P
Prro og geesstteerro on n
Odkrycie aktywnoœci biologicznej progesteronu mia³o miejsce w 1928 r. [1]. 6 lat póŸniej po raz pierw- szy opisano strukturê chemiczn¹ tego hormonu. Pocz¹-
tek lat 50. przyniós³ z kolei pierwsze opracowanie po- chodnych 19-nortestosteronu [1]. W 1980 r. po raz pierwszy na œwiecie we Francji wprowadzono proge- steron mikronizowany [2]. Obecnie progesteron mikro- nizowany jest dostêpny w 35 krajach.
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy..
JJeeg go o w w³³a aœœcciiw wo oœœccii o orra azz zza asstto osso ow wa an niiee w
w g giin neek ko ollo og giiii ii p po o³³o o¿¿n niiccttw wiiee
M
Miiccrroonniizzeedd pprrooggeesstteerroonnee.. IIttss ffeeaattuurreess aanndd aapppplliiccaattiioonn iinn ggyynneeccoollooggyy aanndd oobbsstteettrriiccss
A
Alliinnaa WWaarreenniikk--SSzzyymmaannkkiieewwiicczz,, BB³³aa¿¿eejj MMêêcczzeekkaallsskkii
Progesteron obok estradiolu jest najwa¿niejszym hormonem steroidowym w aspekcie funkcji rozrodczych kobiety. Synteza tego hormonu ma miejsce w jajniku, j¹drze, nadnerczach, ³o¿ysku oraz komórkach glejowych centralnego uk³adu nerwowego.
Zastosowanie naturalnego progesteronu w terapii hormonalnej d³ugo napotyka³o na zasadnicze trudnoœci. Wynika³y one przede wszystkim z szybkiego metabolizmu tego zwi¹zku przy przejœciu przez w¹trobê oraz ze s³abej biodostêpnoœci leku. Zastosowanie progestagenów stwarza³o nadziejê na bezpieczn¹ i skuteczn¹ terapiê hormonaln¹. Okaza³o siê jednak, ¿e stosowanie progestagenów wi¹¿e siê z wystêpowaniem istotnych metabolicznych dzia³añ ubocznych. Nale¿y zaliczyæ do nich przede wszystkim wzrost retencji sodu i wody w organizmie, upoœledzon¹ tolerancjê glukozy, jak równie¿ krwawienia, wtórny brak miesi¹czki oraz sennoœæ. Dlatego te¿ bardzo obiecuj¹ce wydaje siê wprowadzenie i zastosowanie w terapii hormonalnej progesteronu mikronizowanego. Struktura chemiczna progesteronu mikronizowanego jest identyczna z progesteronem syntetyzowanym przez jajnik. Mikronizacja progesteronu poprawi³a cechy zwi¹zane z biodostêpnoœci¹ i skutecznoœci¹ dzia³ania tego leku, co w znacznym stopniu ulepszy³o jego zastosowanie farmakologiczne. Preparaty progesteronu mikronizowanego znalaz³y zastosowanie do leczenia zaburzeñ cyklu miesi¹czkowego, w hormonalnej terapii zastêpczej, w leczeniu osteoporozy, napiêcia przedmiesi¹czkowego, terapii poronienia zagra¿aj¹cego oraz w podtrzymaniu fazy lutealnej w programie zap³odnienia pozaustrojowego. W artykule tym przedstawione zosta³y podstawowe informacje na temat progesteronu mikronizowanego, jego farmakokinetyki oraz mo¿liwoœci zastosowania w endokrynologii ginekologicznej i po³o¿nictwie.
