Naturalny przebieg stwardnienia rozsianego

116

Naturalny przebieg stwardnienia rozsianego

Natural history of multiple sclerosis

Correspondence­to:­Klinika­Neurologii,­10.­Wojskowy­Szpital­Kliniczny­z­Polikliniką­w­Bydgoszczy,­ul.­Powstańców­Warszawy­5,­ 85­­­­915­Bydgoszcz,­tel.:­052­378­61­46­(0­601­633­810) Pracafinansowanaześrodkówwłasnych

Streszczenie

Stwardnienie­rozsiane­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­jest­przewlekłą,­zapalną,­autoimmunologiczną­chorobą­ośrodkowe­ go­układu­nerwowego­(OUN)­o­nieznanej­etiologii.­Występuje­głównie­u­młodych­dorosłych,­cechuje­się­wieloognisko­ wym­i­rozsianym­w­czasie­uszkodzeniem­OUN,­z­różnorodną­symptomatologią­i­przebiegiem­klinicznym,­prowadząc­ ostatecznie­do­znacznej­niewydolności­ruchowej.­Badania­naturalnego­przebiegu­SM­dostarczają­cennych­danych­do­ tyczących­postępu­choroby­w­poszczególnych­postaciach­stwardnienia­rozsianego.­Pozwalają­określić­częstość­rzutów,­ czas­trwania­remisji,­a­przede­wszystkim­ustalić­tempo­narastania­niesprawności­ruchowej­oraz­ustalić,­jakie­czynniki­de­ mograficzne­i­kliniczne­mają­wpływ­na­łagodny­bądź­też­agresywny­przebieg­choroby.­Dane­na­temat­tego­zagadnienia­ na­świecie­pochodzą­głównie­z­czterech­baz­chorych­(Lyon,­London­w­Ontario,­Gothenburg­oraz­Vancouver)­obejmują­ cych­od­kilkuset­do­pięciu­tysięcy­chorych.­Wyniki­uzyskane­na­podstawie­przeprowadzonych­do­tej­pory­analiz­są­często­ niejednorodne.­Dotychczas­przeprowadzone­badania­wykazały,­że­najwyższa­zachorowalność­na­SM­ma­miejsce­pomię­ dzy­20.­a­39.­rokiem­życia.­U­chorych­z­postacią­pierwotnie­postępującą­(PPMS)­początek­choroby­występuje­średnio­ o­10­lat­później­niż­w­postaci­rzutowo­remisyjnej­(RRMS).­U­ponad­75%­pacjentów­pierwsze­objawy­kliniczne­mają­cha­ rakter­monosymptomatyczny.­Objawy­uszkodzenia­drogi­piramidowej­są­czynnikiem­o­najwyższym­znaczeniu­predylek­ cyjnym­rozwoju­rozwoju­klinicznie­pewnego­stwardnienia­rozsianego­(CDMS)­po­przebyciu­izolowanego­zespołu­kli­ nicznego­(CIS).­RRMS­ulega­konwersji­do­postaci­wtórnie­postępującej­(SPMS)­średnio­po­10­latach­od­wystąpienia­ pierwszych­objawów­chorobowych.­Po­15­­­­20­latach­trwania­SM­dochodzi­do­rozwoju­znacznej­niesprawności­ruchowej,­ najsilniejszym­niekorzystnym­czynnikiem­rokowniczym­jest­PPMS. Słowa­kluczowe:­stwardnienie­rozsiane,­przebieg­naturalny,­przebieg­kliniczny,­niewydolność­ruchowa,­czynniki­progno­ styczne

Summary

Multiple­ sclerosis­ (MS)­ is­ a­ chronic,­ inflammatory,­ autoimmune­ disease­ of­ the­ central­ nervous­ system­ (CNS)­ of­unknown­aetiology.­It­affects­mostly­young­adults­and­is­characterised­by­multifocal­and­temporally­scattered­CNS­ damage­ of­ varied­ symptomatology­ and­ clinical­ course,­ eventually­ leading­ to­ significant­ motor­ impairment.­ Studies­ of­the­natural­course­of­MS­provide­valuable­data­on­the­course­of­the­disease­in­individual­stages­of­multiple­sclerosis.­ They­allow­to­determine­the­frequency­of­relapses,­duration­of­remission­and,­most­importantly,­to­determine­the­motor­ disability­ increase­ rate­ and­ describe­ demographic­ and­ clinical­ factors­ of­ influence­ on­ benign­ or­ aggressive­ course­ of­the­disease.­Data­on­the­subject­come­mostly­from­four­patient­databases­(Lyon;­London,­Ontario;­Gothenburg;­Van­ couver)­including­from­several­hundred­to­five­thousand­patients.­The­results­obtained­from­hitherto­conducted­analy­ ses­are­often­non­­­­uniform.­Peak­MS­morbidity­dates­between­20­and­39­years­of­age.­In­primary­progressive­multiple­ sclerosis­(PPMS)­patients,­the­disease­onset­occurs­on­average­10­years­later­than­in­relapsing­remitting­multiple­scle­ rosis­(RRMS)­patients.­The­initial­symptoms­have­monosymptomatic­character­in­over­75%­of­patients.­Pyramid­signs­ are­the­most­important­predictive­factor­for­clinically­definite­multiple­sclerosis­(CDMS)­development­after­a­clinically­ isolated­syndrome­(CIS)­episode.­The­conversion­of­RRMS­to­secondary­progressive­multiple­sclerosis­(SPMS)­occurs­ on­average­10­years­after­onset­of­the­disease.­Significant­motor­disability­develops­after­15­­­­20­years­of­multiple­sclero­ sis,­the­strongest­adverse­prognostic­factor­is­PPMS. Key­words:­multiple­sclerosis,­natural­history,­course,­disability,­prognosis Received:­12.06.2009 Accepted:­13.07.2009 Published:­15.09.2009

117

WStęP

S

twardnienie­rozsiane­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­jest­prze­ wlekłą,­zapalną,­autoimmunologiczną­chorobą­ośrodko­ wego­układu­nerwowego­(OUN)­o­nieznanej­etiologii,­ w­której­dochodzi­do­demielinizacji­z­uszkodzeniem­aksonów­ i­ograniczoną­remielinizacją,­śmierci­oligodendrocytów,­gliozy­ i­neurodegeneracji.­Występuje­głównie­u­młodych­dorosłych,­ cechuje­się­wieloogniskowym­i­rozsianym­w­czasie­uszkodze­ niem­OUN,­z­różnorodną­symptomatologią­oraz­przebiegiem­ klinicznym.­Prowadzi­ostatecznie­do­znacznej­niewydolności­ ruchowej­(1,2)_. Badania­naturalnego­przebiegu­SM­dostarczają­cennych­da­ nych­dotyczących­postępu­choroby­w­poszczególnych­posta­ ciach­stwardnienia­rozsianego.­Pozwalają­określić­częstość­ rzutów,­czas­trwania­remisji,­a­przede­wszystkim­ustalić­tem­ po­narastania­niesprawności­ruchowej­oraz­ustalić,­jakie­czyn­ niki­ demograficzne­ i­ kliniczne­ mają­ wpływ­ na­ łagodny­ bądź­ też­agresywny­przebieg­choroby.­Wszystkie­te­informacje­mają­ istotne­znaczenie­przy­podejmowaniu­decyzji­o­rozpoczęciu­ leczenia­immunomodulującego,­albowiem­ustalenie,­którzy­ pacjenci­ obciążeni­ są­ największym­ ryzykiem­ niekorzystnego­ przebiegu,­pozwala­na­wczesne­zastosowanie­farmakoterapii­ mogącej­spowolnić­nie­tylko­postęp­stwardnienia­rozsianego,­ ale­ przede­ wszystkim­ zapobiec­ przewlekłemu­ upośledzeniu­ sprawności­ruchowej.

