Second primary tumors of head and neck: review of theories explaining their formation and the newest terminology

(1)

WSTÊP

Klinicyœci wielokrotnie zwracaj¹ siê do biologów molekularnych z pytaniem o Ÿród³a niepowodzeñ w leczeniu nowotworów z³oœliwych.

Jedno z podstawowych pytañ sta- wianych przez chirurgów onkologów dotyczy mechanizmu powstawania wznów lub drugich nowotworów pierwotnych. Lektura publikacji z kilku ostatnich lat z dziedziny genetyki i biologii molekularnej sk³ania do próby zebrania w jednej pracy wszystkich g³ównych koncepcji, wy- jaœniaj¹cych zjawisko powstawania drugich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi oraz wi¹¿¹cej siê z ni- mi terminologii. Mnogoœæ koncepcji i stosowanych definicji utrudnia po- równanie wyników ró¿nych grup badawczych, zajmuj¹cych siê analiz¹ pod³o¿a genetycznego raków, a w skrajnych przypadkach wrêcz je uniemo¿liwia lub prowadzi do b³êdnych wniosków. Rysuje siê tak-

¿e inna potrzeba – literatura polsko- jêzyczna pod wzglêdem stosowanej terminologii pozostaje w tyle za literatur¹ anglojêzyczn¹, st¹d ko- niecznoœæ ujednolicenia i prze- szczepienia na grunt polski najnowszych, wprowadzonych niedawno

terminów i klasyfikacji. W oparciu o najnowsze badania genetyczne próbuje siê tak¿e coraz czêœciej odpowiedzieæ na nurtuj¹cy problem niepowodzeñ terapeutycznych.

Nowotwory g³owy i szyi HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma) stanowi¹ powa¿ny pro- blem natury medycznej. Dane statystyczne wskazuj¹, ¿e stanowi¹ 5 proc. ogó³u z³oœliwych nowotwo- rów w krajach rozwiniêtych oraz a¿

do 50 proc. w krajach rozwijaj¹- cych siê, staj¹c siê tym samym 6.

pod wzglêdem czêstoœci wystêpo- wania grup¹ nowotworów. Szacuje siê, ¿e rocznie na œwiecie 500 tys.

osób zapada na tê chorobê, przy czym gros zachorowañ dotyczy pa- cjentów w wieku pomiêdzy 50.

a 70. rokiem ¿ycia [1–4]. W Polsce przez ostatnie 3 dekady odnotowuje siê sta³y wzrost zachorowañ na HNSCC, w tym g³ównie na nowotwory gard³a dolnego i jamy ustnej, oraz wysoki poziom zapadalnoœci na raka krtani. Tym samym Polska wpisuje siê na listê krajów wysokie- go ryzyka i najwiêkszej œmiertelno- œci u kobiet oraz œmiertelnoœci utrzymuj¹cej siê na sta³ym, wyso- kim poziomie u mê¿czyzn [5–7].

Powstawanie wznowy lub drugich nowotworów pierwotnych jest czê- sto przyczyn¹ niepowodzeñ w le- czeniu nowotworów p³askonab³on- kowych g³owy i szyi. W ostatnich la- tach odnotowuje siê sta³y wzrost czêstoœci wystêpowania danych no- wotworów, co czyni je istotnym pro- blemem natury klinicznej, gdy¿ od- setek prze¿ycia dla chorych, u któ- rych rozwinê³o siê drugie ognisko, gwa³townie zmniejsza siê w porów- naniu z prze¿yciami dla chorych z jednym guzem. Prze¿ycia 5-letnie u chorych z drugim pierwotnym no- wotworem wynosz¹ od 8–12 proc.

Dla p³askonab³onkowych nowotwo- rów g³owy i szyi drugie ognisko no- wotworowe jest przyczyn¹ zgonu w 71 proc. przypadków, podczas gdy pierwsze ognisko tylko w 15 proc przypadków. Najnowsze ba- dania z dziedziny biologii moleku- larnej oraz genetyki daj¹ wgl¹d w mechanizm powstawania tych schorzeñ i mog¹ tym samym przy- czyniæ siê do lepszej diagnostyki i byæ mo¿e wiêkszej wyleczalnoœci.

Artyku³ jest prób¹ zebrania w jednej pracy wszystkich najwa¿niejszych teorii, próbuj¹cych wyjaœniæ proces kancerogenezy p³aszczyznowej i dalej powstawania mnogich pier- wotnych nowotworów. Praca przed- stawia klasyczn¹ teoriê kanceroge- nezy p³aszczyznowej Slaughtera oraz kolejne, nowsze teorie z niej siê wywodz¹ce. Spór wokó³ teorii wyja- œniaj¹cych powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów nie jest czysto teoretyczny, gdy¿ dana kon- cepcja poci¹ga za sob¹ metodê te- rapii owych schorzeñ. Dodatkowo zebrano najnowsz¹ terminologiê, wprowadzon¹ w publikacjach w kil- ku ostatnich latach z danej dziedzi- ny, która nie jest jeszcze szeroko stosowana i nie znalaz³a opracowa- nia w literaturze polskojêzycznej.

Przeszczepienie danej terminologii na grunt polski ma na celu uporz¹d- kowanie oraz ujednolicenie stoso- wanego nazewnictwa.

S³owa kluczowe: nowotwory g³owy i szyi, drugie pierwotne nowotwory, kancerogeneza p³aszczyznowa.

W

Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 99 ((446666––447744))

Drugie pierwotne nowotwory g³owy i szyi – przegl¹d teorii

wyjaœniaj¹cych ich powstawanie oraz najnowszej terminologii

Second primary tumors of head and neck: review of theories explaining their formation and the newest terminology

Maciej Giefing

¹

, Ma³gorzata Wierzbicka

²

, Krzysztof Szyfter

^1,2

1Instytut Genetyki Cz³owieka PAN w Poznaniu

2Klinika Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

`

(2)

The recurrence and second primary tumors (SPT) are often the reason why the therapy of head and neck squamous cell carcinoma fails. In recent years a regular increase in the SPT occurrence was observed, which turned out it to be an important clinical problem, because the percentage of survivals for patients who developed second primary tumors drops dramatically compared to the patients with the index tumor only. The 5-year survival rate in patients with SPT varies from 8% to 12%. The second primary tumor causes 71% of deaths whereas the index tumor only 15%.

The most recent research in the fields of molecular biology and genetics gives an insight into the mechanism according to which these tumors develop and can improve the diagnosis and maybe also the curability.

