WSTÊP
Rak jelita grubego jest trzecim pod wzglêdem czêstoœci wystêpo- wania nowotworem w Polsce. Rocz- nie stwierdza siê ok. 10–11 tys. za- chorowañ, co oznacza 10 proc.
wszystkich nowych zachorowañ na nowotwory w naszym kraju. Rozsiew tego nowotworu dotyczy ponad 50 proc. chorych, czyli 6–8 tys. pacjen- tów [1–3]. Na tym etapie zaawanso- wania choroby jedynie niewielki pro- cent pacjentów leczonych z powo- du raka jelita grubego mo¿e odnieœæ korzyœæ z leczenia miejscowego (chirurgia i radioterapia), a zasadni- cz¹ metod¹ zahamowania postêpu choroby jest chemioterapia [2, 4].
Celem chemioterapii w zaawan- sowanej chorobie nowotworowej jest zmniejszenie dolegliwoœci, po- prawa jakoœci ¿ycia i ostatecznie przed³u¿enie ¿ycia. Niespe³na 10 proc. chorych z rozsianym rakiem jelita grubego leczonych paliatyw- n¹ chemioterapi¹ prze¿ywa 2 lata.
Œrednie prze¿ycie pacjentów w okresie uogólnienia choroby wy- nosi 6–9 mies. [2]. Rola chemiote- rapii paliatywnej w przypadkach raków jelita grubego w ostatnich latach by³a przedmiotem wielu do- œwiadczeñ klinicznych. Badania te wykaza³y niekwestionowany, ko- rzystny wp³yw tego leczenia na ja- koœæ ¿ycia chorych [3–5].
Wyniki wielu badañ publikowa- nych w ostatnich 5 latach wi¹¿¹ du¿e nadzieje z doustnymi pochod- nymi fluoropirymidolowymi, takimi jak np. Xeloda (Capecitabina). Jej dzia³anie mo¿na porównaæ do ci¹- g³ego wlewu kroplowego, poniewa¿
zapewniaj¹ sta³e niewielkie stê¿enie 5Fu w surowicy, co zwiêksza eks- pozycjê komórek nowotworowych na dzia³anie cytostatyku i zmniejsza ryzyko wyst¹pienia ogólnoustrojo- wych skutków ubocznych [6–8, 15].
Stosowanie Xelody umo¿liwia po- prawê jakoœci ¿ycia pacjentów po- przez [8, 12, 14]:
mo¿liwoœæ przyjmowania leku w warunkach domowych,
poprawê tolerancji leczenia,
zmniejszenie liczby powik³añ zwi¹zanych ze standardowym podawaniem leku do¿ylnie,
ograniczenie liczby wizyt w szpi- talu.
Xeloda jest doustnym prekursorem cytotoksycznej cz¹steczki 5-Fluoro- uracylu. Farmakologicznie leczenie Xelod¹ naœladuje przed³u¿ony wlew do¿ylny fluorouracylu [7, 15]. Lek jest aktywowany w procesie kilku re- akcji enzymatycznych. Enzym odpo- wiedzialny za ostateczn¹ konwersjê do 5-Fu fosforylaza tymidynowa osi¹- ga wy¿sze stê¿enie w tkance guza ni¿ w tkankach zdrowych [2, 10].