S³owa kluczowe: progesteron, menopauza, brak miesi¹czki, endometrium, hormonalna terapia zastêpcza
(Przegl¹d Menopauzalny 2005; 1: 15–19)
K
Kaatteeddrraa ii KKlliinniikkaa EEnnddookkrryynnoollooggiiii GGiinneekkoollooggiicczznneejj AAkkaaddeemmiiii MMeeddyycczznneejj ww PPoozznnaanniiuu;;
k
kiieerroowwnniikk KKaatteeddrryy ii KKlliinniikkii:: pprrooff.. ddrr hhaabb.. mmeedd.. AAlliinnaa WWaarreenniikk--SSzzyymmaannkkiieewwiicczz
Progesteron jest naturalnie wystêpuj¹cym hormonem steroidowym zbudowanym z 21 atomów wêgla. Jest g³ównym hormonem w regulacji prawid³owych funkcji rozrodczych u kobiety. Jego synteza ma miejce w jajniku, j¹drze, nadnerczach, ³o¿ysku oraz komórkach glejowych centralnego uk³adu nerwowego [3]. Najwy¿sze stê¿enie progesteronu wystêpuje w cia³ku ¿ó³tym jajnika.
Efekt dzia³ania progesteronu odbywa siê poprzez receptor progesteronu, zlokalizowany w j¹drze komór- kowym komórek docelowych. U cz³owieka zosta³y opisane do tej pory 2 typy receptora dla progesteronu:
PR-A I PR-B [4]. Progesteron w przeciwieñstwie do wiêkszoœci progestagenów nie wi¹¿e siê z receptorem androgenowym i dlatego nie wywiera efektu androgen- nego. Receptory dla progesteronu stwierdzono w obrê- bie macicy, gruczo³u sutkowego, przysadki oraz cen- tralnego uk³adu nerwowego [5].
Dzia³ania metaboliczne progesteronu sprowadzaj¹ siê przede wszystkim do procesu utrzymania ci¹¿y [6].
Progesteron wp³ywa tak¿e na wzrost gruczo³owy w ob- rêbie gruczo³u sutkowego [7]. Pod wp³ywem progeste- ronu dochodzi do dzia³ania termogennego poprzez wp³yw na podwzgórze w œrodku cyklu miesi¹czkowego [8]. Progesteron powoduje równie¿ wzrost odpowiedzi wentylacyjnej na stymulacjê ze strony CO2. Na szcze- góln¹ uwagê zas³uguje rola progesteronu jako neuroste- roidu. Wykazano, ¿e progesteron, jak i jego pochodne (pregnenolon, dehydroepiandrosteron) mog¹ byæ synte- tyzowane w obrêbie centralnego i obwodowego uk³adu kr¹¿enia, komórek glejowych i neuronów. Substancje te mog¹ dzia³aæ jako modulatory receptorów dla neuro- transmiterów, takich jak GABA, NMDA [9].
Stê¿enia progesteronu we krwi zmieniaj¹ siê wraz z faz¹ cyklu miesi¹czkowego. W fazie folikularnej wy- nosz¹ poni¿ej 2 ng/ml. Natomiast w fazie lutealnej mieszcz¹ siê w zakresie 2–20 ng/ml. Wartoœci typowe dla ci¹¿y to w I trymestrze 10–40 ng/ml, a w II tryme- strze 100–200 ng/ml [10].
Progesteron jest kluczowym prekursorem biosynte- zy kortyzolu oraz steroidów C-18 i C-19, takich jak an- drostendion, estron i estradiol [10]. Progesteron w ok.
90% wystêpuje w postaci zwi¹zanej z frakcj¹ albumin.
Oko³o 3% progesteronu wystêpuje w postaci wolnej [11]. Metabolizm progesteronu ma miejsce w w¹trobie.
Zachodzi tam hydroksylacja oraz tworzenie pochod- nych glukuronowych. G³ównym metabolitem w moczu jest pregnane 3 alfa, 20 alfa – diol [12].