This article reviews all important theories dealing with the process of field cancerization and second primary tumors development. The already classic theory of field cancerization introduced by Slaughter is presented and also more recent theories originating from Slaughter’s concept. The debate on the mechanism of second primary tumors development is not only theoretical because every theory implies a different therapy.

Additionally, the newest terminology introduced in the recent publications that has not been yet widely used in the Polish literature is presented. The implementation of the terminology in Poland is aimed to order and standardize the nomenclature used.

Key words: head and neck squamous cell carcinoma, second primary tumors, field cancerization.

Nowotwory te powstaj¹ g³ównie z komórek nab³onka p³askiego, wielowarstwowego, nierogowaciej¹cego, które buduj¹ b³onê œluzow¹ górnego odcinka drogi pokarmowej i dróg oddechowych. Do grupy no- wotworów g³owy i szyi zalicza siê nowotwory warg, jamy ustnej, gar- d³a, krtani, zatok przynosowych, choæ nale¿y zaznaczyæ, ¿e nie wszystkie s¹ pochodzenia p³askonab³onkowego [7, 8]. Prze¿ycia 5-letnie – podobnie jak przy innych nowotworach – s¹ œciœle skorelo- wane ze stadium zaawansowania nowotworu oraz lokalizacj¹ guza.

Wspomniane przyczyny niepowo- dzeñ w leczeniu, z klinicznego punktu widzenia, to wyst¹pienie wznowy miejscowej, wznowy w uk³a- dzie ch³onnym szyi, przerzutów od- leg³ych lub drugiego nowotworu pierwotnego. W ostatnich 2 deka- dach rozwój drugiego pierwotnego raka p³askonab³onkowego w obrê- bie g³owy i szyi sta³ siê wa¿nym problemem klinicznym. Stwierdzono,

¿e gdy pierwsze ognisko nowotworowe zlokalizowane jest w obrêbie górnego odcinka dróg oddechowych lub drogi pokarmowej, roœnie prawdopodobieñstwo, ¿e drugi niezale¿ny nowotwór tak¿e bêdzie zlo- kalizowany w tym regionie [9, 10].

Odsetek drugich nowotworów jest wy¿szy, ni¿ by to wynika³o z ogól- nej statystyki zapadalnoœci w danym przedziale wiekowym [11].

Ju¿ w XIX w. Renaud w 1847 r.

oraz Rokitansky w 1855 r. opisali 2 niezale¿ne nowotwory. Pojêcie drugiego pierwotnego ogniska no- wotworowego (second primary ma- lignancy – SPM, second primary tu- mors – SPT, multiple primary tumors – MPT) zosta³o zdefiniowane przez Bilrotha w 1869 r. By³a to pierwsza próba uœciœlenia kryteriów rozpo- znawania dwóch niezale¿nych no- wotworów, spe³niaj¹cych nastêpu- j¹ce warunki: oba nowotwory maj¹ ró¿n¹ budowê histologiczn¹, wystê- puj¹ w ró¿nych lokalizacjach i oba musz¹ dawaæ w³asne przerzuty.

Pierwsz¹ epidemiologiê i przegl¹d przypadków opublikowali Warren

i Gates w 1932 r. [12]. Sformu³o- wali tak¿e klasyfikacjê, zmodyfiko- wan¹ nastêpnie przez Honga [13].

Wspó³czesna definicja mnogich pierwotnych nowotworów z³oœli- wych, oparta na klasyfikacji Warre- na i Gatesa, zosta³a podana przez Miêdzynarodow¹ Agencjê Badañ nad Rakiem (International Agency for Research on Cancer – IARC) w 1991 r. Aby rozpoznaæ dwa pierwotne nowotwory, musz¹ byæ spe³nione nastêpuj¹ce warunki:

1) potwierdzenie w badaniu histo- logicznym, ¿e oba guzy s¹ nowotworami z³oœliwymi;

2) odrêbna lokalizacja guzów, a je-

¿eli po³o¿one s¹ w najbli¿szym s¹siedztwie, to musz¹ byæ prze- dzielone przynajmniej 2-centy- metrowym obszarem zdrowej b³ony œluzowej; gdy rozwijaj¹ siê w tym samym narz¹dzie to mu- si up³yn¹æ wiêcej ni¿ 5 lat;

3) wykluczona zostaje mo¿liwoœæ,

¿e drugi guz jest zmian¹ prze- rzutow¹, pochodz¹c¹ z ogniska pierwotnego [14].

Niektórzy autorzy skracaj¹ kryterium czasowe dla rozwoju nowotworu w obrêbie jednego narz¹du do 36 mies. [15, 16]. Z kolei ostatnie kryterium w niektórych przypadkach, bez siêgania do badañ molekularnych, bywa trudne do roz- strzygniêcia w praktyce klinicznej.

Mnogie pierwotne nowotwory z³oœliwe mog¹ wystêpowaæ jedno- czasowo (simultaneous – symulta- niczne SPT); mog¹ zostaæ rozpo- znane w odstêpie do 6 mies. od zakoñczenia leczenia pierwszego nowotworu, zwanego index (syn- chronous – synchroniczne SPT), lub mog¹ rozwin¹æ siê w toku wieloletniej obserwacji (metachro- nous – metachroniczne SPT) [10].

Czêstoœæ wystêpowania SPT w regionie g³owy i szyi oceniana jest na 9 do 36 proc. i od lat 80. odsetek SPT w regionie g³owy i szyi wykazu- je tendencjê rosn¹c¹ [16–18]. Wzrost czêstoœci wystêpowania drugich pierwotnych nowotworów mo¿na wy- t³umaczyæ wspó³istnieniem wielu

(3)

468

Wspó³czesna Onkologia

czynników, takich jak wiêksza œwia- domoœæ i bardziej skrupulatne po- szukiwanie nowego ogniska, nowo- czesne metody diagnostyczne oraz skuteczne metody leczenia. Wa¿nym czynnikiem jest obni¿anie siê œred- niej wieku chorych oraz prawdopo- dobny, choæ s³abo udokumentowany i poznany wp³yw rosn¹cego zanie- czyszczenia œrodowiska zewnêtrzne- go. Wy¿szy odsetek wyleczeñ i d³u¿- sze okresy prze¿ycia, zw³aszcza w niskich stadiach zaawansowania nowotworu pierwotnego, maj¹ du¿e znaczenie dla rozwoju SPT. I tak, czêstoœæ wystêpowania drugich no- wotworów wzrasta wraz z wyd³u¿a- niem siê okresu obserwacji: rozwój w 1. roku stwierdza siê u ok. 10 proc. chorych, w okresie 10 lat u 17 proc. chorych, zaœ przy obserwacji przekraczaj¹cej 11 lat u blisko 21 proc. chorych [16, 19].