Dziêki temu organizm jest poddany w mniejszym stopniu ekspozycji na W latach 2002–2003 w Wielkopol-
skim Centrum Onkologii 18 pacjen- tów z rozsianym rakiem jelita gru- bego poddanych by³o leczeniu pre- paratem Xeloda. Byli to chorzy w IV stopniu zaawansowania z przerzu- tami odleg³ymi do p³uc i/lub w¹tro- by, w przedziale wiekowy m 28–75 lat. W przypadku 12 pacjentów stwierdza siê poprawê, przez co odsetek odpowiedzi wynosi 67 proc., przy czym u 7 z nich reakcja ta by³a bardzo wyraŸna – zmniej- szenie siê poziomu markera CEA o wiêcej ni¿ 50 proc. W przypadku 6 pacjentów stwierdzono progresjê choroby (33 proc.). Wiêkszoœæ dzia³añ niepo¿¹danych mia³a nasi- lenie od ³agodnych do umiarkowa- nych. Najczêstszym objawem tok- sycznym by³ zespó³ rêka-stopa. Nie wystêpowa³ znacz¹cy spadek stê-
¿enia Hb oraz leukopenia. Jedyny- mi dzia³aniami w stopniu III by³y:
zespó³ rêka-stopa i biegunka, dzia-
³ania toksyczne w stopniu IV nie wystêpowa³y. Tolerancja leczenia by³a dobra. Terapia jest wygodna dla pacjenta, poniewa¿ umo¿liwia leczenie w domu, a doustna forma leku jest bardziej przez nich akcep- towana. Sk³ada siê to na poprawê jakoœci ¿ycia chorych, ich komfort psychiczny i fizyczny. Stosowanie leku doustnie w warunkach domo- wych pozwala na obni¿enie kosz- tów opieki nad pacjentem w warun- kach szpitalnych, zmniejszenie licz- by dni spêdzonych w szpitalu oraz zmniejszenie liczby hospitalizacji w celu leczenia dzia³añ niepo¿¹da- nych (infekcji, neutropenii, zapaleñ jamy ustnej). Przedstawione wyniki dotycz¹ pacjentów nadal leczo- nych preparatem Xeloda i nale¿y siê spodziewaæ, ¿e w przypadku wielu chorych dotychczasowa re- gresja choroby mo¿e ulec zmianie.
S³owa kluczowe: chemioterapia pa- liatywna, Xeloda, rozsiany rak jelita grubego.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000033)) vvooll.. 77;; 66 ((442288––443333))
Xeloda w leczeniu
rozsianego raka jelita grubego
– doniesienie wstêpne
Xeloda in therapy of metastatic colorectal cancer – initial results
Jerzy Za³uski, Renata Szoszkiewicz
Oddzia³ Chemioterapii, Wielkopolskie Centrum Onkologii w Poznaniu
dzia³anie cytostatyczne leku, nato- miast substancja czynna osi¹ga wy¿sze stê¿enie w tkankach guza [7, 9]. W porównaniu ze standardo- wym schematem 5-Fluorouracyl/leu- koworyna (5-Fu w dawce 425 mg/m2/dz, LV w dawce 20 mg/m2/dz przez 5 dni, co 28 dni, podawane do¿ylnie) [4, 7], leczenie Xelod¹ oznacza wiêkszy odsetek odpowie- dzi, np. 18,9 proc. vs 15 proc. [8], 24,8 proc. vs 15,5 proc. [6], a na- wet 26,6 proc. vs 17,9 proc. [11].
Lepsza odpowiedŸ idzie w parze z co najmniej porównywalnym cza- sem do progresji schorzenia oraz analogicznym czasem prze¿ycia ca³- kowitego [11, 13]. Dodatkowo zwra- ca siê uwagê na klinicznie istotny wy¿szy odsetek odpowiedzi u pa- cjentów, którzy otrzymali wczeœniej leczenie uzupe³niaj¹ce 5-Fu (21 proc. vs 8 proc.) [6].
Xeloda odznacza siê dobrym profilem tolerancji – w porównaniu ze schematem 5-Fu/LV wystêpuje statystycznie znamiennie mniej dzia³añ niepo¿¹danych wymagaj¹- cych leczenia, takich jak [6]:
zapalenia b³ony œluzowej jamy ustnej 51 proc. vs 72 proc.,
nudnoœci 60 proc. vs 75 proc.,
biegunki 63 proc. vs 70 proc.
Hospitalizacja z powodu dzia³añ niepo¿¹danych zdarza³a siê istot- nie rzadziej u pacjentów leczo- nych Xelod¹ ni¿ u pacjentów
otrzymuj¹cych 5-Fu/LV (11,4 proc.
vs 20,4 proc. analiza obejmuj¹ca 1 207 pacjentów) [6].