Dane­ na­ temat­ tego­ zagadnienia­ na­ świecie­ pochodzą­ głów­ nie­z­czterech­baz­chorych­(Lyon,­London­w­Ontario,­Gothen­ burg­oraz­Vancouver)­obejmujących­od­kilkuset­do­pięciu­tysię­ cy­chorych.­Wyniki­uzyskane­na­podstawie­przeprowadzonych­ dotychczas­analiz­są­często­niejednorodne.­Spowodowane­jest­ to­tym,­iż­badania­przebiegu­stwardnienia­rozsianego­są­zawsze­ trudne,­gdyż­nie­można­jednoznacznie­określić­punktu­czaso­ wego,­od­którego­należy­rozpocząć­ocenę­postępu­niesprawno­ ści­ruchowej.­Co­więcej,­analiza­naturalnego­przebiegu­choro­ by­powinna­dotyczyć­pacjentów,­którzy­nie­byli­leczeni.­Stanowi­ to­dodatkową­trudność,­ponieważ­obecnie­coraz­większa­grupa­ chorych­jest­leczona­lekami­immunomodulującymi. izOlOWANy­zESPół­ KliNiCzNy

Stwardnienie­ rozsiane­ jest­ jednym­ z­ idiopatycznych­ demieli­ nizacyjno­­­­zapalnych­schorzeń­OUN­(idiopathicinflammatory

demyelinatingdiseases,­IIDDs),­które­u­85%­chorych­poprze­

dzone­ jest­ wystąpieniem­ izolowanego­ zespołu­ klinicznego.­ Izolowany­zespół­kliniczny­(clinicallyisolatedsyndrome,­CIS)­ jest­ostrym­lub­podostrym­epizodem­zaburzeń­ze­strony­ukła­ du­nerwowego,­wskutek­powstania­pojedynczej­zmiany­w­ob­ rębie­istoty­białej,­powodującej­pozagałkowe­zapalenie­nerwu­ wzrokowego­(opticneuritis,­ON),­zespół­pnia­mózgu­lub­czę­ ściowy­zespół­rdzenia­kręgowego.­Izolowane­zespoły­monofa­ zowe,­takie­jak­ON­czy­ostre­zapalenie­rdzenia,­mogą­u­niektó­ rych­ pacjentów­ przejść­ w­ stwardnienie­ rozsiane­ lub­ chorobę­ Devica­(neuromyelitisoptica,­NMO).­W­30­­­70%­przypadków­ z­CIS­rozwija­się­w­późniejszym­czasie­SM(3,4)_. NAtURAlNy­PRzEBiEg­i­CzyNNiKi­RyzyKA­ KONWERSji­izOlOWANEgO­zESPOłU­ KliNiCzNEgO­DO­KliNiCzNiE­PEWNEgO­ StWARDNiENiA­ROzSiANEgO Klinicznie­CIS­może­mieć­charakter­mono­­­­­i­wieloobjawowy.­ Zdaniem­Confavreux­i­wsp.­79%­przypadków­jest­izolowanych­ przestrzennie,­u­18%­chorych­odnotowano­ON,­u­9%­zespół­ pnia­mózgu,­a­w­52%­przypadków­objawy­uszkodzenia­długich­ szlaków.­U­pozostałych­21%­chorych­występowały­objawy­wie­ loogniskowego­uszkodzenia­OUN(5)_.

Nie­ stwierdzono­ większych­ różnic­ w­ zakresie­ początkowych­ objawów­w­zależności­od­płci.­Wykazano­natomiast,­że­zale­ żały­one­od­wieku­zachorowania.­U­pacjentów­w­młodszym­ wieku­częściej­występowało­ON­oraz­podwójne­widzenie,­na­ tomiast­u­starszych­znacznie­częściej­obserwowano­objawy­pi­ ramidowe(6,7)_. Czas­konwersji­CIS­do­klinicznie­pewnego­stwardnienia­roz­ sianego­ (clinically definite multiple sclerosis,­ CDMS)­ określa­ drugi­rzut­choroby­o­innym­obrazie­klinicznym.­Według­da­ nych­Confavreux­i­wsp.­drugi­rzut­choroby­wystąpił­u­37%­cho­ rych­w­czasie­pierwszego­roku­od­epizodu­CIS,­u­53%­w­cza­ sie­dwóch­lat,­a­w­74%­przypadków­w­ciągu­pięciu­lat.­Mediana­ czasu­do­drugiego­rzutu­wynosiła­1,9­roku­i­zależała­od­ro­ dzaju­pierwszych­objawów­klinicznych.­Czas­ten­był­dłuższy,­ gdy­początkowym­objawem­było­ON,­w­porównaniu­z­zespo­ łem­pnia­mózgu,­a­zwłaszcza­w­zestawieniu­z­uszkodzeniem­ długich­szlaków.­Nie­stwierdzono­takiej­zależności,­oceniając,­ czy­początek­schorzenia­miał­charakter­mono­­­­­czy­wieloobja­ wowy.­Wykazano,­że­progresja­niewydolności­ruchowej­do­4.­ i­6.­stopnia­w­skali­DSS­była­wolniejsza­u­chorych­z­ON,­u­pa­ cjentów,­u­których­objawy­CIS­wycofały­się­całkowicie,­a­także­ u­tych,­u­których­czas­do­drugiego­rzutu­był­relatywnie­długi,­ oraz­gdy­występowało­niewiele­rzutów­w­czasie­pierwszych­pię­ ciu­lat­choroby.­W­innym­długoterminowym­badaniu­dotyczą­ cym­szwedzkiej­populacji­stwierdzono,­że­u­pacjentów­z­CIS­ z­zajęciem­dróg­eferentnych­ryzyko­rozwoju­CDMS­było­dwu­ krotnie­większe­niż­przy­innym­początkowym­obrazie­klinicz­ nym,­wyższe­było­też­ryzyko­rozwoju­niesprawności­ruchowej­ (do­DSS­7,0).­Szybszy­rozwój­niewydolności­w­skali­DSS­do­ tyczył­także­chorych­z­niepełną­remisją­objawów­klinicznych­ oraz­z­częstymi­rzutami­w­czasie­pierwszych­pięciu­lat­choro­ by­(pięć­lub­więcej).­Wyniki­powyższe­potwierdzają­wcześniej­ sze­dane­Confavreux­i­wsp.,­chociaż­według­Eriksson­i­wsp.­ wpływ­na­szybszą­progresję­schorzenia­ma­także­wieloobjawo­ wy­początek­choroby.­Obserwacje­Weinshenkera­i­wsp.­wska­ zują­na­istnienie­związku­pomiędzy­wskaźnikiem­częstości­rzu­ tów­w­czasie­pierwszych­dwóch­lat­po­wystąpieniu­CIS­oraz­ krótką­przerwą­pomiędzy­pierwszym­i­drugim­rzutem­a­roz­ wojem­niesprawności­ruchowej­w­przebiegu­stwardnienia­roz­ sianego(8­­­­11)_. W­długoterminowym­badaniu­z­Londynu,­w­którym­konwer­ sja­do­CDMS­wynosiła­po­5­latach­43%,­po­10­latach­59%,­ a­ po­ 14­ latach­ 68%,­ dowiedziono,­ że­ objawy­ występujące­ na­początku­zachorowania,­w­przeciwieństwie­do­danych­uzy­ skanych­ w­ poprzednich­ badaniach,­ nie­ wpływały­ na­ rozwój­

118

CDMS.­Wykazano­z­kolei,­że­obecność­zmian­demielinizacyj­ nych­w­badaniu­MRI­pozwalała­przewidywać­rokowanie,­zaś­ liczba­zmian­wykazywała­związek­z­czasem­wystąpienia­kolej­ nego­rzutu­i­późniejszą­niepełnosprawnością(12­­­­14)_. Obok­danych­z­badań­populacyjnych­dotyczących­naturalnego­ przebiegu­CIS­drugim­źródłem­informacji­jest­ocena­chorych­ otrzymujących­placebo­w­badaniach­terapeutycznych.­Obec­ nie­dysponujemy­wynikami­badań­ONTT,­CHAMPS,­ETOMS­ i­BENEFIT,­w­których­uzyskano­istotne­dane­dotyczące­kon­ wersji­ CIS­ do­ SM.­ W­ badaniach­ tych­ stwierdzono­ różnice­ w­prawdopodobieństwie­wystąpienia­drugiego­rzutu­i­w­związ­ ku­z­tym­w­konwersji­CIS­do­CDMS.­Po­dwóch­latach­ryzyko­ to­wynosiło­16,7%­w­ONTT,­38%­w­CHAMPS,­45%­w­ETOMS­ i­w­BENEFIT.­Odmienne­rezultaty­potwierdzają­lepsze­roko­ wanie­w­przypadku­ON;­wydaje­się­ono­gorsze­w­przypadku­ wieloobjawowego­charakteru­pierwszych­objawów,­co­sugeruje­ różnica­w­wynikach­między­CHAMPS­a­ETOMS­i­BENEFIT.­ W­tym­pierwszym­badaniu­uczestniczyli­chorzy­o­monoobja­ wowym­ początku­ choroby,­ a­ w­ pozostałych­ dwóch­ próbach­ klinicznych­także­pacjenci­z­początkiem­wieloobjawowym,­po­ nadto­w­ETOMS­i­BENEFIT­stwierdzono­szybszą­konwersję­ do­CDMS­u­tych­chorych­w­porównaniu­z­pacjentami­o­mo­ noobjawowym­początku.­Niemniej­jednak­rozbieżności­w­kon­ wersji­do­CDMS­w­grupach­odniesienia­w­ww.­badaniach­mo­ gły­wynikać­także­z­różnicy­w­liczbie­zmian­demielinizacyjnych­ uwidacznianych­w­badaniu­MRI(7,15­­­­19)_. Znaczenie­dla­konwersji­CIS­do­CDMS­może­mieć­obecność­ w­surowicy­przeciwciał­wydzielniczych­przeciwko­MBP­i­MOG­ w­klasie­IgM.­U­chorych­z­CIS,­u­których­stwierdzono­obec­ ność­zarówno­anty­­­­MBP,­jak­i­anty­­­­MOG,­konwersja­do­SM­ wystąpiła­w­95%,­natomiast­w­grupie­seronegatywnej­ryzyko­ to­sięgnęło­23%.­Skorygowany­współczynnik­ryzyka­dla­wystą­ pienia­CDMS­wynosił­76,5­dla­chorych­seropozytywnych­dla­ obu­przeciwciał­antymielinowych­i­31,6­dla­pacjentów,­u­któ­ rych­ stwierdzano­ tylko­ przeciwciała­ anty­­­­MOG.­ Wykazano­ także­ częstsze­ i­ wcześniejsze­ występowanie­ rzutów­ w­ grupie­ chorych­z­tymi­przeciwciałami.­Wyników­tych­nie­potwierdzo­ no­w­innym­badaniu(20,21)_.