Odsetki prze¿ycia u chorych, u których rozwinê³o siê drugie ognisko, spadaj¹ gwa³townie w porów- naniu z prze¿yciami dla chorych z jednym guzem. I tak, prze¿ycia 5-letnie wahaj¹ siê od 8–12 proc., a drugie ognisko nowotworowe jest

przyczyn¹ zgonu w 71 proc. przy- padków, podczas gdy pierwsze u 15 proc. [9, 16]. W porównaniu z nowotworami synchronicznymi prze¿ycia s¹ wy¿sze w grupie chorych z nowotworami metachronicz- nymi i wynosz¹ 68,9 proc. dla indek- su, a 26 proc. dla drugiego nowotworu [10, 20, 21]. Drugie ogniska nowotworowe o analogicznej lokali- zacji i stopniu zaawansowania maj¹ gorsze rokowanie, poniewa¿ rozwija- j¹ siê w miejscach ju¿ uprzednio le- czonych lub trudnych do wczesnego wykrycia i efektywnego leczenia.

Dla chorych z nowotworami synchronicznymi œredni czas prze¿ycia wy- nosi³ 18 mies., a prze¿ycia 5-letnie kszta³tuj¹ siê na poziomie 11,9 proc.

[17]. W przypadku guzów synchro- nicznych prze¿ycia zale¿¹ od tego, czy równoczesne wyst¹pienie 2 no- wotworów wymaga³o zdecydowanej modyfikacji leczenia; je¿eli tak, to 5-letnie prze¿ycie spada³o do 8 proc.; je¿eli mo¿na by³o zastoso- waæ typowy schemat leczenia – wy- nosi³o 28 proc. [22].

Dane statystyczne wyraŸnie wskazuj¹ na istotnoœæ z punktu wi-

dzenia klinicysty zjawiska powstawania SPT, dlatego s¹ szeroko prowadzone badania molekularne nad mechanizmem ich rozwoju.

POWSTAWANIE

MNOGICH PIERWOTNYCH NOWOTWORÓW G£OWY I SZYI – KONCEPCJE

Badania genetyków i biologów molekularnych, zajmuj¹cych siê ró¿- nymi typami nowotworów w ostatnich latach, koncentrowa³y siê na tworze- niu wiarygodnych torów kancerogenezy, opisuj¹cych kolejne zjawiska, zachodz¹ce na poziomie subkomór- kowym nowotworów, odpowiedzial- nych za powstawanie nowotworu.

Dla nowotworów p³askonab³onkowych rejonu g³owy i szyi tor taki po raz pierwszy przedstawili Califano i wsp. (ryc. 1.) [23]. Sklasyfikowali oni szereg aberracji chromosomo- wych, czêsto powtarzaj¹cych siê w HNSCC i przypisa³ im kolejne sta- dia rozwoju guza. Du¿¹ zas³ug¹ tej pracy by³o okreœlenie charaktery- stycznych aberracji wczesnych, mo- g¹cych s³u¿yæ jako markery proce-

Ryc. 1. Tor mutacyjny dla nowotworów p³askonab³onkowych g³owy i szyi. Kolejne mutacje wi¹¿¹ siê ze zmieniaj¹cym siê obrazem klinicznym [23]

Fig. 1. Multistep carcinogenesis of HNSCC. Subsequent mutations can be associated with an alternating clinical appearance p

prraawwiidd³³oowwaa b

b³³oonnaa œ œlluuzzoowwaa

d

deelleeccjjaa 99pp

b

b³³oonnaa œœlluuzzoowwaa hhiippeerrppllaazzjjaa ddyyssppllaazzjjaa ccaa iinn ssiittuu pprrzzeerrzzuuttoowwaanniiee d

deelleeccjjaa 33pp 1177pp ddeelleeccjjaa 1111qq 1133qq 1144qq ddeelleeccjjaa 66pp 88qq 44qq d

dyyssppllaazzjjaa

c

caarrcciinnoommaa iinn ssiittuu

c

caarrcciinnoommaa ((nnoowwoottwwóórr

z z³³ooœœlliiwwyy))

c

caarrcciinnoommaa ((mmoo¿¿lliiwwooœœææ p

prrzzeerrzzuuttoowwaanniiaa))

(4)

su nowotworzenia, jak równie¿ aberracji póŸnych, których wyst¹pienie œwiadczy o z³ym rokowaniu i wyso- kim ryzyku przerzutowania.

Badania te by³y mo¿liwe dziêki wprowadzeniu w XX w. technik biologii molekularnej, które umo¿- liwi³y tak¿e analizê pod³o¿a genetycznego, le¿¹cego u podstaw powstawania MPT.

Stwierdzono, ¿e b³ona œluzowa górnego odcinka drogi pokarmowej i dróg oddechowych, zbudowana z nab³onka wielowarstwowego p³a- skiego nierogowaciej¹cego, na ca³ej d³ugoœci jest eksponowana na te sa- me kancerogeny, wprowadzane w postaci œrodków ¿ywieniowych (al- kohol, œrodki konserwuj¹ce ¿ywnoœæ) lub wraz z wdychanym powietrzem (nikotyna, infekcje wirusowe) – st¹d predyspozycja tkanek ca³ego regionu do rozwoju procesu z³oœliwego.

Zmiany patologiczne w b³onie œluzo- wej górnych i dolnych dróg oddechowych wykazuj¹ charakter rozsia- ny, a zjawisko to opisano ju¿ na po- cz¹tku lat 50. i okreœlono mianem skazanej b³ony œluzowej (condemm- ned mucosa) [24]. Zmianom patolo- gicznym mog¹ towarzyszyæ uszkodzenia na poziomie molekularnym lub makroskopowym. Histologicznie ten stan jest okreœlany jako kancero- geneza p³aszczyznowa (field cance- rogenesis) [25–28]. Mog¹ to byæ zmiany przedrakowe, o charakterze rozlanych ognisk leukoplakii, erytro- plakii, wielopunktowe ogniska ca in situ lub rozwiniête mnogie nowotwo- ry danego rejonu. Udowodniono, ¿e w obrêbie makroskopowo niezmienionej b³ony œluzowej, jak równie¿

w tkance niewykazuj¹cej w badaniach histopatologicznych jakichkol- wiek zmian mikroskopowych, mog¹ byæ obecne zmiany genetyczne. Naj- czêœciej s¹ one rozpoznawane pod postaci¹ zjawiska nazywanego utra- t¹ heterozygotycznoœci (LOH – ang.