Szczególnie dotyczy³o to zapa- leñ b³ony œluzowej przewodu po- karmowego (1 hospitalizacja u pa- cjentów przyjmuj¹cych Xelodê i 21 hospitalizacji w grupie 5-Fu/LV) i powik³añ neutropenii (1 vs 17 ho- spitalizacji) odpowiednio [13].
MATERIA£Y I METODY
W latach 2002–2003 w Wielko- polskim Centrum Onkologii 18 pa- cjentów z powodu rozsianego raka jelita grubego by³o poddanych le- czeniu preparatem Xeloda. Pacjen- ci byli leczeni standardowo wg schematu: 1 250 mg/m2 podawane 2 razy dziennie (rano i wieczorem, odpowiada to ca³kowitej dawce do- bowej 2 500 mg/m2) przez 14 dni, nastêpnie 7 dni przerwy (cykl 21).
Wszyscy pacjenci leczeni prepara- tem Xeloda to chorzy w IV stopniu zaawansowania z przerzutami od- leg³ymi do p³uc i/lub w¹troby, w przedziale wiekowym 28–75 lat.
Wiêkszoœæ pacjentów mia³a dolegli- woœci ogólne, jak os³abienie, ból, utrata masy cia³a, brak ³aknienia.
Do leczenia zakwalifikowano pa- cjentów, u których mo¿liwe by³o udokumentowanie przerzutów przed leczeniem oraz monitorowanie le- czenia za pomoc¹ technik obrazo- wania, jak: RTG, KT, USG i pozio- mu markerów w krwi.
In the years 2002–2003, 18 patients received Xeloda treatment in the Wielkopolska Cancer Centre due to metastatic colorectal cancer. This group included patients with distant metastases to lungs and liver, between 28–75 years aget. There were complete or partial responses in the case of 12 patients (67%). In addition, a very distinct effect of chemotherapy was observed in the case of 7 patients – decrease of CEA by approximately 50%. In the case of 6 patients disease progression was found (33%). The Xeloda therapy was well tolerated and most of the toxicities were generally rare and/or mild. The main adverse event observed was the hand-foot syndrome. There were no cases of serious hematologic toxicity in this study and the commonest side- effects, i.e. hand and foot syndrome, diarrhoea and stomatitis.
Serious adverse events did not occur. Myelosuppression was minimal or absent. The therapy has a favourable safety profile and the convenience of an oral admi- nistration. Toxic manifestations are easily managed with a significant reduction in the frequency of hospitalisations and medical resource use, as shown in appropriate studies. The presented results are based on patients who are still treated with Xeloda and a long term response rate may change.
Key words: palliative chemotherapy, Xeloda, metastatic colorectal cancer.
Ryc. OdpowiedŸ na leczenie – monitorowanie markerem CEA 150,0
100,0 50,0 0,0 -50,0 -100,0 -150,0 -200,0
rreeggrreessjjaa zzmmiiaann ww pprroocc..
n
nuummeerr ppaaccjjeennttaa
8 13 18 12 2 17
7 1 5 10 14 4 3 16 15 11 6 9
Xeloda w leczeniu rozsianego raka jelita grubego – doniesienie wstêpne
431
Przeprowadzone analizy podda- ne zosta³y testom statystycznym.
Dla wszystkich analizowanych zmiennych przeprowadzono anali- zê rozk³adu z wykorzystaniem te- stu Shapiro-Wilka. Ze wzglêdu na brak rozk³adu normalnego do oce- ny wartoœci œrodkowej poszczegól- nych zmiennych podano, oprócz œredniej, tak¿e medianê. Dokona- no analizy korelacji pomiêdzy licz- b¹ kursów leczenia a stopniem poprawy i nasileniem objawów ubocznych po leczeniu.
WYNIKI
Badana grupa 18 pacjentów w wiêkszoœci jest w trakcie lecze- nia z popraw¹ lub stabilizacj¹ (tab.
1.). W przypadku 12 pacjentów stwierdza siê poprawê, przez co
odsetek odpowiedzi wynosi 67 proc., przy czym u 7 z nich reak- cja ta by³a bardzo wyraŸna – zmniejszenie siê poziomu markera CEA o wiêcej ni¿ 50 proc. (ryc.).