W zwi¹zku z opisywanymi w³aœciwoœciami prepa- raty progesteronu znalaz³y zastosowanie w ginekologii i po³o¿nictwie w takich sytuacjach klinicznych, jak an- tykoncepcja, wtórny brak miesi¹czki, zaburzenia cyklu miesi¹czkowego w okresie premenopauzy, hormonalna terapia zastêpcza, endometrioza, zespó³ napiêcia przed- miesi¹czkowego oraz podtrzymanie ci¹¿y [13]. Po- wsta³a jednak zasadnicza trudnoœæ w stosowaniu natu- ralnego progesteronu w leczeniu. Wynika³a ona zarów-
no z szybkiego metabolizmu tego zwi¹zku przy przej- œciu przez w¹trobê oraz ze s³abej biodostêpnoœci leku [14]. Dlatego te¿ próbowano stosowaæ progesteron w postaci doustnej, transdermalnej, iniekcji domiêœnio- wych, czopków dopochwowych oraz lingwetek podjê- zykowych [14]. Przez d³ugi czas czêsto wykorzystywa- n¹ drog¹ podania progesteronu by³a droga domiêœnio- wa. Pomimo dobrych parametrów farmakokinetycz- nych nie by³a ona jednak zbyt praktyczna, szczególnie przy czêstym u¿yciu.
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy
Zasadnicza ró¿nica pomiêdzy progesteronem mi- kronizowanym a syntetycznymi progestagenami nie zawsze jest prawid³owo rozumiana. Struktura chemicz- na progesteronu mikronizowanego jest identyczna z progesteronem syntetyzowanym przez jajnik [15].
Progesteron mikronizowany jest syntetyzowany z natu- ralnie wystêpuj¹cych prekursorów ekstrahowanych z manioku lub soi. Jego przygotowanie opiera siê na mikronizacji. Ogólnie rzecz opisuj¹c, mikronizacja progesteronu polega na formowaniu jego cz¹steczek poni¿ej 10 mikrometrów. Proces ten poprawia cechy zwi¹zane z biodostêpnoœci¹ i skutecznoœci¹ dzia³ania tego leku, co w znacznym stopniu ulepszy³o jego zasto- sowanie farmakologiczne [16]. Mikronizacja wp³ynê³a przede wszystkim na wzrost dostêpnej powierzchni le- ku, to jest powierzchni kontaktu pomiêdzy cz¹steczk¹ steroidu a b³on¹ œluzow¹ [17]. Uczyni³a równie¿ bar- dziej efektywnym stopieñ rozpuszczenia leku, jego je- litow¹ absorbcjê. Mikronizacja przyczyni³a siê tak¿e do poprawy tolerancji leku. Dotychczas ograniczenia w doustnym stosowaniu progesteronu polega³y przede wszystkim na jego szybkim metabolizmie w w¹trobie oraz s³abej biodostêpnoœci leku.
Wykazano, ¿e doustnie podawany progesteron mi- kronizowany jest równie skuteczny, jak progestageny w kontrolowaniu wzrostu endometrium, a przy tym wywiera du¿o mniejsze efekty metaboliczne ni¿ proge- stageny [18].
Ze wzglêdu na korzystne lub korzystniejsze ni¿ pro- gestageny dzia³anie w aspekcie wp³ywu na metabolizm glukozy, ciœnienie têtnicze krwi, uk³ad krzepniêcia pro- gesteron miokronizowany wydaje siê byæ bardzo war- toœciowym sk³adnikiem hormonalnej terapii zastêpczej [14]. Ci¹gle kontrowersyjnym tematem pozostaje sto- sowanie, a przede wszystkim skutecznoœæ progesteronu mikronizowanego w leczeniu zespo³u napiêcia przed- miesi¹czkowego. Podobnie nie jest dobrze poznana ro- la progesteronu mikronizowanego w odniesieniu do wp³ywu na metabolizm tkanki kostnej.
Niew¹tpliwie bardzo korzystn¹ rolê odgrywa pro- gesteron mikronizowany w podtrzymaniu fazy luteal- nej w programie zap³odnienia in vitro [19].
F
Fa arrm ma ak ko ok kiin neettyyk ka a
50–60% dawki progesteronu mikronizowanego ulega absorbcji [11]. Maksymalne stê¿enie jest osi¹ga- ne w ci¹gu 2–3 godz., a znacz¹co podwy¿szone warto- œci obserwuje siê do 12 godz. od przyjêcia leku. Powrót do wartoœci podstawowych nastêpuje w ci¹gu 24 godz.