Większe­ ryzyko­ rozwoju­ SM­ po­ CIS­ związane­ jest­ również­ z­obecnością­prążków­oligoklonalnych­w­płynie­mózgowo­­­­ ­rdzeniowym­oraz­nieprawidłowym­wynikiem­wzrokowych­po­ tencjałów­wywołanych.­Mają­one­jednak­mniejszą­wartość­pre­ dylekcyjną­niż­wynik­badania­MRI(12,22,23)_.

Spośród­obecnie­standardowo­wykonywanych­badań­diagno­ stycznych­ największą­ wartość­ rokowniczą­ przy­ ocenie­ pro­ gresji­CIS­do­CDMS­posiada­badanie­jądrowego­rezonansu­ mag­netycznego.­U­chorych­ze­stwierdzonymi­w­badaniu­MRI­ zmianami­demielinizacyjnymi­występuje­większe­ryzyko­dru­ giego­rzutu,­co­prowadzi­do­rozwoju­klinicznie­pewnego­SM.­ Z­kolei­u­pacjentów­bez­wykrytych­zmian­ogniskowych­roko­ wanie­jest­lepsze­i­konwersja­do­CDMS­mało­prawdopodob­ na,­lecz­możliwa.­W­badaniu­z­Londynu­w­przypadku­rozpo­ znania­zmian­ogniskowych­w­badaniu­MRI­mózgowia­ryzyko­ to­wynosiło­po­5­latach­65%,­po­10­latach­83%,­a­po­14­latach­ 88%.­ U­ chorych­ z­ prawidłowym­ wstępnym­ badaniem­ MRI­ CDMS­rozwinęło­się­po­5­latach­u­3%,­po­10­latach­u­11%,­

a­po­14­latach­u­19%­pacjentów,­zaś­u­kolejnych­21%­stwier­ dzono­pojawienie­się­nowych­zmian.­Ryzyko­konwersji­CIS­do­ CDMS­ma­związek­także­z­liczbą­i­rozsianiem­ognisk­demie­ linizacyjnych­w­przestrzeni.­Zależność­tę­potwierdzono­w­ba­ daniach­ CHAMPS­ i­ ETOMS.­ W­ pierwszym­ z­ nich­ dowie­ dziono,­że­konwersja­w­grupie­odniesienia­wystąpiła­u­32%­ chorych­spełniających­kryteria­Barkhofa­i­u­16%­niespełnia­ jących­tych­kryteriów.­W­badaniu­ETOMS­wykazano,­że­pro­ gresja­do­CDMS­zależała­m.­in.­od­liczby­spełnionych­punk­ tów­zmodyfikowanych­kryteriów­Barkhofa­w­badaniu­MRI.­ Po­dwóch­latach­obserwacji­w­grupie­odniesienia­stwierdzo­ no­konwersję­do­SM­u­23%­chorych­z­1­lub­2­spełnionymi­wa­ runkami­w­badaniu­MRI­w­momencie­CIS,­u­38%­z­3­punk­ tami­i­u­57%­pacjentów­spełniających­4­warunki­powyższych­ kryteriów.­Zależność­tę­potwierdza­także­różnica­w­wynikach­ pomiędzy­CHAMPS­i­ETOMS.­Powyższe­dane­znalazły­rów­ nież­potwierdzenie­w­badaniach­oceniających­dokładność­kry­ teriów­McDonalda­i­wsp.­Według­Dalton­i­wsp.­u­82%­cho­ rych,­którzy­spełniali­po­trzech­miesiącach­kryteria­Barkhofa­ i­Tintoré­po­trzech­latach­rozwinęło­się­CDMS,­w­porówna­ niu­z­13%­chorych­niespełniających­tych­kryteriów.­Zbliżone­ rezultaty­uzyskali­Tintoré­i­wsp.,­wykazując,­że­u­80%­pacjen­ tów­spełniających­kryteria­rozpoznania­po­roku,­po­trzech­la­ tach­ rozwinęło­ się­ klinicznie­ pewne­ stwardnienie­ rozsiane,­ a­w­grupie­niespełniającej­kryteriów­tylko­u­20%.­Także­bada­ nie­BENEFIT­ujawniło,­że­w­grupie­chorych­z­większą­licz­ bą­ zmian­ demielinizacyjnych­ ryzyko­ szybszej­ konwersji­ do­ CDMS­jest­większe.­Z­kolei­według­Brexa­i­wsp.­liczba­zmian­ nie­zwiększa­tego­ryzyka;­po­14­latach­u­pacjentów­z­niepra­ widłowym­wynikiem­MRI­współczynnik­konwersji­do­CDMS­ był­bardzo­wysoki­niezależnie­od­ogólnego­nasilenia­zmian­ i­wynosił­89%­przy­niewielkim,­87%­przy­średnim­i­88%­przy­ dużym­nasileniu­zmian.­Ryzyko­konwersji­u­chorych­z­niepra­ widłowym­wynikiem­badania­MRI­obserwowanych­przez­dłu­ gi­czas­zależy­również­od­charakteru­początkowych­objawów­ klinicznych.­Okazało­się,­że­współczynnik­konwersji­przekra­ czał­50%­u­pacjentów­z­ON­i­wynosił­około­90%­w­CIS­o­in­ nym­początkowym­obrazie­klinicznym(3,12­­­­14,24­­­­29)_.

Oprócz­ przewidywania­ konwersji­ do­ CDMS­ bardzo­ istotna­ wydaje­ się­ ocena­ postępu­ niesprawności,­ ocenianego­ w­ ska­ li­EDSS,­w­zależności­od­wyniku­badania­MRI­w­momencie­ wystąpienia­ objawów­ CIS.­ Narastanie­ niewydolności­ rucho­ wej­w­zależności­od­stwierdzenia­zmian­we­wstępnym­bada­ niu­MRI­wyraźnie­wykazali­Brex­i­wsp.­oraz­Minneboo­i­wsp.,­ a­ potwierdzili­ Tintoré­ i­ wsp.;­ w­ ONTT­ nie­ ma­ wyraźnego­ związku­między­MRI­a­niesprawnością,­w­przeciwieństwie­do­ ewidentnego­trendu­w­kierunku­konwersji­do­CDMS.­W­ba­ daniu­z­Londynu­i­Barcelony­liczba­zmian­w­badaniu­wstęp­ nym­wykazywała­związek­z­ryzykiem­szybszej­progresji­w­skali­ EDSS.­Wyniki­te­pokazują,­że­w­populacji­pacjentów­z­CIS­ o­różnym­charakterze­początkowych­objawów­klinicznych­licz­ ba­zmian­w­badaniu­wstępnym­pozwala­przewidywać­nie­tylko­ konwersję­do­CDMS,­lecz­również­prawdopodobieństwo­roz­ woju­niesprawności­ruchowej(3,14,30­­­­32)_.