W przypadku 6 pacjentów stwier- dzono progresjê choroby (33 proc.).
W obliczeniach stwierdzono du-
¿e rozbie¿noœci pomiêdzy œredni¹ arytmetyczn¹ a median¹. Analiza rozk³adu z wykorzystaniem testu Shapiro-Wilka wykaza³a, ¿e anali- zowane zmienne nie wykazuj¹ roz- k³adu normalnego. W takim przy- padku mediana jest statystyk¹ le- piej okreœlaj¹c¹ wartoœci centralne danych ni¿ œrednia.
Szczegó³owe analizy wykaza³y, ¿e u pacjentów leczonych Xelod¹ ogól- nie zaobserwowano regresjê zmian nowotworowych. Poprawa markerów CEA by³a wyraŸna i wynosi³a 31,9
proc. (mediana). Korelacja pomiê- dzy liczb¹ kursów a wielkoœci¹ zmian nowotworowych nie by³a jed- nak istotna statystycznie.
Skutki uboczne leczenia stwier- dzono u 8 pacjentów (44 proc.
poddanych leczeniu) (tab. 1.).
W wiêkszoœci by³ to zespó³ rêka- -stopa (7 pacjentów), biegunka (4) i objawy hemotologiczne (2). Wy- kazano statystycznie, ¿e zaobser- wowane objawy uboczne nie s¹ skorelowane z liczb¹ kursów le- czenia.
Poddani terapii pacjenci wyka- zywali ogólnie dobr¹ tolerancjê na leczenie. Doustna forma leku jest bardziej akceptowana przez pa- cjentów. Taka terapia nie wymaga hospitalizacji i zwiêksza przez to komfort ¿ycia chorego, pod wzglê- dem psychicznym i fizycznym.
Tab. 1. OdpowiedŸ na leczenie preparatem Xeloda
M
Maarrkkeerr CCEEAA UUSSGG jjaammyy bbrrzzuusszznneejj N
Nuummeerr WWiieekk PP³³eeææ SSttaann LLiicczzbbaa pprrzzeedd ppoo rreeggrreessjjaa pprrzzeedd ppoo rreeggrreessjjaa p
paaccjjeennttaa zzaaaawwaann.. kkuurrssóóww lleecczzeenniieemm lleecczzeenniiuu zzmmiiaann lleecczzeenniieemm lleecczzeenniiuu zzmmiiaann p
prroocc.. pprroocc..
1 28 M IV 6 6 4,5 25,0 50 50 0,0
2 36 M IV 7 422 530 -25,6 39 40 -2,6
3 50 M IV 5 13,4 4,3 67,9 60 37 38,3
4 56 K IV 2 52,6 18,8 64,3 0 0 0,0
5 60 K IV 4 36 26 27,8 0 0 0,0
6 61 K IV 3 40,8 115,5 -183,1 0 0 0,0
7 61 K IV 4 476 471 1,1 55 54 1,8
8 61 M IV 8 11060 780 92,9 70 51 27,1
9 62 M IV 7 8290 222,6 97,3 68 90 -32,4
10 63 M IV 3 790 496,6 37,1 52 45 13,5
11 64 M IV 7 7 0,7 90,0 10 11 -10,0
12 66 M IV 9 69,3 113,4 -63,6 74 84 -13,5
13 67 K IV 4 43,4 117 -169,6 45 47 -4,4
14 70 K IV 5 9,9 6,2 37,4 4 4 0,0
15 71 M IV 4 3,7 4,5 -21,6 40 30 25,0
16 71 M IV 8 167 37,7 77,4 40 40 0,0
17 71 M IV 5 19,7 4,1 79,2 30 15 50,0
18 75 M IV 7 66,2 144,4 -118,1 43 50 -16,3
œrednia 61 IV 5,4 1198,5 172,1 6,4 37,8 36,0 4,3
mediana 63 IV 5,0 48,0 75,6 32,5 41,5 40,0 0,0
DYSKUSJA
Wyniki leczenia paliatywnego Xe- lod¹ w rozsianym raku jelita grube- go w naszym oœrodku nale¿y uznaæ za zadowalaj¹ce. W wiêkszoœci cho- rych w wyniku leczenia uzyskano do- bry efekt w postaci poprawy jakoœci
¿ycia, zmniejszenie dolegliwoœci ogól- nych, ograniczenie rozsiewu choro- by, a ostatecznie przed³u¿enie ¿ycia ca³kowitego. Istotnym elementem wskazuj¹cym na znaczne ogranicze- nie rozsiewu choroby jest udokumen- towanie przerzutów przed w³¹cze- niem leczenia oraz ich monitorowa- nie za pomoc¹ technik obrazowania, jak: RTG i/lub KT klatki piersiowej, USG i/lub KT jamy brzusznej oraz oznaczanie antygenu rakowo-p³odo- wego (CEA). U wiêkszoœci pacjentów w wyniku leczenia uzyskano znacz- ny spadek markera CEA oraz popra- wê w postaci zmniejszenia wielkoœci zmian przerzutowych w badaniach obrazowych.