[11]. Warty podkreœlenia jest fakt, ¿e maksymalne stê-
¿enie we krwi zwiêksza siê przy podawaniu leku z je- dzeniem [2].
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy w
w zza ab bu urrzzeen niia acch h ccyyk kllu u m miieessii¹ ¹cczzk ko ow weeg go o
Progesteron jest stosowany w przypadku wtórnego braku miesi¹czki, g³ównie jako próba progesteronowa.
Jest te¿ stosowany jako wstawka progesteronowa w te- rapii hormonalnej, reguluj¹cej cykl miesi¹czkowy.
W badaniu Shangolda i wsp. oceniano wp³yw dawki 200 i 300 mg oraz placebo podawanych przez 10 dni na wyst¹pienie krwawieñ u pacjentek z wtórnym bra- kiem miesi¹czki. Krwawienia wyst¹pi³y u 90% pacjen- tek stosuj¹cych dawkê 300 mg dziennnie, u 58%
w przypadku dawki 200 mg dziennie, a przy stosowa- niu placebo u 29% [20].
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy w
w h ho orrm mo on na alln neejj tteerra ap piiii zza assttêêp pcczzeejj ((H HR RT T))
Istotne znaczenie dla oceny mo¿liwoœci zastosowa- nia progesteronu mikronizowanego mia³o badanie PEPI [21]. G³ównym jego celem by³a ocena wp³ywu ró¿nych sk³adników HRT (skoniugowane estrogeny, skoniugowane estrogeny + MPA), skoniugowane estro- geny + progesteron mikronizowany) na czynniki ryzyka choroby uk³adu sercowo-naczyniowego, ciœnienia têtni- czego krwi, metabolizm wêglowodanów oraz procesy zwi¹zane z krzepniêciem. Grupa pacjentek stosuj¹cych progesteron mikronizowany charakteryzowa³a siê zna- cz¹co wy¿szymi stê¿eniami HDL-cholesterolu w po- równaniu do pacjentek stosuj¹cych MPA (21PEPI). To dzia³anie progesteronu mikronizowanego w du¿ym stopniu powi¹zane jest z brakiem wywo³ywania efek- tów androgennych. Wed³ug zaleceñ Postmenopausal Estrogen-Progestin Intervention trial (PEPI) doustny progesteron mikronizowany jest lekiem z wyboru przy stosowaniu estrogenno-progestagennej terapii u kobiet po menopauzie z zachowan¹ macic¹ [21].
Nale¿y dostrzec korzystne dzia³ania progesteronu mikronizowanego w zakresie bezpieczeñstwa terapii hormonalnej. Przy stosowaniu progesteronu mikroni- zowanego nie stwierdza siê niekorzystnego wp³ywu na metabolizm glukozy u kobiet po menopauzie. Podob- nie nie obserwuje siê podwy¿szonego ciœnienia têtni- czego u kobiet po menopauzie z prawid³owym ciœnie-
niem, stosuj¹cych progesteron mikronizowany [22].
Badania krótko- i d³ugoterminowe z progesteronem mikronizowanym nie wykaza³y jego niekorzystnego wp³ywu na paramatry hemostazy [22].
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy –– w wp p³³yyw w n na a een nd do om meettrriiu um m
Dzia³anie naturalnego progesteronu ma wyj¹tkowo istotne znaczenie dla regulacji cyklu komórek endome- trium. Progesteron wp³ywa na obni¿enie syntezy j¹dro- wego receptora dla estradiolu i w ten sposób hamuje es- trogenn¹ stymulacjê komórek nab³onkowych endome- trium [23]. Jak wczeœniej ju¿ zaznaczono, skutecznoœæ progesteronu mikronizowanego w kontroli endome- trium jest porównywalna do progestagenów [23]. Efek- tywne dawki w prewencji rozrostu endometrium przed- stawiaj¹ siê nastêpuj¹co. Progesteron mikronizowany mo¿e indukowaæ zmiany antyproliferacyjne w ludzkim endometrium w dawkach ni¿szych ni¿ te wymagane do transformacji endometrium w fazê sekrecyjn¹. Proge- steron mikronizowany w kontrolowaniu dysfunkcyj- nych krwawieñ stosowany d³ugoterminowo mo¿e byæ alternatyw¹ dla syntetycznych progestagenów.