W­ dotychczasowych­ badaniach­ dowiedziono,­ że­ we­ wszyst­ kich­przypadkach­CIS­nieprawidłowy­wynik­MRI­mózgu­jest­

119

najsilniejszym­ czynnikiem­ predylekcyjnym­ konwersji­ do­ kli­ nicznie­ pewnego­ stwardnienia­ rozsianego,­ drugim­ jest­ obec­ ność­ prążków­ oligoklonalnych.­ U­ chorych­ z­ pozagałkowym­ zapaleniem­ nerwu­ wzrokowego­ ryzyko­ konwersji­ do­ CDMS­ jest­mniejsze­niż­u­pacjentów­z­innym­początkowym­obrazem­ klinicznym,­ale­i­tak­współczynnik­konwersji­nie­zbliża­się­do­ 100%,­co­sugeruje,­że­nawet­gdy­dochodzi­do­zmian­demielini­ zacyjnych­poza­obrębem­nerwu­wzrokowego,­mogą­one­pozo­ stać­monofazowe(3,12,14,23,24,31­­­­33)_. NAtURAlNy­PRzEBiEg­StWARDNiENiA­ ROzSiANEgO­W­zAlEżNOśCi­ OD­POStACi­KliNiCzNEj

Stwardnienie­ rozsiane­ rozpoczyna­ się­ okresem­ bezobjawo­ wym,­który­przez­nieokreślony­czas­poprzedza­wystąpienie­ob­ jawów­ izolowanego­ zespołu­ klinicznego.­ Po­ przebyciu­ CIS­ przebieg­kliniczny­SM­jest­zmienny,­charakteryzuje­się­zwykle­ epizodami­ostrych­rzutów,­stopniowym­postępującym­pogor­ szeniem­lub­też­kombinacją­obu­powyższych,­dlatego­też­nie­ możliwy­jest­do­przewidzenia­w­osobniczym­przypadku.­Wyni­ ka­to­m.­in.­z­faktu,­że­częstotliwość­i­natężenie­rzutów,­a­także­ wielkość­i­tempo­progresji­zmian­oraz­narastanie­stopnia­nie­ pełnosprawności­ są­ u­ danego­ chorego­ nieprzewidywalne.­ W­badaniach­MRI­wykazano,­że­zmiany­są­o­wiele­częstsze,­ niż­się­to­stwierdza­klinicznie.­Przyczyną­może­być­niema­kli­ nicznie­lokalizacja­ogniska­demielinizacji,­ewentualnie­stopień­ uszkodzenia­nim­spowodowany­nie­jest­na­tyle­duży,­aby­spo­ wodować­krytyczne­zwolnienie­lub­zablokowanie­przewodze­ nia­w­miejscu­występowania­plaki­demielinizacyjnej(2,4,34,35)_. Obecnie­trudno­jest­stwierdzić,­czy­stwardnienie­rozsiane­jest­ jedną­ chorobą­ z­ kilkoma­ podtypami,­ czy­ też­ zespołem­ róż­ nych­schorzeń­o­podobnych­objawach­klinicznych.­Aktualnie,­ na­podstawie­posiadanych­danych,­uważa­się,­że­SM­jest­jedną­ jednostką­chorobową(1,34)_. Kliniczne­typy­stwardnienia­rozsianego­definiuje­się­na­pod­ stawie­przebiegu­klinicznego.­Wyniki­uzyskanego­konsensusu­ przedstawionego­przez­Lublina­i­Reingolda­w­1996­roku­do­ prowadziły­ do­ wyodrębnienia­ następujących­ postaci­ klinicz­ nych:­rzutowo­-­remisyjne­stwardnienie­rozsiane

­(relapsing-re-mittingmultiplesclerosis,­RRMS),­rzutowe­wtórnie­postępujące­ stwardnienie rozsiane­(secondaryprogressivemultiplesclerosis, SPMS),­pierwotnie­postępujące­stwardnienie­rozsiane

­(pri-mary progressive multiple sclerosis,­ PPMS),­postępująco­­-­na­ wracające­stwardnienie­rozsiane

­(progressive­relapsingmul-tiplesclerosis,­PRMS).­Ponadto­SM­można­klasyfikować­pod­

względem­ciężkości­przebiegu.­Wyróżnia­się­tutaj­dwie­posta­ cie:­łagodne­stwardnienie­rozsiane­i­złośliwe­SM(34,35)_.

Według­ danych­ przedstawionych­ w­ ramach­ New­ York­ State­ Multiple­ Sclerosis­ Consortium­ (NYMSC)­ oraz­ przez­ Con­ favreux­ i­ Vukusic­ w­ populacji­ chorych­ z­ klinicznie­ pewnym­ stwardnieniem­ rozsianym­ stwierdza­ się­ następującą­ częstość­ występowania­ poszczególnych­ typów­ klinicznych:­ RRMS­ –­55­­­­­­59%,­SPMS­–­27­­­­31%,­PPMS­–­9%­i­PRMS­–­6%(36,37)_.

Rzutowo­-­­remisyjne­stwardnienie­rozsiane­charakteryzuje­się­ występowaniem­ wyraźnie­ określonych­ rzutów­ z­ całkowitym­

wyzdrowieniem­ lub­ z­ następstwami­ i­ śladowym­ deficytem.­ Okresy­ między­ zaostrzeniami­ cechują­ się­ brakiem­ postępu­ choroby.­ RRMS­ definiują­ epizody­ gwałtownego­ pogorszenia­ funkcji­neurologicznej,­a­następnie­w­większym­lub­mniejszym­ stopniu­ustąpienie­objawów,­ze­stabilnym­przebiegiem­choro­ by­między­rzutami(35)_.

RRMS­ jest­ najczęstszą­ postacią­ stwardnienia­ rozsianego.­ Początek­rzutowo­­­remisyjny­SM­występuje­u­około­85%­cho­ rych.­Typ­ten­dotyczy­na­ogół­osób­w­młodszym­wieku,­głów­ nie­kobiet­(wskaźnik­płci­K:M­wynosi­około­2).­Jako­pierwsze­ dominują­ objawy­ zaburzenia­ czucia,­ pozagałkowe­ zapalenie­ nerwu­ wzrokowego­ i­ objawy­ zespołu­ pniowego.­ Rzuty­ cho­ roby­pojawiają­się­z­różną­częstością,­średnio­0,4­­­­1,2­na­rok.­ Niekiedy­odnotowuje­się­nawet­długie­remisje­choroby,­pod­ czas­których­zaostrzenia­nie­występują,­niemniej­są­też­okresy,­ gdy­liczba­rzutów­rośnie.­Płeć­nie­wpływa­na­częstość­rzutów,­ za­to­obserwuje­się­tendencję­do­częstszego­występowania­za­ ostrzeń­u­pacjentów­w­młodszym­wieku.­Z­czasem­trwania­pro­ cesu­chorobowego­liczba­rzutów­ulega­zmniejszeniu.­Wpływ­ na­wystąpienie­rzutu­może­mieć­przebycie­infekcji­o­charak­ terze­układowym.­W­jednym­z­ostatnich­badań­poświęco­ nych­temu­zagadnieniu­stwierdzono­nie­tylko­zwiększone­ryzy­ ko­pojawienia­się­zaostrzenia­po­przebytym­stanie­zapalnym,­ ale­także­wzrost­liczby­zmian­demielinizacyjnych­wzmacniają­ cych­się­po­podaniu­gadolinium­w­badaniu­MRI.­W­początko­ wej­fazie­choroby­rzuty­z­reguły­ustępują­całkowicie,­natomiast­ w­miarę­jej­rozwoju­obserwuje­się­trend­do­pozostawania­defi­ cytu­neurologicznego.­Według­Lublina­i­wsp.­u­42%­pacjentów­ pozostają­objawy­rezydualne­po­rzucie,­a­u­28%­deficyt­neu­ rologiczny­powoduje­wzrost­niesprawności­w­skali­EDSS­o­co­ najmniej­jeden­punkt.­Dlatego­też­u­chorych­z­RRMS­może­ skokowo­dochodzić­do­powstania­nawet­ciężkiej­niesprawności­ w­ wyniku­ niepełnego­ ustępowania­ objawów­ poszczególnych­ rzutów.­Duże­znaczenie­w­ocenie­przebiegu­naturalnego­SM­ ma­także­wpływ­ciąży­na­postęp­niesprawności­oraz­częstość­ rzutów.­W­badaniu­PRIMS­stwierdzono,­że­przez­czas­trwania­ ciąży­częstotliwość­zaostrzeń­jest­wyraźnie­mniejsza­i­wskaź­ nik­rzutów­wynosi­0,42,­natomiast­w­okresie­3­miesięcy­po­po­ rodzie­ryzyko­to­wzrasta­trzykrotnie­i­wskaźnik­wynosi­1,22,­ aby­ później­ ponownie­ osiągnąć­ poziom­ sprzed­ ciąży.­ Uwa­ ża­się­również,­że­macierzyństwo­może­spowolnić­rozwój­cho­ roby­i­opóźnić­postęp­niesprawności­oraz­konwersję­do­SPMS.­ Do­typowych­czynników­wskazujących­na­wysokie­ryzyko­roz­ woju­niesprawności­należą­płeć­męska,­początek­zachorowa­ nia­w­starszym­wieku­(powyżej­40­lat),­objawy­spowodowa­ ne­uszkodzeniem­drogi­piramidowej,­móżdżku­i­zwieraczy­przy­ pierwszym­rzucie,­objawy­wieloogniskowe­od­początku­choro­ by,­niepełna­remisja­po­pierwszym­rzucie,­krótki­odstęp­cza­ su­pomiędzy­pierwszym­a­drugim­rzutem,­częste­rzuty­w­ciągu­ pierwszych­5­lat­oraz­krótki­czas­progresji­niesprawności­ru­ chowej­do­4.­stopnia­w­skali­EDSS.­Wydaje­się,­że­liczba­punk­ tów­w­skali­EDSS­po­5­latach­od­rozpoznania­SM­dobrze­ko­ reluje­ z­ odległym­ rokowaniem,­ a­ obraz­ kliniczny­ schorzenia­ u­większości­chorych­w­tym­okresie­stwardnienia­rozsianego­ jest­już­ustabilizowany.­Niemniej­w­badaniu­populacyjnym­do­ tyczącym­naturalnego­przebiegu­SM­w­grupie­2319­chorych­