Odsetek pacjentów reaguj¹cych na leczenie, wynosz¹cy 67 proc.
nale¿y uznaæ za bardzo dobry w porównaniu do odsetka odpowie- dzi podawanej w literaturze. Nale-
¿y jednak podkreœliæ, ¿e prowadzo- ne badania s¹ nadal w toku i pa- cjenci ci nie ukoñczyli jeszcze terapii. Po skoñczeniu leczenia bê- dzie to wartoœæ znacznie ni¿sza, gdy¿ zakwalifikowani pacjenci po- chodzili z grupy o zaawansowanym stopniu choroby nowotworowej.
W zwi¹zku z tym mo¿na przypusz- czaæ, ¿e wyniki leczenia mog¹ byæ zbli¿one do podawanej w literatu- rze zagranicznej, czyli w granicach 19 do 27 proc. [6, 8, 11, 16].
Bardzo wa¿nym aspektem lecze- nia Xelod¹ okaza³a siê dobra toleran- cja leczenia pacjentów. Skutki ubocz- ne leczenia stwierdzono u 44 proc.
poddanych leczeniu. Odsetek ten od- powiada wartoœciom podanym w in- formacji o leku podawanym przez producenta [17]. W wiêkszoœci by³ to charakterystyczny dla Xelody zespó³ rêka-stopa, ale wystêpowa³a te¿ bie- gunka i objawy hematologiczne.
WNIOSKI
Wiêkszoœæ pacjentów leczonych Xelod¹ odpowiedzia³a na lecze- nie i stwierdzono u nich popra- wê stanu ogólnego.
Analizy wykaza³y regresjê zmian nowotworowych pod wzglêdem spadku poziom CEA i zmniejsze- nie zmian przerzutowych w ba- daniach obrazowych.
Wiêkszoœæ dzia³añ niepo¿¹da- nych mia³a nasilenie od ³agod- nych do umiarkowanych. Naj- czêstszym objawem toksycznym by³ zespó³ rêka-stopa. Nie wystê- powa³ znacz¹cy spadek stê¿enia Hb i leukopenia. Jedynym dzia-
³aniem w stopniu III by³ zespó³ rêka-stopa oraz biegunka, a dzia-
³ania toksyczne w stopniu IV nie wystêpowa³y.
Tolerancja leczenia by³a dobra.
Terapia jest wygodna dla pacjen- ta poprzez umo¿liwienie leczenia w domu, a doustna forma leku jest bardziej akceptowana przez pacjentów. Sk³ada siê to na po- prawê jakoœci ¿ycia chorych, ich komfort psychiczny i fizyczny.
Stosowanie leku doustnie w warun- kach domowych pozwala na obni-
¿enie kosztów opieki nad pacjen- tem w warunkach szpitalnych, zmniejszenie liczby dni spêdzonych w szpitalu oraz zmniejszenie liczby hospitalizacji w celu leczenia dzia-
³añ niepo¿¹danych (infekcji, neutro- penii, zapaleñ jamy ustnej).
Nale¿y podkreœliæ, ¿e pacjenci s¹ nadal leczeni preparatem Xe- loda oraz prowadzona jest nadal obserwacja kliniczna ca³ej grupy pacjentów w celu oceny wyników odleg³ych.
