdopaminowych pole- ga na zwiększaniu motoryki zwieracza przełyku, żołądka i dwunastnicy. Metoklopramid i domperidon są słabymi antagonistami receptora 5HT3 i selektywnymi agonista- mi receptora 5HT4. W profilaktyce opóźnionych nudności i wymiotów należy je podawać w dużych dawkach (metoklopramid > 40 mg/dobę), kojarząc, ze względu na ryzyko objawów pozapiramidowych, z difenhydraminą lub lorazepmem. Inne leki tej grupy to pochodne butyrofeno- nu — haloperidol, droperidol o długotrwałym działaniu przeciwwymiotnym. W dawkach 1–5 mg/dobę mają słabe działanie nasenne i pozapiramidowe [45–48]. Częściej niż w onkologii stosuje się w opiece paliatywnej, podobnie jak pochodne fenotiazyny — prochlorperazynę (Stemetil w dawce 4 × 10–25 mg/dobę, doustnie), tietylperazynę (To- recan w dawce 1–3 × 6,5 mg/dobę, doustnie, doodbytniczo), chlorpromazynę (Fenactil w dawce 4 × 10–25 mg/dobę, doustnie, domięśniowo), które ze względu na silne działanie nasenne są wskazane w stanach pobudzenia.

Leki cholinolityczne (przeciwmuskarynowe anty-M) i przeciwhistaminowe

Bromowodorek hioscyny (Skopolamina w dawce do- bowej 0,5–1,5 mg, podskórnie), dimenhydrat (Aviomarin w dawce 2–3 × 50–100 mg/dobę, doustnie) i prometazyna (Diphergan w dawce 1–3 × 25–50 mg/dobę, doustnie) są rzadko stosowane w leczeniu nudności i wymiotów indukowanych leczeniem ze względu na ryzyko niedrożności spo- wodowane działaniem rozkurczającym mięśnie gładkie [27].

Agoniści kanabinoidów

Dronabinol i nabilon wykazują wysokie powinowactwo do receptorów CB1 biorących udział w neuromodulacji oraz CB2 o działaniu immunosupesyjnym, antynocyceptywnym i przeciwzapalnym. Mają działanie przeciwwymiotne na etapie komórek enterochromafinowych w przewodzie pokarmowym oraz przeciwcholinergiczne — w splocie Auerbacha [49, 50]. Endogenne kanabinoidy uwalniane są w razie potrzeby jako neuroprzekaźniki sygnałów nud- ności i wymiotów oraz bólu. Ich siła przeciwwymiotna jest znacznie słabsza niż 5HT3RA oraz NK1RA, a wysokie ryzyko ubocznego działania euforyzującego powoduje, że stosuje się je rzadko.

Metody niefarmakologiczne

Spośród wielu metod za łatwe i bezpieczne uznano akupresurę i akupunkturę, co do skuteczności których nie ma dotychczas przekonujących dowodów, oraz imbir.

Ten ostatni podawany w dawkach 4 × 0,25–1,0 g/dobę od D–3 do D+6, przynosi poprawę u około 40% chorych [51].

Zalecenia

Zalecenia profilaktyki wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem

Zalecenia profilaktyki wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem przedstawiono w tabeli V.

Tabela IV. Zalecane dawki deksametazonu Ryzyko nudności

i wymiotów Deksametazon

Dawka i schemat podawania Wysokie Wczesne 1 × 20 mg (12 mg w skojarzeniu

z NK1RA)

Opóźnione 2 × 8 mg przez 3–4 dni (1 × 8 mg w skojarzeniu z NK1RA)

Średnie Wczesne 1 × 8 mg

Opóźnione 1 × 8 mg (lub 2 × 4 mg) przez 2–3 dni

Niskie Wczesne 1 × 8 mg (lub 1 × 4 mg)

Tabela V. Zalecenia profilaktyki wczesnych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem [25, 52–54]

Ryzyko wymiotów Zalecane postępowanie

Wysokie 5HT3RA + deksametazon + NK1RA*

Średnie (schematy inne niż

antracyklina + cyklofosfamid) 5HT3RA (palonosetron) + + deksametazon

Niskie Deksametazon lub DRA**,

lub 5HT3RA

Bardzo niskie Niezalecane

*W przypadku braku możliwości zastosowania NK1RA zalecanym przez Multinational Association of Supportive Care In Cancer (MASCC) i European Society for Medical Oncology (ESMO) 5HT3RA jest palonosetron; **najczęściej metoklopramid

(6)

Zalecenia profilaktyki opóźnionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem

Zalecenia profilaktyki opóźnionych nudności i wymio- tów indukowanych leczeniem zestawiono w tabeli VI.