Loss of Heterozigosity), polegaj¹cego na delecji fragmentu materia³u genetycznego koduj¹cego jeden z alleli danego genu. W przypadku, gdy ba- dany osobnik jest heterozygotyczny dla danego genu, ³atwo w badaniach laboratoryjnych stwierdziæ utratê jed-

nego z alleli. Tak¹ b³onê œluzow¹ na- zwano polem genetycznie zmienio- nym, a do najczêœciej wystêpuj¹cych w niej zmian zaliczyæ mo¿na utraty krótkich ramion chromosomów 3., 7., 9. i 17. [29]. Wymienione zmiany sta-

³y siê zarazem wczesnymi markera- mi procesu nowotworzenia dla HNSCC. Tym samym istnieje poten- cjalna mo¿liwoœæ stosowania diagnostyki opartej na badaniach molekularnych i wczesnego wykrywania aberracji, mog¹cych œwiadczyæ o niepokoj¹cych zmianach rozpoczê- tych w ci¹gle jeszcze makroskopowo niezmienionej b³onie œluzowej. Tak powsta³e genetycznie zmienione pole jest rejonem, gdzie spodziewaæ siê mo¿na powstawania wznów miej- scowych, drugich guzów p³aszczy- znowych oraz mnogich pierwotnych nowotworów. Stworzono wiele teorii, próbuj¹cych wyjaœniæ powstawanie pól genetycznie zmienionych, jak i sam proces kancerogenezy p³aszczyznowej. Poni¿ej krótki przegl¹d najwa¿niejszych teorii, które w zna- cz¹cy sposób wp³ywa³y na sposób postrzegania tego zagadnienia:

1) teoria kancerogenezy p³aszczy- znowej Slaughtera [24] – stwierdzi³ on, ¿e nab³onek górnych dróg oddechowych jest poddany ci¹g³emu dzia³aniu kancerogenów na ca³ej powierzchni. Komórki tak eksponowa- nego nab³onka bêd¹ ulega³y mutacjom czêœciej ni¿ dzieje siê to nor- malnie, tym samym po wieloletniej ekspozycji na kancerogen stan¹ siê nosicielami wielu mutacji. S¹ wiêc niejako predysponowane do wkro- czenia na œcie¿kê kancerogenezy.

Za g³ówne czynniki rakotwórcze, dzia³aj¹ce p³aszczyznowo na górne drogi oddechowe zaczêto uwa¿aæ dym papierosowy, a œciœlej zawarte w nim zwi¹zki, takie jak PWA (poli- cykliczne wêglowodory aromatycz- ne; PAM – polycyclic aromatic hydro- carbons), TSNA (tobacco-specific- -nitrosoamines) czy AA (aminy aromatyczne), zw³aszcza przy sko- jarzeniu w ³¹cznej ekspozycji na dym tytoniowy i wysokoprocentowe napoje alkoholowe. Liczne badania kliniczne potwierdzi³y œcis³¹ zale¿- noœæ miêdzy liczb¹ wypalanych pa-

pierosów i spo¿yciem alkoholu a prawdopodobieñstwem wyst¹pienia HNSCC oraz MPT [3, 5].

Teoria kancerogenezy p³aszczyznowej mo¿e wyjaœniaæ tak¿e powstawanie MPT w innych organach, np. kancerogeny zawarte w moczu mog¹ predysponowaæ komórki na- b³onka szeœciennego, wyœcie³aj¹cego pêcherz moczowy do przemiany nowotworowej, a komórki skóry wystawione na dzia³anie promieni UV staj¹ siê bardziej podatne na wyst¹pienie mnogich pierwotnych nowotworów skóry [30].

Pogl¹d Slaughtera ewoluowa³, bu- dz¹c kontrowersje wœród innych ba- daczy. Wydaje siê bowiem, ¿e s³a- bym punktem jego teorii jest fakt, ¿e zak³ada ona podobne i równocze- sne zmiany genetyczne, a wiêc takie, które prowadz¹ do powstawania mnogich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi na du¿ej powierzchni b³ony œluzowej. W nurt ten wpisuje siê m.in. polemika Careya z za³o¿e- niami teorii kancerogenezy p³aszczyznowej [31]. Carey twierdzi, ¿e takie nagromadzenie mutacji, które doprowadzi³oby do przemiany nowotworowej komórki, jest zjawiskiem niezwykle rzadkim w organizmie, uwzglêdniaj¹c sprawnie dzia³aj¹ce mechanizmy eliminacji komórek zmienionych. Pomimo tysiêcy zachodz¹cych dziennie mutacji zjawisko nowotworzenia nie zachodzi czêsto, dlatego wg Careya jest wyj¹tkowym splotem niekorzystnych okolicznoœci.

Ma³o prawdopodobne wiêc jest, aby w danym obszarze zachodzi³o wielokrotnie. Podobnym mutacjom mu- sia³yby podlegaæ ogromne iloœci ko- mórek jednoczeœnie, co wydaje siê ma³o realne. Zaproponowano wiêc konkurencyjne teorie powstawania predysponowanej p³aszczyzny ko- mórek;

2) teoria ekspansji klonalnej Gali- peau i Partridge – komórka z dan¹ mutacj¹ uzyskuje przewagê klonal- n¹ nad otaczaj¹cymi j¹ komórkami, powoduje to szybkie podzia³y zmie- nionej komórki i w konsekwencji za- st¹pienie prawid³owej b³ony œluzo- wej komórkami zmutowanymi [4, 28, za Galipeau i Partridge];

(5)

470

3) teoria ekspansji podczas roz- woju embrionalnego van Oijen i wsp. – mutacja powstaje w jednej z komórek w trakcie rozwoju embrionalnego, co powoduje, ¿e zostaje ona przekazana do wszystkich komórek potomnych [4, 28].