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy a
a p prro offiill lliip piid do ow wyy
Uwa¿a siê, ¿e progestageny os³abiaj¹ korzystne dzia³anie estradiolu w odniesieniu do profilu lipidowe- go. W g³ównej mierze przyczyniaj¹ siê do obni¿enia stê¿enia HDL-cholesterolu. Wi¹¿e siê to prawdopodob- nie przede wszystkim ze zmianami w aktywnoœci lipa- zy w¹trobowej. Wiêkszoœæ badañ wykaza³a, ¿e proge- steron mikronizowany sam lub w po³¹czeniu z estroge- nami powoduje znacznie mniej niekorzystne zmiany w HDL, ni¿ te opisywane w odniesieniu do progestage- nów [24]. Jak ju¿ wczeœniej zasygnalizowano badanie PEPI, obejmuj¹ce 875 kobiet po menopauzie wykaza³o,
¿e u kobiet stosuj¹cych terapiê estrogenno-progestagen- n¹ z udzia³em progesteronu mikronizowanego, stê¿enia HDL-cholesterolu w surowicy krwi by³y znacz¹co wy¿- sze ni¿ u kobiet stosuj¹cych terapiê estrogenno-proge- stagenn¹ z³o¿on¹ z octanu medroksyprogesteronu [21].
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy w
w o osstteeo op po orro ozziiee
Zosta³o stwierdzone, ¿e osteoblasty ludzkie maj¹ re- ceptory progesteronowe i, ¿e du¿e dawki progesteronu mog¹ stymulowaæ proliferacjê i ró¿nicowanie siê tych komórek [25]. Jednak w oparciu o wyniki badañ klinicz- nych kwestia, czy progesteron wp³ywa na wzrost gêsto- œci tkanki kostnej, wci¹¿ pozostaje kontrowersyjna.
P
Prro og geesstteerro on n m miik krro on niizzo ow wa an nyy w
w zzeessp po ollee n na ap piiêêcciia a p prrzzeed dm miieessii¹ ¹cczzk ko ow weeg go o
Dotychczasowe badania przedstawiaj¹ jednak sprzeczne wyniki odnoœnie stosowania progesteronu mi- kronizowanego w zespole napiêcia przedmiesi¹czkowe- go. Wiadomo, ¿e pewne metabolity progesteronu (g³ów- nie allopregnenolon) s¹ barbituranopodobnymi modula- torami receptorów gabaergicznych w centralnym uk³a- dzie nerwowym. Mog¹ tym samym wywo³ywaæ dzia³a- nie sedatywne [26]. Stwierdzono, ¿e w b³onie œluzowej macicy brak jest enzymów 5-alfa- i 5-beta-reduktazy metabolizuj¹cej progesteron do 5-alfa- i 5-beta-pregne- nolonu [27]. Uwa¿a siê, ¿e teoretycznie dzia³anie leczni- cze mog¹ wykazywaæ preparaty progesteronu po poda- niu doustnym, ale nie po podaniu dopochwowym.
P
Po od dttrrzzyym ma an niiee ffa azzyy llu utteea alln neejj w
w p prro og grra am miiee zza ap p³³o od dn niieen niiu u iinn vviittrroo
Stosuje siê równie¿ preparaty dopochwowe proge- steronu mikronizowanego. WskaŸnik aborcji w I try- mestrze ci¹¿y jest ni¿szy u pacjentek otrzymuj¹cych progesteron dopochwowo, w stosunku do tych, które otrzymuj¹ progesteron doustnie [28]. Friedler i wsp. su-
geruj¹, ¿e niska dawka progesteronu mikronizowanego stosowanego dopochwowo 2 razy po 100 mg jest sku- teczniejsza ni¿ dawka dosutna i mo¿e byæ polecana ja- ko metoda z wyboru dla podtrzymania fazy lutealnej, szczególnie u dobrze odpowiadaj¹cych pacjentek o wy- sokim ryzyku hiperstymulacji [29].