Profilaktyka opóźnionych nudności i wymiotów jest bardzo trudna. Większość towarzystw [Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), American Society of Cli- nical Oncology (ASCO), European Society of Medical Oncology (ESMO), National Comprehensive Cancer Network (NCCN)]

zaleca NK1RA i deksametazon w przypadku wysokiego ryzyka, przy mniejszym ryzyku 5HT3RA i deksametazon, a w przypadku oporności — dodatkowo benzodiazepinę i blokery H2, ewentualnie z dodatkiem inhibitora pompy protonowej.

Wielodniowe schematy z udziałem cisplatyny

W przypadku nudności i wymiotów towarzyszących leczeniu wielodniowymi schematami zawierającymi cispla- tynę w dawce powyżej 70 mg/m² zaleca się NK1RA i 5HT3RA z deksametazonem jako profilaktykę wczesnych nudności i wymiotów oraz 5HT3RA z deksametazonem jako profilak- tykę opóźnionych nudności i wymiotów.

Wysokodawkowa chemioterapia

W wysokodawkowej chemioterapii nie stosuje się od- rębnych standardów, ale jest to jedyne wskazanie do prze- dłużonego podawania 5HT3RA w dniach 1.–5. (w przypadku palonosetronu w dniach 1., 3. i 5.).

Poprzedzające nudności

i wymioty indukowane leczeniem

Jedynym sposobem zapobiegania poprzedzającym nudnościom i wymiotom indukowanym leczeniem jest skuteczna profilaktyka od pierwszego cyklu chemioterapii. Jeśli jednak do nich dojdzie, należy zastosować benzodiazepiny.

Ich skuteczność, niestety, maleje z kolejnymi cyklami leczenia. Można wówczas próbować psychoterapii.

Zalecenia profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych leczeniem

Zalecenia profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych leczeniem przedstawiono w tabeli VII.

Podsumowanie

Nudności i wymioty indukowane leczeniem są istotnym i szczególnie uciążliwym następstwem leczenia przeciwnowotworowego. Skuteczna profilaktyka jest możliwa, jednak wymaga dokładnej oceny ryzyka związanego z czynnikami osobniczymi oraz planowaną terapią. Szczególnie ważne jest stosowanie się do zaleceń, co wykazano w retrospektyw- nej analizie skuteczności zapobiegania wymiotom w wielu ośrodkach w Europie.

Dr hab. n. med. Renata Zaucha Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 1, 80–211 Gdańsk e-mail: rzaucha@gumed.edu.pl

Otrzymano i przyjęto do druku: 5 grudnia 2011 r.

Piśmiennictwo

1. Abernethy AP, Wheeler JL, Zafar SY. Detailing of gastrointestinal symp- toms in cancer patients with advanced disease: new methodologies, new insights, and a proposed approach. Curr Opin Support Palliat Care 2009; 3: 41–49.

2. Laugsand EA, Sprangers MA, Bjordal K i wsp. Health care providers underestimate symptom intensities of cancer patients: a multicenter European study. Health Qual Life Outcomes 2010; 8: 104.

3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PI i wsp. Patient perceptions of the side effects of chemotherapy: the influence of 5HT3 antagonists.

Br J Cancer 1997; 76: 1055–1061.

4. Hickok JT, Roscoe JA, Morrow GR i wsp. Nausea and emesis remain significant problems of chemotherapy despite prophylaxis with 5-hydroxytryptamine-3 antiemetics: a University of Rochester James P. Wilmot Cancer Center Community Clinical Oncology Program Study of 360 cancer patients treated in the community. Cancer 2003; 97: 2880–2886.

5. Lindley CM, Hirsch JD, O’Neill CV i wsp. Quality of life consequences of chemotherapy-induced emesis. Qual Life Res 1992; 1: 331–340.

6. Bloechl-Daum B, Deuson RR, Mavros P i wsp. Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients’ quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment.

J Clin Oncol 2006; 24: 4472–4478.

7. Ihbe-Heffinger A, Ehlken B, Bernard R i wsp. The impact of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients, health resource utilization and costs in German cancer centers. Ann Oncol 2004; 15: 526–536.

8. Pollera CF, Giannarelli D. Prognostic factors influencing cisplatin-induced emesis: definition and validation of a predictive logistic model.

Cancer 1989; 64: 1117–1122.