Nale¿y zwróciæ uwagê, ¿e za- równo oryginalna teoria Slaughte- ra, jak i nowsze teorie z niej siê wywodz¹ce przewiduj¹ ma³e po- dobieñstwo pomiêdzy zmianami genetycznymi obserwowanymi w dwóch ogniskach MPT, spowo- dowane faktem, ¿e oba ogniska dziel¹ jedynie wczesne zmiany genetyczne. Zarówno teoria ekspansji klonalnej, jak i ekspansji na etapie embrionu zak³ada powsta- nie wielu subpopulacji komórek podlegaj¹cych dalszej selekcji klonalnej, co w konsekwencji prowadzi do znacznego zró¿nicowania siê klonów pod wzglêdem gene- tycznym. Mo¿e to spowodowaæ – w pewnym procencie przypadków – utratê wczesnych zmian i st¹d

ca³kowicie ró¿ny obraz obserwo- wanych zmian genetycznych;

W inny sposób powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów próbuje wyjaœniæ Sidranski.

4) teoria migracji komórek nowo- tworowych Sidranskiego [30]. Po- stuluje on, ¿e przyczyn¹ czêstego obserwowania mnogich pierwotnych nowotworów nie jest uprzed- nie powstawanie predysponowanej b³ony œluzowej. Sidranski uwa¿a,

¿e ich wystêpowanie jest wynikiem swoistej migracji komórek nowotworowych. Kolejne ogniska, w œwietle tej teorii, by³yby wiêc mikroprzerzu- tami do lokalnej, a wiêc nieodleg³ej tkanki. Przerzuty te mog³yby nastê- powaæ w inny sposób ni¿ klasycz- ne przerzuty, w przypadku których pojedyncze komórki przemieszcza- j¹ siê naczyniami krwionoœnymi b¹dŸ limfatycznymi. Tu oderwane z pierwotnego guza komórki mo- g³yby siê przemieszczaæ, np. ze œlin¹, do dalej po³o¿onych rejonów

górnych lub dolnych dróg oddechowych [4, 28, 32].

Zauwa¿yæ nale¿y, ¿e w przeci- wieñstwie do opisanych powy¿ej teoria zaproponowana przez Si- dranskiego implikuje klonalne powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów. Drugi pierwotny no- wotwór, jako powsta³y bezpoœred- nio z komórki nowotworowej ode- rwanej z guza pierwotnego, bêdzie dzieli³ z nim wiêkszoœæ mutacji, a ewentualne ró¿nice bêd¹ jedynie efektem dalszych zmian i id¹- cej za ni¹ selekcji klonalnej, dzia-

³aj¹cej na drugie ognisko nowotworowe w stosunkowo krótkim okresie po przerzucie [33].

Z przedstawionych teorii wy³ania siê wspó³czesny pogl¹d na proces powstawania SPT. Wydaje siê, ¿e predysponowana p³aszczyzna, o któ- rej pisa³ Slaughter, to w ujêciu wspó³- czesnym kilka wzajemnie siê prze- plataj¹cych p³aszczyzn kancerogene- tycznych, które powstaj¹ niezale¿nie.

Wed³ug Garcia i wsp. ju¿ pojedyn- cza mutacja mo¿e daæ komórce przewagê ewolucyjn¹ nad komórka- mi s¹siednimi, co w konsekwencji doprowadzi do powstania tzw. ³aty (ang. patch), z której na skutek eks- pansji i kolejnych mutacji mog¹ po- wstawaæ wiêksze p³aszczyzny (ang.

field). Tak rozumiana p³aszczyzna kancerogenetyczna by³aby wiêc zbudowana z komórek bardzo podob- nych pod wzglêdem nagromadzo- nych mutacji i predysponowana do rozwoju nowotworu, a odró¿nia³aby siê mutacjami od s¹siednich p³aszczyzn [25, 32, 34]. Z drugiej strony wyniki niektórych badañ œwiadcz¹ ra- czej o s³usznoœci teorii mikroprzerzu- towania. Stwierdzono bowiem klonal- noœæ SPT znacznie od siebie odda- lonych, a wydaje siê ma³o prawdopodobne, aby p³aszczyzny mog³y rozci¹gaæ siê na tak du¿e od- leg³oœci [23, 33, 35]. Ró¿ne mo¿liwo- œci powstawania mnogich nowotwo- rów pierwotnych przedstawia ryc. 2.

Spór wokó³ teorii wyjaœniaj¹cych powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów nie jest natury czysto teoretycznej, gdy¿ dana koncep- cja poci¹ga za sob¹ metodê tera-

Ryc. 2. Alternatywne drogi powstawania mnogich pierwotnych nowotworów [25, 36]

Fig. 2. Alternative models explaining the development of multiple primary cancers p

prrooggrreessjjaa ppoollaa k

kaanncceerrooggeenneettyycczznneeggoo

m

miiggrraaccjjaa kkoommóórreekk gguuzzaa

w

wzznnoowwaa mmiieejjssccoowwaa lluubb pprrzzeerrzzuutt

d

drruuggiiee gguuzzyy p

p³³aasszzcczzyyzznnyy

d

drruuggiiee nnoowwoottwwoorryy p

piieerrwwoottnnee

(6)

pii owych schorzeñ. Je¿eli bowiem mamy do czynienia z rozleg³¹ p³aszczyzn¹ predysponowanych komórek, to intensywna radiotera- pia, uszkadzaj¹ca tak¿e komórki przyleg³e do guza, mo¿e spowo- dowaæ zwiêkszenie prawdopodo- bieñstwa wyst¹pienia SPT. Takie niebezpieczeñstwo jest znacznie ograniczone, je¿eli 2 guzy rozdzie- lone s¹ b³on¹ œluzow¹ woln¹ od mutacji. Udowodnienie wystêpowa- nia p³aszczyzny kancerogenetycz- nej wi¹¿e siê z mo¿liwoœci¹ stosowania chemoprewencji, rozwa¿enia mo¿liwoœci poszerzenia pola ope- racyjnego, skrupulatnego badania marginesów operacyjnych, a tak-

¿e kontynuowania regularnych kon- troli pooperacyjnych [3, 36, 37].