PIŒMIENNICTWO
1. Nowacki MP, Bujko K, Malinowski Z, Siedlecki P. Zasady rozpoznawania i leczenia nowotworów. W: Nowotwory jelita grubego, A. Ku³akowski, E. Tow- pik (red.) Warszawa 1997; 149-61.
2. Nowacki M. Chemioterapia w skojarzo- nym leczeniu raków okrê¿nicy. Farma- cja Polska 1999; 56: 18-27.
3. Drews M, Szmeja J, Paszkowski J, Wierzbicki T, Za³uski J, Fundowicz D.
Skojarzone leczenie raka jelita grube- Tab. 2. Skutki uboczne leczenia
N
Nuummeerr LLiicczzbbaa RRêêkkaa--ssttooppaa BBiieegguunnkkaa HHeemmaattoollooggiicczznnee p
paaccjjeennttaa kkuurrssóóww lleecczz.. II ssttooppiieeññ
1 6 0 0 0
2 7 0 0 0
3 5 3 1 0
4 2 2 2 0
5 4 0 0 0
6 3 1 0 1
7 4 2 2 0
8 8 0 0 0
9 7 0 0 1
10 3 0 0 0
11 7 1 1 0
12 9 1 0 0
13 4 0 0 0
14 5 0 0 0
15 4 0 0 0
16 8 1 0 0
17 5 0 0 0
18 7 0 0 0
Xeloda w leczeniu rozsianego raka jelita grubego – doniesienie wstêpne
433
go. Wiadomoœci lekarskie 1997; 50, supl. 1 (1): 114-6.
4. Jaskó³a K, Nowacki MP. Chemiotera- pia paliatywna w przypadkach raków jelita grubego. Nowa Medycyna 1999;
88: 37-40.
5. Cunningham D, Coleman R. New options for outpatient chemotherapy – the role of oral fluoropyrimidines.
Cancer Treatment Reviews 2001; 27 (4): 211-20.
6. Hoff PM, Ansari R, Batist G. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase III study. Journal of Clinical Oncology 2001; 19 (8): 2282-92.
7. Joshua DIE, Coia LR, Alberts SR.
Colorectal and anal cancer. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (red.). PRR, Melville 2002; 295-316.
8. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J.
Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin
in patients with metastatic colorectal cancer: Results of a large phase III study. Journal of Clinical Oncology 2001; 19 (21): 4097-106.
9. Cassidy J, Twelves C, Van Cutsem E.
First-line oral capecytabine therapy in metastatic colorectal cancer: a favourable safety profile compared with intravenous 5-fluorouracil/leucovorin. Annals of Oncology 2002; 13: 566-75.
10. Maroun JA. Capecitabine in the management of colorectal cancer.
Expert Rev. Anticancer Ther 2001;
1 (3): 327-33.
11. Twelves C. Can capecitabine replace 5-Fu/LV incombination with oxaliplatin for the treatment of advanced colorectal cancer? Oncology-New York 2002; 16 (12): 23-6.
12. Pentheroudakis G, Twelves C. The rational development of capecitabine from the laboratory to the clinic. Anticancer Research 2002; 22 (6B): 3589-96.
13. Cassidy J. Potential of Xeloda in colorectal cancer and other solid tumors. Oncology 1999; 57: 27-32.
14. Twelves C, Boyer M, Findlay M.
Capecitabine (Xeloda) improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal carcinoma. European Journal of Cancer 2001; 37 (5): 597-604.
15. Schuller J, Cassidy J, Dumont E.
Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2000; 45 (4): 291-7.
16. Brito RA, Medgyesy D, ¯ukowski TH.
Fluoropyrimidines: A critical evaluation.
Oncology 1999; 57: 2-8.
17. Roche Pharmaceuticals. Xeloda Cape- cytabine – informacja o leku. Roche Polska, Warszawa 2002.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. JJeerrzzyy ZZaa³³uusskkii
Oddzia³ Chemioterapii
Wielkopolskie Centrum Onkologii ul. Garbary 15
61-866 Poznañ