9. du Bois A, Meerpohl HG, Vach W i wsp. Course, patterns, and risk-factors for chemotherapy-induced emesis in cisplatin-pretreated patients:

a study with ondansetron. Eur J Cancer 1992; 28: 450–457.

10. Hesketh P, Navari R, Grote T i wsp. Double-blind, randomized comparison of the antiemetic efficacy of intravenous dolasetron mesylate and intravenous ondansetron in the prevention of acute cisplatin-induced emesis in patients with cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 2242–2249.

Tabela VI. Zalecenia profilaktyki opóźnionych nudności i wymiotów indukowanych leczeniem [25, 52–54]

Wysokie Deksametazon + NK1RA

Antracyklina + cyklofosfamid (AC) NK1RA Średnie (schematy inne niż AC) Deksametazon

Niskie Niezalecane

Bardzo niskie Niezalecane

Tabela VII. Zalecenia profilaktyki nudności i wymiotów indukowanych leczeniem [55]

Wysokie 5HT3RA + deksametazon

Średnie 5HT3RA

Niskie Profilaktyka niezalecana, w razie dolegliwości 5HT3RA Bardzo niskie Profilaktyka niezalecana,

w razie dolegliwości DRA

(7)

11. Osoba D, Zee B, Pater J i wsp. Determinants of postchemotherapy nausea and vomiting in patients with cancer. J Clin Oncol 1997; 15:

116–123.

12. Roscoe JA, Bushunnow P, Morrow GR i wsp. Patient experience is a strong predictor of severe nausea after chemotherapy: a University of Rochester Community Clinical Oncology Program study of patients with breast carcinoma. Cancer 2004; 101: 2701–2708.

13. Grunberg SM, Warr D, Gralla RJ i wsp. Evaluation of new antiemetic agents and definition of antineoplastic agent emetogenicity — state of the art. Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): S43–S47.

14. Feyer PA, Maranzano E, Molassiotis A i wsp. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiothe- rapy: update 2009. Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): 5–14.

15. Enblom A, Bergius Axelsson B, Steineck G i wsp. One third of patients with radiotherapy-induced nausea consider their antiemetic treatment insufficient. Support Care Cancer 2009; 17: 23–32.

16. Maranzano E, De Angelis V, Pergolizzi S i wsp. A prospective observatio- nal trial on emesis in radiotherapy: analysis of 1020 patients recruited in 45 Italian radiation oncology centres. Radiother Oncol 2010; 94: 36–41.

17. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR i wsp. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update 2006. JCO 2006; 24: 2932–2947.

18. Hesketh PJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008; 358: 2482–2494.

19. Hornby PJ. Central neurocircuitry associated with emesis. Am J Med 2001; 111 (Suppl 8A): 106S–112S.

20. Miller AD. Central mechanisms of vomiting. Dig Dis Sci 1999; 44 (Suppl 3) 9S–43S.

21. Miller AD, Leslie RA. The area postrema and vomiting. Front Neuroen- docrinol 1994; 15: 301–320.

22. Niesler B, Kapeller J, Hammer C, Rappold G. Serotonin type 3 receptor genes: HTR3A, B, C, D, E. Pharmacogenomics 2008; 9: 501–504.

23. Ho KY, Gan TJ. Pharmacology, pharmacogenetics, and clinical efficacy of 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting. Curr Opin Anaesthesiol 2006; 19: 606–611.

24. Andrews PL, Sanger GJ. Abdominal vagal afferent neurons: an impor- tant target for the treatment of gastrointestinal dysfunction. Curr Opin Pharmacol 2002; 2: 650–656.

25. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ i wsp. Antiemetics: american society of clinical oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011;

29: 4189–4198. Epub 2011 Sep 26.

26. Koo WH, Ang PT. Role of maintenance oral dexamethasone in prophylaxis of delayed emesis caused by moderately emetogenic chemotherapy.

Ann Oncol 1996; 7: 71–74.

27. Perwitasari DA, Gelderblom H, Atthobari J i wsp. Anti-emetic drugs in oncology: pharmacology and individualization by pharmacogene- tics. Int J Clin Pharm 2011; 33: 33–43. Epub 2011 Jan 28.

28. Endo T, Minami M, Hirafuji M i wsp. Neurochemistry and neuropharma- cology of emesis — the role of serotonin. Toxicology 2000; 153: 189–201.

29. Gregory RE, Ettinger DS. 5-HT3 receptor antagonists for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. A comparison of their pharmacology and clinical efficacy. Drugs 1998; 55: 173–189.