Na powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi zna- cz¹cy wp³yw maj¹ niew¹tpliwie tak-

¿e inne czynniki. Niezwykle wa¿na bêdzie osobnicza podatnoœæ, wi¹¿¹- ca siê z aktywnoœci¹ genów meta- bolizmu kancerogenów oraz genów naprawy. Wyró¿niæ nale¿y tu 3 grupy genów: 1) geny, których produk- ty odpowiadaj¹ za aktywacjê meta- boliczn¹, która polega na zmianie w³aœciwoœci fizykochemicznych kan- cerogenu, zwiêkszeniu jego rozpusz- czalnoœci oraz reaktywnoœci. Na tym etapie dzia³aj¹ liczne bia³ka nale¿¹- ce do rodziny bia³ek zale¿nych od cytochromu P450; 2) geny koduj¹ce enzymy detoksyfikacyjne, takie jak transferazy S-glutationu, N-acetyl- otransferazy, sulfotransferazy i inne, które sprzêgaj¹ aktywowane kancerogeny, co u³atwia ich wydalanie z komórki, a dalej z organizmu; 3) geny koduj¹ce enzymy bior¹ce udzia³ w procesach naprawy DNA [38]. Dotychczas poznano szereg mechanizmów naprawy DNA akty- wowanych w zale¿noœci od typu uszkodzenia materia³u genetycznego, dlatego grupa enzymów uczest- nicz¹cych w tych procesach jest du-

¿a. W jej sk³ad wchodz¹ enzymy rozpoznaj¹ce uszkodzenie, usuwaj¹- ce je oraz bia³ka wspó³dzia³aj¹ce [39]. Dodatkowo iloœæ adduktów kancerogen: DNA, stopieñ metylacji pro-

motorów genowych czy oksydacyj- ne uszkodzenia DNA – a wiêc zmiany towarzysz¹ce paleniu tytoniu, mo- g¹ mieæ znaczny wp³yw na czêstoœæ wystêpowania SPT. Wykazano to po- œrednio na podstawie badañ pacjen- tów, którzy nie rzucili na³ogu palenia tytoniu po usuniêciu guza pierwotnego – grupa ta znacznie czêœciej choruje na SPT w porównaniu do pacjentów zrywaj¹cych z na³ogiem [3]. Ponadto stwierdzono silny poli- morfizm ww. genów w populacji, jak równie¿ nadreprezentacjê uszkodzeñ tych genów u pacjentów z HNSCC w porównaniu z grup¹ kontroln¹. Na znacznie podwy¿szon¹ czêstoœæ mutacji w mnogich pierwotnych nowotworach wp³ywa tak¿e zjawisko nie- stabilnoœci genetycznej. Wykazano,

¿e pacjenci z mnogimi pierwotnymi nowotworami g³owy i szyi czêsto za- liczaj¹ siê do grupy cechuj¹cej siê hiperniestabilnoœci¹ chromosomow¹ [38, 40].

Niektórzy badacze zwracaj¹ uwagê tak¿e na potencjalny wp³yw infekcji wirusowych (HPV 16; EBV;

HSV I; EBV) na rozwój nowotworu, wykazano bowiem ich obecnoœæ w komórkach nowotworowych oraz zdolnoœæ do immortalizacji komó- rek b³on œluzowych górnych dróg oddechowych [5, 41].

TERMINOLOGIA

Publikacje z ostatnich kilku lat, dotycz¹ce drugich pierwotnych no- wotworów g³owy i szyi wnosz¹ du-

¿e zmiany natury terminologicznej.

Przyczyn coraz dok³adniejszego kla- syfikowania tych schorzeñ do nowo wyodrêbnionych podgrup nale¿y upatrywaæ w dynamicznym rozwoju technik biologii molekularnej i cyto- genetyki. Wyniki najnowszych badañ redefiniuj¹ wczeœniejsze ustalenia dotycz¹ce stosowanej terminologii.

Zaznaczyæ nale¿y, ¿e nowe ujêcie nie stoi w sprzecznoœci z klasycz- nymi teoriami wyjaœniaj¹cymi powstawanie SPT, w tym z teori¹ kancerogenezy p³aszczyznowej Slaugh- tera. Powsta³y w ten sposób obraz choroby wydaje siê w du¿ym stopniu odpowiadaæ rzeczywistoœci, co

potwierdzaj¹ wyniki prac ró¿nych grup badawczych z ca³ego œwiata.

Najnowsze ustalenia, jak siê wydaje, koñcz¹ tak¿e d³ugotrwa³y spór miêdzy zwolennikami teorii klonalnego i nieklonalnego pochodzenia mnogich pierwotnych nowotworów g³owy i szyi, zak³adaj¹c mo¿liwoœæ ich powstawania na drodze obu procesów. Zebrane i wyjaœnione poni¿ej terminy pozwol¹ lepiej zrozu- mieæ wspó³czesny pogl¹d na powstawanie tej choroby.

M

MPPTT – (multiple primary tumors) mnogie pierwotne nowotwory, termin ogólny, dotycz¹cy wszystkich mnogich pierwotnych nowotworów – nie tylko regionu g³owy i szyi.

Niezale¿ne ogniska nowotworowe, w przypadku których definitywnie wykluczono przerzut czy wznowê.

Zalicza siê tu z molekularnego punktu widzenia zarówno nowotwory pochodzenia klonalnego, jak i nieklonalnego (prawdziwe SPT – true SPT). Dotyczy to guzów syn- chronicznych i metachronicznych.

Czêsto wymiennie stosowany w literaturze z SPT.

S

SPPTT – (second primary tumor) drugi pierwotny nowotwór, spe³niaj¹cy wszystkie kryteria przedstawione uprzednio. Stosowany czêsto dla podkreœlenia metachronicznego cha- rakteru drugiego nowotworu.

S

SOOMM – (second oral malignancy) drugi nowotwór z³oœliwy w rejonie jamy ustnej. Termin ten ogranicza region anatomiczny powstawania nowotworów wy³¹cznie do jamy ustnej i ustnej czêœci gard³a oraz, co istotne, nie rozgranicza, czy drugi nowotwór jest de facto wzno- w¹, czy klasycznym drugim nowotworem pierwotnym [42, 43].

K

Klloonnaallnnooœœææ –– nniiee mmoo¿¿nnaa ssttwwiieerr-- d

dzziiææ;; wwssppóóllnnee mmuuttaaccjjee –– nniiee m

moo¿¿nnaa ssttwwiieerrddzziiææ K

moo¿¿nnaa ssttwwiieerrddzziiææ

(7)

472

Ryc. 3. Rozwój klonalnych i nieklonalnych mnogich pierwotnych nowotworów Fig. 3. Development of clonal and non-clonal multiple primary cancers

g

guuzzyy ppoowwssttaa³³ee zz jjeeddnneeggoo ppoollaa k

kaanncceerrooggeenneettyycczznneeggoo ((kklloonnaallnnee))

g

guuzzyy ppoowwssttaa³³ee z

z rróó¿¿nnyycchh ppóóll k

kaanncceerrooggeennee-- ttyycczznnyycchh ((nniieekklloonnaallnnee)) d

dzziieell¹¹ jjeeddyynniiee m

muuttaaccjjee p

poocchhooddzz¹¹ccee z

z wwcczzeessnneejj

³³aattyy p

poollee k

kaanncceerrooggeenneettyycczznnee p

poollee k

kaanncceerrooggeenneettyycczznnee

³³aattaa

P

Paattcchh – (³ata) grupa komórek pochodz¹cych od jednej komórki i maj¹cych wspóln¹ mutacjê, np.

uszkodzenie genu p53, tworz¹cych

³atê. Mo¿na je traktowaæ jako ko- mórki predysponowane do zaini- cjowania procesu kancerogenezy.