120

w­Kolumbii­Brytyjskiej­stwierdzono,­że­postęp­choroby­i­na­ rastanie­niesprawności­ruchowej­są­wolniejsze­niż­dotychczas­ przypuszczano.­Co­więcej,­zdaniem­Tremlett­i­wsp.­płeć­męska­ i­początek­SM­w­starszym­wieku­nie­wiązały­się­z­gorszym­ro­ kowaniem.­Według­Confavreux­i­wsp.­wszystkie­czynniki­de­ terminujące­postęp­stwardnienia­rozsianego­czy­też­kumulo­ wanie­ się­ w­ miarę­ upływu­ czasu­ zaburzeń­ sprawności­ mają­ znaczenie­do­poziomu­4.­stopnia­w­skali­EDSS,­powyżej­tej­ wartości­przebieg­SM­jest­bowiem­niezależny­od­wyjściowych­ czynników­rokowniczych.­Przebieg­choroby­w­pierwszych­5­la­ tach­jej­trwania­stanowi­więc­podstawę­prognozowania­co­do­ dalszego­jej­rozwoju(4­­­­6,10,11,34,36­­­­53)_. Rzutowe­wtórnie­postępujące­stwardnienie­rozsiane­cechu­ je­się­początkowo­przebiegiem­rzutowo­­­remisyjnym,­a­następ­ nie­postępującym­z­lub­bez­występowania­sporadycznych­rzu­ tów,­okresów­niewielkich­remisji­oraz­stabilności.­SPMS­może­ być­odległym­zejściem­RRMS­u­tej­większości­chorych,­u­któ­ rych­ rozpoczyna­ się­ jak­ rzutowo­­­remisyjne­ SM­ według­ sto­ sowanej­ tu­ definicji.­ W­ chwili­ gdy­ stan­ podstawowy­ między­ rzutami­ zaczyna­ się­ stopniowo­ pogarszać,­ RRMS­ przecho­ dzi­w­SPMS.­Definicja­ta­obejmuje­również­przypadki,­kiedy­ po­ pojedynczym­ pierwszym­ rzucie­ wiele­ lat­ później­ choroba­ zaczyna­stopniowo­postępować(34,35)_. SPMS­ewoluuje­z­RRMS­po­różnie­długim­czasie­w­wyniku­ przekroczenia­krytycznego­progu­kumulującego­się­uszkodze­ nia­aksonalnego,­co­jest­konsekwencją­uprzednich­lub­aktu­ alnych­rzutów­zapalenia,­które­początkowo­ogranicza­się­do­ mieliny­i­oligodendrocytów,­a­na­pewnym­etapie­zaawansowa­ nia­staje­się­uchwytne­klinicznie.­Kliniczne­uchwycenie­ewo­ lucji­RRMS­do­SPMS­jest­trudne.­Według­różnych­doniesień­ SPMS­rozwija­się­w­czasie­od­5,8­do­19,1­roku­po­wystąpieniu­ CIS.­Po­10­latach­trwania­choroby­u­przynajmniej­40­­­50%­pa­ cjentów­z­RRMS­następuje­progresja­do­SPMS,­po­20­­­25­la­ tach­ u­ 65­­­­­80%.­ Według­ Runmarkera­ i­ Andersena­ jedynie­ u­25%­pacjentów­po­25­latach­utrzymuje­się­RRMS.­U­cho­ rych­ z­ SPMS­ zaobserwowano­ tendencję­ do­ większej­ nie­ sprawności­niż­w­przypadku­osób­z­RRMS.­Narastanie­nie­ wydolności­ruchowej­jest­konsekwencją­niekompletnej­remisji­ objawów­przebytych­rzutów­oraz­stopniowego­postępowania­ niesprawności,­co­wiąże­się­z­systematyczną­progresją­para­ parezy­ spastycznej,­ następnie­ narastaniem­ objawów­ niedo­ władu­czterokończynowego,­zespołu­móżdżkowego­i­rzeko­ moopuszkowego.­Czas­progresji­niesprawności­ruchowej­do­ EDSS­6­wynosi­średnio­4­­­­­5­lat­od­początku­fazy­postępują­ cej­i­około­15­lat­od­wystąpienia­pierwszych­objawów­choro­ by.­Największą­wartość­rokowniczą­w­rozwoju­SPMS­mają:­ płeć­ męska,­ starszy­ wiek­ w­ momencie­ zachorowania,­ krót­ ki­czas­pomiędzy­pierwszym­a­drugim­rzutem,­wieloobjawo­ wy­początek­choroby,­a­także­zaburzenia­zwieraczy­i­zaburze­ nia­ruchowe­w­początkowej­fazie­schorzenia.­Inne­symptomy,­ w­ tym­ nawracające­ ON,­ mają­ mniejsze­ znaczenie­ progno­ styczne­w­rozwoju­SPMS.­Wydaje­się,­że­szybkość­narasta­ nia­niesprawności­w­fazie­postępującej­jest­zależna­od­czasu­ konwersji­RRMS­w­rzutowe­wtórnie­postępujące­SM;­im­ten­ czas­jest­krótszy,­tym­obserwuje­się­szybszy­postęp­fazy­pro­ gresywnej(4­­­­6,38,40­­­­42,50,54­­­­57)_. Przejściowe­postępujące­stwardnienie­rozsiane­ (transitional

progressive multiple sclerosis,­ TPMS;­ single attack progressive multiplesclerosis,­SAPMS)­jest­typem­klinicznym­znamionu­ jącym­się­postępującym­przebiegiem­bez­nakładających­się­za­ ostrzeń,­rozpoczynającym­się­zazwyczaj­w­kilka­lat­po­poje­ dynczym­rzucie,­z­kontynuacją­lub­bez­kontynuacji.­Najczęściej­ TPMS­klasyfikowane­jest­jako­odmiana­SPMS.­Zdaniem­Gayou­ i­wsp.­TPMS­stanowi­5,6%­przypadków­stwardnienia­rozsia­ nego.­ Klinicznie­ według­ danych­ z­ bazy­ EDMUS­ (European­ Database­for­Multiple­Sclerosis)­i­w­mniejszym­stopniu­z­eu­ ropejskiego­ badania­ MAGNIMS­ (Magnetic­ Resonance­ Ne­ twork­ in­ Multiple­ Sclerosis)­ ta­ postać­ jest­ bardzo­ podobna­ do­SPMS.­W­obu­typach­klinicznych­obserwuje­się­zbliżony­ wiek­wystąpienia­pierwszych­objawów,­przewagę­kobiet,­zbli­ żony­charakter­pierwszych­objawów­oraz­przebieg­naturalny,­ zwłaszcza­ czas­ do­ wystąpienia­ fazy­ postępującej­ oraz­ szyb­ kość­narastania­niesprawności­ruchowej.­Jeżeli­chodzi­o­oce­ nę­ wieku­ wystąpienia­ fazy­ postępującej,­ rozpoczyna­ się­ ona­ w­podobnym­wieku­we­wszystkich­postaciach­progresywnych.­ W­obrazie­MRI­stwierdzono,­że­przejściowe­postępujące­SM­ jest­bliższe­PPMS­niż­SPMS(50,57­­­­62)_. Pierwotnie­postępujące­stwardnienie­rozsiane­charakteryzu­ je­się­postępem­choroby­od­początku,­ze­sporadycznymi­okresa­ mi­stabilności­i­chwilowymi­krótkimi­okresami­remisji.­Zasad­ niczym­elementem­PPMS­jest­stopniowe­narastanie­objawów­ z­niewielkimi­fluktuacjami,­ale­bez­wyraźnych­rzutów(35)_.