O
Ob bjja aw wyy u ub bo occzzn nee tteerra ap piiii
Wykonane dotychczas badania kliniczne z u¿yciem progesteronu mikronizowanego nie wskazuj¹ na wystê- powanie znacz¹cych objawów ubocznych. Progesteron mikronizowany wydaje siê mieæ szeroki margines bez- pieczeñstwa terapii. Jeœli chodzi o dzia³ania uboczne przy stosowaniu progesteronu mikronizowanego, to s¹ one znikome. Dotycz¹ g³ównie wystêpowania krwa- wieñ, os³abienia, zawrotów i bólów g³owy [30].
Progesteron mikronizowany nie wywiera dzia³ania androgennego i antyestrogenowego.
Nie ma do tej pory badañ wskazuj¹cych na terato- genne dzia³anie progesteronu mikronizowanego. Obec- nie przeciwwskazania do stosowania progesteronu mi- kronizowanego obejmuj¹ powa¿n¹ dysfunkcjê w¹tro- by, podejrzenie wystêpowania raka i chorobê zakrzepo- wo-zatorow¹.
Summary
Progesterone together with estradiol is one of the most important steroid hormone re- sponsible for reproductive functions in women. Progesterone is produced in the ovary, testis, adrenal glands, central nervous system and placenta. The use of the natural progesterone in the hormonal therapy was difficult. It was related to the fast metabolism of natural progeste- rone and its weak bioavailibility. The use of progestinsgave the hope for the safe and effec- tive therapy. It was appeared, that the use of progestins is associated with the numerous me- tabolic side effects such as: sodium retention in the system, disturbances in the glucose tole- rance, bleeding, secondary amenorrhea. Therefore the use of micronized progesterone seems to be very promising. The chemical structure of micronized progesterone is identical with na- tural progesterone. The micronization process improved progesterone bioavailibility and ef- fectivness. Micronized progesterone preparations can be used in the treatment of menstrual disorders, hormonal replacement therapy, osteoporosis, premenstrual syndrome and thera- py of pregnancy maintenance.
Key words: progesterone, menopause, ammenorrhea, endomerium, hormonal replace- ment therapy
P
Piiœœm miieen nn niiccttw wo o
1. Wetzel W. Micronized progesterone: a new option for womens health care. The Nurse Practitioner 1999; 24: 62-76.
2. de Lignieres B. Oral micronized progesterone. Clin Ther 1999; 21: 41-60.
3. Mauvais-Jarvis P. Progesterone and progestins: a general overwiev. In: Bardin DW, Milgrom E, Mau- vais-Jarvis P eds. Progesterone and progestins. New York. Raven Press 1983; 1-16.
4. Guiochon-Mantel A. Structure of the progesterone receptor and mode of action of progesterone. In: Si- truk-Ware, Mishell D, eds. Progestins and antiprogestins in clinical practice. New York, 2000; 1-13.
5. Conneely OM, Mulac-Jericevic B, DeMayo F, et al. Reproductive functions of progesterone receptors.
Recent Prog Horm Res 2002; 57: 339-55.
6. Graham JD, Clarke CL. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocr Rev 1997; 18:
502-19.
7. Savouret JF, Misrahi M, Milgrom E. Molecular action of progesterone. Int J Biochem 1990; 22: 579- 94.
8. Thorneycroft IH, Boyers SP. The human menstrual cycle: correlation of hormonal patterns and clinical signs and symptoms. Obstet Gynecol Annu 1983; 12: 199-225.
9. Baulieu EE, Robel P, Schumacher M. Neurosteroids: beginning of the story. Int Rev Neurobiol 2001; 46: 1-32.
10. Yen SSC. Endocrine-metabolic alterations in pregnancy. In: Zen SSC, Jaffe RB, eds. Reproductive En- docrinology. Philadelphia PA, WB Saunders Co 1991; 1411-40.
11. Stanczyk FZ. Pharmacokinetics of progesterone administered by the oral and parenteral routes. J Reprod Med 1999; 44 (2 Suppl): 141-7.