Mog¹ one wypieraæ komórki prawid³owej b³ony œluzowej i, po na- gromadzeniu kolejnych mutacji, tworzyæ wiêksze pole kanceroge- netyczne [37].

S

SFFTT – (second field tumor) drugi nowotwór p³aszczyzny, zak³ada powstawanie p³aszczyzny (p³aszczyzn) na skutek kumulowania siê dalszych mutacji i ekspansji komórek tworz¹cych ³atê. Ka¿da powsta³a p³aszczyzna jest odmienna genetycznie, gdy¿ podczas powstawania zachodz¹ w niej odmienne mutacje. Je¿eli wiêc drugi pierwotny nowotwór powstaje w obrêbie tej samej p³aszczyzny, to jest gene-

tycznie spokrewniony (pochodzenie klonalne) z pierwszym nowotworem;

mówi siê wtedy o SFT. Je¿eli nato- miast drugi pierwotny nowotwór powstaje z s¹siedniej p³aszczyzny, jest wiêc nieklonalny (mo¿e dzieliæ jedynie wczesn¹ mutacjê ze wspól- nej ³aty), mówi siê wówczas o true SPT [25, 42].

T

Trruuee SSPPTT – prawdziwy drugi pierwotny nowotwór, guz powsta³y z innej p³aszczyzny kancerogene- tycznej, a wiêc niezale¿nie, tym samym niezwi¹zany genetycznie z pierwszym guzem [25, 33, 34].

Dodaæ nale¿y, ¿e hipotetycznie mo¿liwe jest, aby dwa true SPT dzieli³y pewne mutacje na zasa- dzie czystego przypadku, istnieje bowiem ograniczona liczba mutacji prowadz¹cych do powstawania raka p³askonab³onkowego. Zasad- nicza bêdzie wiêc liczba identycz- nych mutacji w true SPT i SFT.

W

Wzznnoowwaa – guz powstaj¹cy w po- lu operowanym z pozostawionych komórek nowotworowych. Tak powsta³y nowotwór bêdzie identyczny genetycznie z guzem pierwotnym.

P

Prrzzeerrzzuutt – powstaje na skutek progresji drogami krwionoœnymi lub ch³onnymi komórek pochodz¹- cych z guza pierwotnego.

Przedstawiony powy¿ej wspó³czesny obraz drugich pierwotnych no- wotworów g³owy i szyi ³¹czy klasycz- ne teorie z najnowszymi wynikami badañ. Uwidoczniona na ryc. 3. sieæ potencjalnych zale¿noœci pomiêdzy powstaj¹cymi guzami pozwala wyja- œniæ stopieñ ich klonalnoœci, a kwa- lifikacja do danej podgrupy niesie ze sob¹ konsekwencje kliniczne.

Badanie molekularne nowotwo- rów nie jest rutynowo stosowane w codziennej praktyce, pozostaje jednak metod¹, która mo¿e daæ

K

Klloonnaallnnooœœææ –– ttaakk;; wwssppóóllnnee mmuu-- ttaaccjjee –– wwiiêêkksszzooœœææ

K

Klloonnaallnnooœœææ –– ttaakk;; wwssppóóllnnee mmuu-- ttaaccjjee –– wwsszzyyssttkkiiee

K

Klloonnaallnnooœœææ –– nniiee;; wwssppóóllnnee m

muuttaaccjjee –– nniiee lluubb ttyyllkkoo ppoocchhoo-- d

dzz¹¹ccee zz ³³aattyy K

Klloonnaallnnooœœææ –– ttaakk;; wwssppóóllnnee mmuu-- ttaaccjjee –– wwiiêêkksszzooœœææ

K

Klloonnaallnnooœœææ –– ttaakk;; wwssppóóllnnee mmuu-- ttaaccjjee –– jjeeddnnaa lluubb kkiillkkaa

K

moo¿¿nnaa ssttwwiieerrddzziiææ

(8)

odpowiedzi w kwestiach pewnych pryncypiów i tradycyjnie stosowanych definicji. Trwaj¹ intensywne poszukiwania markerów genetycznych, które na bazie mutacji ob- serwowanych w pierwszym guzie wskazywa³yby stopieñ ryzyka wyst¹pienia SFT. Do przysz³ych ba- dañ pozostaje powi¹zanie czêsto- œci SFT z potencjaln¹ wielkoœci¹ p³aszczyzn i ich biologiczn¹ cha- rakterystyk¹. Informacje te mog³y- by definitywnie wyjaœniæ zagadnie- nie genezy drugich pierwotnych nowotworów oraz prawdopodo- bieñstwo powstawania wznów i tym samym przyczyniæ siê do lepszego ukierunkowania leczenia i zwiêkszenia prze¿ywalnoœci.

PIŒMIENNICTWO

1. Cloos J, Reid CBA, Snow GB. Mutagen sensitivity: eenhanced risk assessment of squamous cell carcinoma. Eur J Cancer 1996; 6: 367-72.

2. Das BR, Nagpal JK. Understanding the biology of oral cancer. Med Sci Monit 2002; 8: 258-67.

3. Khuri FR, Kim ES, Lee JJ, et al.

The impact of smoking status, disease stage, and Index tumor site on second primary tumor incidence and iumor recurrence in head and neck retinoid chemoprevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10:

823-9.

4. van Oijen MG, Leppers Vd Straats FG, Tilanus MG, et al. The origins of multiple squamous cell carcinoma in the aerodigestive tract. Cancer 2000;

84: 884-93.

5. Johnson N. Tobacco use and oral cancer: a global perspective. J Dental Education 2001; 1: 328-38.

6. Kujawski M, Szyfter K. Cytogenetyczne badania nowotworów cz³owieka – p³askonab³onkowy rak krtani. Post Biol Kom 2000; 14: 181-91.