PPMS­ stanowi­ średnio­ 15­­­­­20%­ wszystkich­ przypadków­ stwardnienia­ rozsianego­ (odsetek­ ten­ waha­ się­ od­ 7,7%­ do­ 37,4%­ według­ różnych­ danych).­ Pierwotnie­ postępujące­ SM­ rozpoczyna­ się­ w­ starszym­ wieku,­ pierwsze­ objawy­ choroby­ występują­średnio­10­lat­później­niż­RRMS.­W­odróżnieniu­od­ pozostałych­typów­klinicznych­obserwuje­się­prawie­jednako­ wą­częstość­występowania­tego­typu­SM­u­mężczyzn­i­kobiet­ (wskaźnik­płci­K:M­wynosi­około­1,3).­W­PPMS­stwierdza­się­ częstsze­ występowanie­ zespołu­ przewlekłego­ postępujące­ go­zajęcia­rdzenia.­Według­danych­uzyskanych­w­MAGNIMS­ aż­u­89%­pacjentów­jest­on­pierwszym­objawem­klinicznym,­ a­ zmiany,­ chociaż­ narastają,­ zazwyczaj­ nie­ zajmują­ innych­ układów.­W­83%­przypadków­obserwuje­się­stopniowo­nara­ stający­niedowład­spastyczny­kończyn­dolnych,­a­w­6%­postę­ pujący­niedowład­połowiczy,­obie­formy­często­ewoluują­w­kie­ runku­ niedowładu­ czterokończynowego.­ U­ pozostałych­ 11%­ pacjentów­stwierdzono­w­9%­przypadków­postępujący­zespół­ móżdżkowy,­ zaś­ u­ reszty­ chorych­ w­ równym­ stopniu­ zabu­ rzenia­widzenia,­zespół­pniowy­i­zaburzenia­funkcji­poznaw­ czych.­Zbliżone­wyniki­uzyskali­Cottrell­i­wsp.­oraz­McDonnell­ i­Hawkins.­Według­danych­z­bazy­w­Ontario­progresja­cho­ roby­w­PPMS­była­istotnie­szybsza­niż­w­RRMS.­Nie­zależy­ ona­od­płci­ani­też­od­wieku­wystąpienia­pierwszych­objawów.­ Połowa­pacjentów­z­PPMS­w­ciągu­8­lat­wymaga­przy­cho­ dzeniu­przynajmniej­jednostronnego­podparcia­(EDSS­6­i­po­ wyżej),­natomiast­EDSS­8­osiąga­po­18­latach.­W­grupie­tej­ wykazano,­że­początek­wieloobjawowy­z­zajęciem­co­najmniej­ trzech­układów­czynnościowych­(FSS)­wskazuje­na­znacznie­ mniej­korzystny­przebieg­niż­zajęcie­nie­więcej­niż­dwóch­ukła­ dów.­Wśród­chorych,­u­których­doszło­w­przebiegu­choroby­do­

121

zajęcia­przynajmniej­trzech­układów­czynnościowych,­czas­po­ stępu­choroby­do­EDSS­6­jest­o­pięć­lat­krótszy­niż­w­grupie­ pacjentów­z­zajęciem­nie­więcej­niż­dwóch­układów.­Czas­prze­ życia­w­obu­grupach­wynosi­odpowiednio­13,5­i­33,2­roku.­ Porównując­ przebieg­ naturalny­ PPMS­ i­ SPMS,­ wykazano,­ że­jest­on­identyczny.­Według­tezy­postawionej­jeszcze­przez­ Minderhoud­ po­ konwersji­ RRMS­ do­ SPIS­ faza­ postępują­ ca­przebiega­podobnie­jak­w­PPMS,­co­znalazło­potwierdze­ nie­w­badaniach­Confavreux­i­wsp.,­Runmarkera­i­Andersena­ oraz­Kantarci­i­wsp.,­które­wskazują,­że­choć­PPMS­charakte­ ryzuje­się­gorszym­rokowaniem,­to­średni­czas­progresji­do­6.­ stopnia­w­skali­EDSS­jest­mniej­więcej­taki­sam­jak­w­SPMS,­ po­rozpoczęciu­fazy­postępującej.­Po­15­latach­obie­postacie­ postępujące­ SM­ powodują­ podobną­ progresję­ niesprawno­ ści.­W­badaniu­MAGNISM­oceniano­krótkoterminowy­natu­ ralny­przebieg­PPMS.­Wzrost­niesprawności­o­1­punkt­w­skali­ EDSS­stwierdzono­u­25%­chorych­w­ciągu­roku,­u­40%­w­cza­ sie­2­lat,­a­u­65%­po­5­latach.­Pierwotnie­postępujące­SM­róż­ ni­się­od­pozostałych­postaci­także­obrazem­w­badaniu­MRI.­ Według­ Thompsona­ i­ wsp.­ mimo­ znaczącej­ niesprawności­ zmiany­ w­ MRI­ mózgu­ były­ mniej­ liczne­ i­ mniejsze.­ Ponad­ to­w­czasie­obserwacji­u­tych­pacjentów­stwierdza­się­niewie­ le­ nowych­ ognisk,­ mimo­ postępowania­ upośledzenia­ spraw­ ności.­Kolejną­cechą­odróżniającą­PPMS­od­SPMS­był­fakt,­ że­ nieliczne­ nowe­ zmiany­ wykazywały­ wzmocnienie­ po­ kon­ traście­(5%­vs­87%).­Niewiele­różnic­spostrzega­się­przy­po­ równaniu­PPMS­i­SPMS­w­obrazie­rdzenia­kręgowego­–­licz­ ba­i­kształt­zmian­oraz­stopień­zaniku­rdzenia­są­zbliżone,­choć­ wydaje­się,­że­w­PPMS­częściej­występują­zmiany­rozlane­mo­ gące­obejmować­całe­segmenty­rdzenia.­Wykazano,­że­nara­ stanie­stopnia­niesprawności­w­skali­EDSS­koreluje­z­zanikiem­ rdzenia­oraz­że­w­jej­powstawaniu­główną­rolę­odgrywają­roz­ lane­zmiany­w­mózgu­i­rdzeniu­wykrywane­za­pomocą­obrazo­ wania­transferem­magnetyzacji(5,7,34,37,41­­­­43,48,50,57,60­­­­74)_.

Postępująco­-­nawracające­stwardnienie­rozsiane­ cechuje­ się­ ciągłym­ postępem­ choroby­ od­ początku­ z­ wyraźnymi­ ostry­ mi­rzutami,­z­ustąpieniem­objawów­lub­bez­powrotu­do­sta­ nu­wyjściowego­oraz­ciągłą­progresją­między­rzutami.­PRMS­ jest­dodatkową,­aczkolwiek­niezwykle­rzadką­kategorią­klinicz­ ną,­która­zasługuje­na­wyodrębnienie,­gdyż­nie­włączono­jej­do­ pozostałych­definicji.­Obejmuje­chorych,­u­których­po­okresie­ progresywnego­początku­występują­nakładające­się­ostre­rzuty­ ze­stopniowym­postępem­choroby(35)_.