30. Musso M, Scalone R, Bonanno V i wsp. Palonosetron (Aloxi) and dexamethasone for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting in patients receiving multiple-day chemotherapy. Support Care Cancer 2008; 17: 205–209.

31. Jackson WC, Tavernier L. Olanzapine for intractable nausea in palliative care patients. J Palliat Med 2003; 6: 251–255.

32. Tan L, Liu J, Liu X i wsp. Clinical research of Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res 2009; 28: 1–7.

33. Duggan ST, Curran MP. Transdermal granisetron. Drugs 2009; 69:

2597–2605.

34. Kaiser R, Sezer O, Papies A i wsp. Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J Clin Oncol 2002; 20: 2805–2811.

35. Ward MB, Kotasek D, McKinnon RA. Investigation of HTR3C mutations for association with 5HT(3) receptor antagonist anti-emetic efficacy.

Pharmacogenomics 2008; 9: 1027–1033.

36. Fasching PA, Kollmannsberger B, Strissel PL i wsp. Polymorphisms in the novel serotonin receptor subunit gene HTR3C show different risks for acute chemotherapy-induced vomiting after anthracycline chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2008; 134: 1079–1086.

37. Geling O, Eichler HG. Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 2005; 23: 1289–1294.

38. de Wit R. Current position of 5HT3 antagonists and the additional value of NK1 antagonists; a new class of antiemetics. Br J Cancer 2003;

88: 1823–1837.

39. Saito R, Takano Y, Kamiya HO. Roles of substance P and NK(1) receptor in the brainstem in the development of emesis. J Pharmacol Sci 2003;

91: 87–94.

40. Grunberg SM, Dugan M, Muss H i wsp. Effectiveness of a single-day three-drug regi- men of dexamethasone, palonosetron, and aprepitant for the prevention of acute and delayed nausea and vomiting caused by moderately emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2009;

17: 589–594.

41. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA i wsp. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study. Support Care Cancer 2010;

18: 423–431.

42. Grunberg SM, Rolski J, Strausz J i wsp. Efficacy and safety of casopitant mesylate, a neurokinin 1 (NK1)-receptor antagonist, in prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving cisplatin-based highly emetogenic chemotherapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 549–558.

43. Longo F, Mansueto G, Lapadula V i wsp. Palonosetron plus 3-day aprepitant and dexamethasone to prevent nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2011; 19: 1159–1164.

44. Lohr L. Chemotherapy-induced nausea and vomiting. Cancer J 2008;

14: 85–93.

45. Desta Z, Wu GM, Morocho AM i wsp. The gastroprokinetic and antiemetic drug metoclopramide is a substrate and inhibitor of cytochrome P450 2D6. Drug Metab Dispos 2002; 30: 336–343.

46. Kudo S, Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 435–456.

47. Lindley C, Goodin S, McCune J i wsp. Prevention of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting after moderately high to highly emetogenic chemotherapy: comparison of ondansetron, prochlorperazine, and dexamethasone. Am J Clin Oncol 2005; 28: 270–276.

48. Avorn J, Gurwitz JH, Bohn RL i wsp. Increased incidence of levodopa therapy following metoclopramide use. JAMA 1995; 274: 1780–1782.

49. Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP i wsp. Functional expression of brain neuronal CB2 cannabinoid receptors are involved in the effects of drugs of abuse and in depression. Ann NY Acad Sci 2008; 1139: 434–449.

50. Slatkin NE. Cannabinoids in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: beyond prevention of acute emesis. J Support Oncol 2007; 5: 1–9.

51. Qian QH, Yue W, Wang YX, Yang ZH, Liu ZT, Chen WH. Gingerol inhibits cisplatin-induced vomiting by down regulating 5-hydroxytryptamine, dopamine and substance P expression in minks. Arch Pharm Res 2009;

32: 565–573.

52. Kris MG., Tonato M, Bria E i wsp. Consensus recommendations for the prevention of vomiting and nausea following high-emetic-risk chemo- therapy. Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): S25–S32.

53. Olver I, Clark-Snow RA., Ballatori E i wsp. Guidelines for the control of nausea and vomiting with chemotherapy of low or minimal emetic potential. Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): S33–S36.

54. Roila F, Warr D, Aapro M, i wsp. Delayed emesis: moderately emetogenic chemotherapy (single-day chemotherapy regimens only). Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): S57–S62.

55. Feyer PC, Maranzano E, Molassiotis A i wsp. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): S5–S14.