7. Zatoñski W, Pukkala E, Didkowska J i wsp. Atlas umieralnoœci na nowotwory z³oœliwe w Polsce w latach 1986–1990.

Interspar, Warszawa 1993.

8. Gomu³ka WS, Rewerski W.

Encyklopedia zdrowia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1999.

9. Jovanovic A, Vd Schulten EA. Risk of multiple primary tumors following oral squamous cell carcinoma. Int J Cancer 1994; 56: 320-5.

10. Schwartz LH, Zhang GN. Synchronous and metachronous head and neck carcinomas. Cancer 1994; 74: 1933-8.

11. Ogden GE. Second malignant tumors in head and neck. Cancer Br Med J 1991; 302: 193-4.

12. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumors. A survey of the literature and a statistical study.

Am J Cancer 1932; 16: 1358-414.

13. Hong WK, Lippman SM, Itri LM, et al.

Prevention of second primary tumors with isotretinoin is squamous-cell carcinoma of the head and neck.

N Engl J Med 1990; 323: 795-801.

14. Knudsen LE, Norppa H, Gamborg MO, et al. Chromosomal aberrations in human induced by urban air pollution: influence of DNA repair and polymorphisms of glutathione s-transferase M1 and N- acetyltransferase 2. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 303-10.

15. Boivin JF. Second cancers and other late side effects of cancer treatment.

Cancer 1990; 65: 770-4.

16. Jones AS, Philips DE. Second primary tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 1995; 75: 1343-9.

17. Gluckman JL. Survival rates in 548 patients with multiple neoplasms of the upper aerodigestive tract.

Laryngoscope 1983; 93: 71-4.

18. Kulczyñski B, Pruszewicz M, Wierzbicka M. Incidence of second primary malignant neoplasms in patients treated for laryngeal cancer.

Otolaryngol Pol 1995; 20: 322-8.

19. Berg JW, Ritter F. Incidence of multiple primary cancers. Cancers of the respiratory and upper digestive system as multiple primary cancers.

J Natl Cancer Inst 1970; 44, 263-9.

20. Di Martino E, Sellhaus B, Hausman R, et al. Survival in second primary malignancies of patients with head and neck cancer. J Laryngol Otol 2002;

116: 831-8.

21. Dolan R, Vaughan C, Fuleihan N.

Metachronous cancer: prognostic factors including prior irradiation.

Otolaryngol Head Neck Surg 1998;

119: 619-23.

22. Panosetti E, Luboinski B, Mamelle G.

Multiple synchronous and

metachronous cancers of the upper aerodigestive tract: a nine-year study.

Laryngoscope 1989; 99: 1267-73.

23. Califano J, van der Riet P, Westra W, et al. Genetic progression model for head and neck cancer: implications for

field cancerization. Cancer Res 1996;

56: 2488-92.

24. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin.

Cancer 1953; 6: 953-8.

25. Braakhuis BJ, Tabor MP, Leemans CR, et al. Second primary tumors and field cancerization in oral and oropharyngeal cancer: molecular techniques provide new insight and definitions. Head Neck 2002; 24: 198-206.

26. Ogden GE. Field cancerization in head and neck. Oral Dis 2001; 108: 1-6.

27. Tabor MP, van Houten VM, Kummer JA, et al. Discordance of genetic alterations between primary head and neck tumors and corresponding metastases associated with mutational status of the TP53 gene. Genes Chrom Cancer 2002; 2: 168-77.

28. van Oijen MG, Slootweg PJ. Oral field cancerization: carcinogen-induced independent events or micrometastatic deposits? Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev 2000; 9: 249-56.

29. Westra W. Phenotypic and genotypic disparity in premalignant lesions: of calm water and crocodiles. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1500-2.

30. Sidranski D, Frost P, Von Eschenbach A, et al. Clonal origin of bladder cancer.

N Engl J Med 1992; 326: 737-40.

31. Carey TE. Field cancerization: are multiple primary cancers monoclonal or polyclonal? Ann Med of Finish Med Soc 1996; 56: 2488-599.

32. Califano J, Leong PL, Koch WM, et al. Second esophageal tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma: an assessment of clonal relationship. Clin Cancer Res 1999; 5: 1862-7.

33. Bedi G, Westra W, Gabrielson E, et al. Multiple head and neck tumors:

evidence for a common clonal origin.

Cancer Res 1996; 56: 2485-7.

34. Tabor MP, Brakenhoff RH,

Ruijter-Schippers HJ, et al. Multiple head and neck tumors frequently originate from a single preneoplastic lesion.

Am J Pathol 2002; 161: 1051-60.

35. Califano J, Westra WH, Meininger G, et al. Genetic progression and clonal relationship of recurrent premalignant head and neck lesions. Clin Cancer Res 2000; 6: 347-52.

36. Tabor MP, Brakenhoff RH, van Houten VM, et al. Persistence of genetically altered fields in head and neck cancer

(9)

474

patients: biological and clinical implications. Clin Cancer Res 2001;

7: 1523-32.

37. Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA, et al. A genetic explanation of

Slaughter’s concept of field cancerization: evidence and clinical implications. Cancer Res 2003; 63:

1727-30.

38. Szyfter K. Rola czynnika genetycznego w powstawaniu i przebiegu p³askonab³onkowego raka krtani. Post Chir G³owy i Szyi 2002;

1: 5-19.

39. Sancar A. DNA repair in humans.

Annu Rev Genet 1995; 29: 69-105.

40. Spitz MR, Hoque A, Trizna Z, et al.

Mutagen sensitivity as a risk factor for second malignant tumors following malignancies of the upper aerodigestive tract. J Natl Cancer Inst 1994; 86:

1681-4.

41. Szkaradkiewicz A, Kruk-Zagajewska A, Wal M, et al. Epstein-Barr virus and human papillomavirus infections and oropharyngeal squamous cell carcinomas. Clin Exp Med 2002; 2:

137-41.

42. Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al.

3p14 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites.

Cancer Res 2002; 62: 6447-50.

43. Rosin MP, Lam WL, Zhang L. Letter to the Editor – Reply. Cancer Res 2003; 63: 5165-9.

ADRES DO KORESPONDENCJI mgr MMaacciieejj GGiieeffiinngg

Instytut Genetyki Cz³owieka PAN 60-479 Poznañ

ul. Strzeszyñska 32

tel. +48 61 823 30 11 w. 214 e-mail: gifciu@wp.pl