Według­ danych­ przedstawionych­ przez­ Confavreux­ i­ wsp.­ PRMS­ występuje­ u­ 6%­ pacjentów­ z­ SM.­ Zdaniem­ Kremen­ chutzky’ego­i­wsp.­oraz­Confavreux­i­Vukusic­PPMS­i­PRMS­ mają­taki­sam­przebieg­naturalny­mimo­nakładania­się­na­prze­ wlekły­proces­okresowych­zaostrzeń.­W­związku­z­tym­Kremen­ chutzky­i­wsp.­kwestionują­różnicowanie­obu­postaci(5,37,75)_. NAtURAlNy­PRzEBiEg­ StWARDNiENiA­ROzSiANEgO­W­zAlEżNOśCi­ OD­WARiANtU­KliNiCzNEgO łagodna­postać­stwardnienia­rozsianego­to­choroba,­która­po­ zwala­pacjentom­na­zachowanie­pełnej­sprawności­w­zakresie­ wszystkich­układów­neurologicznych­przez­15­lat­od­początku­ procesu­chorobowego(35)_. Wydaje­się,­że­łagodne­SM­dotyczy­około­10­­­­15%­chorych­ ze­ stwardnieniem­ rozsianym,­ chociaż­ wartości­ podawane­ w­literaturze­bardzo­się­różnią.­Problem­metodyczny­w­po­ równywalnej­ocenie­pacjentów­z­tym­typem­przebiegu­SM­sta­ nowi­posługiwanie­się­w­części­badań­klinicznych­granicą­cza­ sową­wynoszącą­10­lat­od­początku­choroby­jako­wymogiem­ rozpoznania.­W­ostatnim­czasie­rośnie­liczba­chorych,­u­któ­ rych­diagnozuje­się­łagodne­stwardnienie­rozsiane;­w­populacji­ chorych­w­Olmsted­County­stanowią­oni­17%,­według­Hawkin­ sa­i­McDonnella­w­przebadanej­kohorcie­w­Irlandii­Północnej­ dotyczy­ono­19,9%­pacjentów,­z­tym­że­w­tych­dwóch­bada­ niach­czas­potrzebny­do­rozpoznania­łagodnego­SM­wynosił­ 10­lat.­W­populacji­tureckiej­po­15­latach­trwania­SM­aż­33,7%­ chorych­ osiąga­ stopień­ niesprawności­ poniżej­ 3­ punktów­ w­skali­EDSS,­po­25­latach­10,1%.­W­długotrwałym­badaniu­ dotyczącym­populacji­w­Olmsted­County­stwierdzono,­że­przy­ średnim­czasie­chorowania­15,4­roku­średni­wskaźnik­EDSS­ wynosi­3,5.­Ponowna­analiza­danych­po­10­latach­obserwacji­ wykazała,­że­68%­pacjentów­spośród­tych,­których­w­pierwszej­ kohorcie­oceniono­na­mniej­niż­3­punkty­w­skali­EDSS,­pozo­ stawało­w­pełni­sprawności­na­poziomie­3­punktów,­podczas­ gdy­zaledwie­u­niecałych­17%­stopień­upośledzenia­sprawno­ ści­wynosił­co­najmniej­6­punktów­w­skali­EDSS.­Z­kolei­w­ba­ daniu­populacyjnym­w­Kolumbii­Brytyjskiej,­gdzie­dokonano­ podobnej­analizy,­dowiedziono,­że­po­10­latach­52%­chorych­ nadal­ma­łagodne­SM,­21%­wymaga­użycia­jednostronnego­ podparcia­przy­poruszaniu­się,­a­u­23%­doszło­do­konwersji­ do­SPMS.­W­prospektywnym­badaniu­populacyjnym­przepro­ wadzonym­na­Islandii­w­grupie­pacjentów­z­potwierdzonym­ rozpoznaniem­ SM,­ niepoddanych­ leczeniu,­ u­ 75%­ chorych­ początkowy­przebieg­schorzenia­miał­charakter­rzutowo­­­remi­ syjny,­ zaś­ u­ pozostałych­ PPMS­ lub­ PRMS.­ Wśród­ osób­ z­RRMS­EDSS­nieprzekraczający­4,0­rozpoznano­u­80%­pa­ cjentów­z­nie­krótszym­niż­15­­­­letnim­wywiadem­chorobowym,­ w­grupie­PPMS­u­20%.­Łagodne­SM­dotyczy­głównie­chorych­ z­ RRMS;­ według­ danych­ Sayao­ i­ wsp.,­ na­ podstawie­ bada­ nia­populacji­chorych­z­SM­w­Kolumbii­Brytyjskiej,­stanowią­ oni­98%­całej­grupy.­Łagodne­stwardnienie­rozsiane­występu­ je­zdecydowanie­częściej­u­kobiet,­dotyczy­pacjentów­o­począt­ ku­ choroby­ w­ młodszym­ wieku,­ z­ monosymptomatycznym­ charakterem­objawów,­zwłaszcza­pod­postacią­pozagałkowe­ go­zapalenia­nerwu­wzrokowego,­oraz­zaburzeniami­czucia,­ z­pełną­remisją­po­pierwszym­rzucie­i­niskim­wskaźnikiem­rzu­ tów­w­pierwszych­latach­choroby.­Według­danych­z­Olmsted­ County­i­Kolumbii­Brytyjskiej­najsilniejszym­czynnikiem­pro­ gnostycznym­mającym­znaczenie­w­dalszym­dobrym­rokowa­ niu­jest­stopień­niesprawności­ruchowej­wynoszący­2­punkty­ w­skali­EDSS­po­10­latach­trwania­choroby.­Wykazano,­że­ła­ godny­przebieg­stwardnienia­rozsianego­koreluje­z­wynikiem­ badania­MRI­podczas­pierwszego­rzutu;­i­tak­brak­zmian­de­ mielinizacyjnych­ wzmacniających­ się­ po­ podaniu­ gadolinium oraz­niewielka­liczba­zmian­w­sekwencji­T2­są­markerami­ła­ godnego­przebiegu­SM.­Rozpoznanie­łagodnego­stwardnienia­ rozsianego­i­rokowanie­w­nim­jest­trudne,­ponieważ­zgodnie­

122

z­definicją­wymaga­15­­­­letniej­obserwacji.­Jednak­po­tym­okre­ sie­nawet­po­25­latach­mogą­pojawić­się­rzuty­lub­może­wy­ stąpić­progresja­choroby,­prowadząca­do­znacznej­niespraw­ ności(4,6,10,11,34,38,43,76­­­­83)_.

złośliwa­ postać­ stwardnienia­ rozsianego­ jest­ chorobą­ o­gwałtownym­postępującym­przebiegu,­prowadzącą­do­znacz­ nej­niesprawności­lub­śmierci­w­relatywnie­krótkim­czasie­od­ pojawienia­ się­ objawów­ początkowych.­ Występuje­ niezwykle­ rzadko(34,35)_.

Wyróżniamy­trzy­warianty­złośliwej­postaci­stwardnienia­roz­ sianego.

Postać­Marburga­stwardnienia­rozsianego,­opisana­w­1906­roku,­ klinicznie­ cechuje­ się­ piorunującym­ monofazowym­ przebie­ giem,­z­obecnością­nasilonych­objawów­ze­strony­pnia­mózgu.­ Powoduje­śmierć­pacjenta­w­ciągu­roku­od­wystąpienia­pierw­ szych­objawów­choroby.­W­obrazie­patologicznym­charakte­ rystyczny­ jest­ masywny­ naciek­ makrofagów­ z­ intensywnym­ uszkodzeniem­aksonalnym­i­obecnością­martwicy.­W­badaniu­ MRI­ stwierdza­ się­ obecność­ dużych,­ asymetrycznych,­ zlew­ nych­zmian­demielinizacyjnych­w­półkulach­mózgu,­które­ule­ gają­wzmocnieniu­kontrastowemu.­W­płynie­mózgowo­­­­rdze­ niowym­nie­występują­prążki­oligoklonalne(4,84­­­­86)_. Stwardnienie­koncentryczne­Baló,­opisane­także­przez­Mar­ burga­w­1906­roku,­a­następnie­w­1927­przez­Baló,­często­cha­ rakteryzuje­się­ostrym­początkiem­ze­stałą­progresją­objawów,­ prowadzi­w­niektórych­przypadkach­do­ciężkiej­niewydolności­ ruchowej,­a­następnie­śmierci­w­ciągu­kilku­miesięcy.­Zmiany­ patologiczne­mają­charakter­spiralnie,­naprzemiennie­układa­ jących­się­warstw­złożonych­z­prawidłowej­i­zdemielinizowa­ nej­istoty­białej,­przypominających­liście­cebuli.­Morfologicz­ nie­obraz­odpowiada­trzeciemu­typowi­zmian­opisanych­przez­ Lucchinetti­i­wsp.­z­apoptozą­oligodendrocytów­i­dysregula­ cją­ białek­ mieliny.­ Badanie­ MRI­ pozwala­ niekiedy­ uwidocz­ nić­charakterystyczne­dla­tej­postaci­zmiany,­którym­czasami­ towarzyszy­obrzęk.­Stwardnienie­koncentryczne­dobrze­odpo­ wiada­na­kortykosteroidoterapię­i­zazwyczaj­ma­charakter­mo­ nofazowy.­W­niektórych­przypadkach­może­dojść­do­konwer­ sji­w­RRMS(4,84­­­­86)_.