12. Williams CE, Stancel GM. Estrogens and progestins. In: Hardman JG, Limbird LE, Molinoff PB et al. Eds. The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9thedition. New York McGraw-Hill 1996; 1411-40.
13. Whitehead MI, Hillard TC, Crook D. The role and use of progestogens. Obstet Gynecol 1990; 75 (4 Suppl): 59S-76S.
14. Simon JA. Micronized progesterone: vaginal and oral uses. Clin Obstet Gynecol 1995; 38, 902-14.
15. Maxson WS, Hargrove JT. Bioavailability of oral micronized progesterone. Fertil Steril 1985; 44:
622-6.
16. Nahoul K, Dehennin L, Scholler R. Radioimmunoassay of plasma progesterone after oral administra- tion of micronized progesterone. J Steroid Biochem 1987; 26: 241-9.
17. Hargrove JT, Maxson WS, Wentz AC. Absorption of oral progesterone is influenced by vehicle and par- ticle size. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 948-51.
18. Grady D. Ernster VL. Hormone replacement therapy and endometrial cancer. Are current regimens sa- fe? J Natl Cancer Inst 1997; 98: 1088-9.
19. Germond M, Capelli P, Bruno G, et al. Comparison of the efficacy and safety of two formulations of micronized progesterone (Ellios and Utrogestan) used as luteal phase support after in vitro fertilization.
Fertil Steril 2002; 77: 313-7.
20. Shangold MM, Tomai TP, Cook JD, et al. Factors associated with withdrawal bleeding after admini- stration of oral micronized progesterone in women with secondary amenorrhea. Fertil Steril 1991; 56:
1040-7.
21. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women.
The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA 1995; 273: 199-208.
22. Dupont A, Dupont P, Cusan L, et al. Comparative endocrinological and clinical effects of percutane- ous estradiol and oral conjugated estrogens as replacement therapy in menopausal women. Maturitas 1991; 13: 297-311.
23. Lane G, Siddle NC, Ryder TA, et al. Dose dependent effects of oral progesterone on the oestrogenised postmenopausal endometrium. Br Med J 1983; 287: 1241-5.
24. Jensen J, Riis BJ, Strom V, et al. Long-term effects of percutaneous estrogens and oral progesterone on serum lipoproteins in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1987; 156: 66-71.
25. Komm BS, Terpening CM, Benz DJ, et al. Estrogen binding, receptor mRNA, and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells. Science 1988; 241: 81-4.
26. Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, et al. Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor. Science 1986; 232: 1004-7.
27. Freeman EW, Purdy RH, Coutifaris C, et al. Anxiolytic metabolites of progesterone: correlation with mood and performance measures following oral progesterone administration to healthy female volunteers.
Neuroendocrinology 1993; 58: 478-84.
28. Pouly JL, Bassil S, Frydman R, et al. Luteal support after in-vitro fertilization: Crinone 8%, a susta- ined release vaginal progesterone gel, versus Utrogestan, an oral micronized progesterone. Hum Reprod 1996; 11: 2085-9.
29. Friedler S, Raziel A, Schachter M, et al. Luteal support with micronized progesterone following in-vi- tro fertilization using a down-regulation protocol with gonadotrophin-releasing hormone agonist: a compa- rative study between vaginal and oral administration. Hum Reprod 1999; 14: 1944-8.
30. Simon JA, Robinson DE, Andrews MC, et al. The absorption of oral micronized progesterone: the ef- fect of food, dose proportionality, and comparison with intramuscular progesterone. Fertil Steril; 1993:
60, 26-33.
A
Addrreess ddoo kkoorreessppoonnddeennccjjii
prof. dr hab. med.
A
Alliinnaa WWaarreenniikk--SSzzyymmaannkkiieewwiicczz Katedra i Klinika
Endokrynologii Ginekologicznej Akademii Medycznej wPoznaniu ul. Polna 33
60-535 Poznañ tel. +48 61 841 93 66 faks +48 61 841 94 54