Stwardnienie rozlane Schildera­ występuje­ bardzo­ rzadko.­ Dotyczy­głównie­dzieci,­cechuje­się­gwałtownym­początkiem­ i­ podostrym­ przebiegiem,­ szybko­ rozwijają­ się­ liczne­ objawy­ neurologiczne.­ Mogą­ wystąpić­ objawy­ rzadko­ obserwowane­ w­klasycznym­SM,­tj.­zaburzenia­świadomości,­afazja,­napady­ padaczkowe,­ szybko­ narastające­ zaburzenia­ funkcji­ poznaw­ czych.­ Ogniska­ zlewnej­ demielinizacji­ obserwuje­ się­ w­ obu­ półkulach­mózgu­i­dotyczą­zarówno­istoty­białej,­jak­i­szarej.­ W­ badaniu­ MRI­ mogą­ ulegać­ intensywnemu­ wzmocnieniu­ kontrastowemu(4,84­­­­86)_. Ze­względu­na­wiek­zachorowania­można­wyróżnić­szczególne­ postacie­stwardnienia­rozsianego. Postać­dziecięca,­czyli­stwardnienie­rozsiane­o­wczesnym­po­ czątku­(earlyonsetmultiplesclerosis,­EOMS),­definiowana­ jest­jako­SM­o­początku­przed­16.­rokiem­życia.­Dotyczy­ona­ 1,7­­­­5,0%­(w­jednym­z­badań­10,5%)­pacjentów­ze­stwardnie­ niem­rozsianym.­Poniżej­10.­roku­życia­występuje­u­0,2­­­­1,6%­ chorych.­EOMS­cechuje­się­przewagą­płci­żeńskiej­(wskaźnik­ K:M­2­­­­3),­chociaż­według­Ghezzi­i­wsp.­przed­12.­rokiem­życia­ wskaźnik­płci­jest­odwrócony,­z­niewielką­przewagą­płci­męskiej.­ Obserwuje­się­zdecydowaną­przewagę­w­występowaniu­posta­ ci­rzutowo­­­remisyjnej,­przebieg­pierwotnie­postępujący­doty­ czy­co­najwyżej­5,6%­pacjentów.­Nie­wykazano­istotnej­różnicy­ w­charakterze­pierwszych­objawów­klinicznych­w­porównaniu­ z­grupą­dorosłych,­chociaż­uważa­się,­że­częściej­występują­ob­ jawy­zespołu­pniowego,­początek­polisymptomatyczny­wystę­ puje­u­12,1­­­­37,6%­chorych.­Wskaźnik­rzutów­według­różnych­ danych­waha­się­od­0,43­do­0,87/rok­i­jest­niższy­niż­w­gru­ pie­dorosłych.­Wykazano,­że­postać­dziecięca­SM­charaktery­ zuje­się­niższym­stopniem­niesprawności­ruchowej­przy­dłuż­ szym­przebiegu.­Czas­konwersji­do­SPMS­wynosi­od­12,9­do­ 23­lat,­średni­czas­do­osiągnięcia­4.­stopnia­w­skali­EDSS­od­ 10,8­do­20­lat,­a­EDSS­6­od­18,2­do­19,4­roku.­Jedynymi­czyn­ nikami­ryzyka­szybszej­progresji­niesprawności­i­konwersji­do­ SPMS­są­wysoki­wskaźnik­rzutów­w­pierwszych­latach­choro­ by­i­krótki­interwał­czasowy­między­pierwszym­a­drugim­rzu­ tem.­Mimo­że­u­pacjentów­z­postacią­dziecięcą­niesprawność­ ruchowa­narasta­wolniej,­a­czas­konwersji­do­SPMS­jest­dłuż­ szy,­to­poszczególne­fazy­choroby­osiągają­oni­w­młodszym­ wieku­niż­pacjenci­z­postacią­dorosłych­SM(87­­­­91)_. Stwardnienie­rozsiane­o­późnym­początku­(lateonsetmultiple sclerosis,­LOMS)­rozpoczyna­się­po­50.­roku­życia­i­występuje­ u­2,7­­­­12%­pacjentów.­W­grupie­tej­wyróżnia­się­chorych­o­bar­ dzo­późnym­początku,­powyżej­60.­roku­życia,­którzy­stanowią­ jedynie­0,6­­­­0,8%­wszystkich­chorych­z­SM.­Typowo­postać­ta­ związana­jest­z­gorszym­rokowaniem.­Dominuje­przebieg­pier­ wotnie­postępujący,­według­Tremlett­i­Devonshire­stwierdza­się­ go­u­54,5%­pacjentów.­Występuje­nieznaczna­przewaga­kobiet­ w­całej­grupie,­u­chorych­z­LOMS­z­przebiegiem­pierwotnie­ postępującym­wskaźnik­płci­wynosi­1:1.­U­60­­­­70%­pacjentów­ początek­ ma­ charakter­ monosymptomatyczny,­ jako­ pierwsze­ objawy­ stwierdza­ się­ głównie­ zespół­ piramidowy­ (w­ ostatnio­ opublikowanym­badaniu­stanowi­on­80%),­a­w­mniejszym­stop­ niu­zespół­móżdżkowy­i­pniowy.­W­przypadku­przebiegu­rzu­ towo­­­remisyjnego­stwierdzono­szybszą­konwersję­do­CDMS,­ a­następnie­SPMS.­Nie­zauważono,­aby­płeć­wpływała­na­prze­ bieg­naturalny.­Chorzy­z­LOMS­osiągają­6­punktów­w­EDSS­ o­około­10­lat­szybciej­w­porównaniu­z­pacjentami­z­AOMS­ (adultonsetmultiplesclerosis).­U­10%­osób­z­późną­postacią­SM­ występuje­łagodny­przebieg­stwardnienia­rozsianego.­W­LOMS­ w­porównaniu­z­AOMS­w­badaniu­MRI­stwierdza­się­mniejszą­ liczbę­ognisk­położonych­podnamiotowo­i­większą­w­rdzeniu­ kręgowym,­nawet­do­81%­chorych(92­­­­96)_. PRzEżyCiE­CHORyCH­ zE­StWARDNiENiEM­ROzSiANyM Stwardnienie­ rozsiane­ nie­ jest­ zwykle­ chorobą­ śmiertel­ ną.­Na­podstawie­danych­z­dwóch­dużych­baz­chorych­z­Van­ couver­w­Kolumbii­Brytyjskiej­i­z­London­w­Ontario­stwierdzo­ no,­że­jedynie­47,1%­zgonów­wśród­pacjentów­z­SM­wiąże­się­ z­powikłaniami­choroby­zasadniczej.­U­15,1%­chorych­przy­ czyną­śmierci­jest­samobójstwo.­Uważa­się,­że­średni­czas­prze­ życia­od­momentu­zachorowania­wynosi­35­­­­40­lat,­a­choroba­

123

skraca­życie­o­6­­­­7­lat.­Im­dłużej­trwa­SM,­tym­czas­przeżycia­ chorych­w­porównaniu­z­grupą­kontrolną­jest­krótszy.­Około­ 60%­pacjentów­przeżywa­35­lat,­z­tych,­którzy­przeżyli­20­lat,­ połowa­była­nadal­zdolna­do­samodzielnego­poruszania­się.­ Przeżycie­w­SM­zależy­od­płci­i­wieku­zachorowania.­Mężczyź­ ni­żyją­krócej­niż­kobiety,­a­wiek­powyżej­35­lat­w­chwili­zacho­ rowania­wiąże­się­z­krótszym­okresem­przeżycia.­Wykazano,­ że­ryzyko­zgonu­jest­najwyższe­u­chorych­z­ciężką­niewydolno­ ścią­ruchową,­powyżej­7.­stopnia­w­skali­EDSS(43,97­­­­100)_.

*­*­*

Ocena­naturalnego­przebiegu­stwardnienia­rozsianego­wyma­ ga­dalszych­szczegółowych­badań­w­celu­określenia­wszystkich­ możliwych­czynników,­które­mogą­mieć­wpływ­zarówno­na­ła­ godny,­jak­i­agresywny­postęp­choroby,­a­zwłaszcza­na­progre­ sję­niesprawności­ruchowej.­Kolejnym­istotnym­zagadnieniem­ wymagającym­badań­wydaje­się­ocena­przebiegu­choroby­u­pa­ cjentów,­u­których­w­leczeniu­zastosowano­leki­immunomo­ dulujące.­Pierwsze­dane­opublikowane­przez­Liu­i­Blumhard­ ta­oraz­Trojano­i­wsp.,­dotyczące­porównania­przebiegu­SM­ w­grupie­pacjentów­z­naturalnym­przebiegiem­schorzenia­i­le­ czonych,­są­niejednorodne­i­wymagają­dalszej­analizy.­Według­ Liu­i­Blumhardta­DMT­(diseasemodifyingtherapy)­zmniejsza­ aktywność­SM,­czego­wynikiem­jest­m.­in.­spadek­liczby­rzutów­ w­ grupie­ chorych­ leczonych­ aktywnie.­ Konfrontując­ jednak­ wpływ­DMT­na­postęp­niewydolności­ruchowej­w­grupach­pa­ cjentów­ otrzymujących­ leki­ immunomodulujące­ w­ porówna­ niu­z­grupą­odniesienia,­nie­stwierdzili­oni­znamiennych­różnic­ w­tempie­progresji­niesprawności­ruchowej­w­skali­EDSS.­Od­ mienne­wnioski­przedstawili­Trojano­i­wsp.,­którzy­dokonali­ta­ kiego­porównania­w­czasie­siedmioletniej­obserwacji.­Wykazali­ oni­m.­in.­znamiennie­istotną­różnicę­w­czasie­konwersji­RRMS­ do­SPMS­(7­lat­vs­3,2­roku)­oraz­w­czasie­progresji­niespraw­ ności­ruchowej­do­4.­(7­lat­vs­5,3­roku)­i­6.­(7­lat­vs­4,8­roku)­ stopnia­w­skali­EDSS­na­korzyść­grupy­chorych­leczonych­le­ kami­ immunomodulującymi.­ Wnioski­ Trojano­ i­ wsp.­ zostały­ ostatnio­potwierdzone­przez­wyniki­15­­­­letnich­obserwacji­pa­ cjentów­biorących­udział­w­próbach­klinicznych­z­zastosowa­ niem­INF­β­1a­oraz­octanu­glatirameru(101­­­­104)_. PIŚMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: Compston­A.,­Coles­A.:­Multiple­sclerosis.­Lancet­2002;­359:­ 1.­ 1221­­­­1231. Noseworthy­J.H.,­Lucchinetti­C.,­Rodriguez­M.,­Weinshen­ 2.­ ker­B.G.:­Multiple­sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2000;­343:­ 938­­­­952. Miller­D.,­Barkhof­F.,­Montalban­X.­i­wsp.:­Clinically­isolat­ 3.­ ed­syndromes­suggestive­of­multiple­sclerosis,­part­I:­natural­ history,­ pathogenesis,­ diagnosis,­ and­ prognosis.­ Lancet­ Neurol.­2005;­4:­281­­­­288. Kantarci­O.H.,­Weinshenker­B.G.:­Natural­history­of­multi­ 4.­ ple­sclerosis.­Neurol.­Clin.­2005;­23:­17­­­­38. Confavreux­C.,­Vukusic­S.,­Moreau­T.,­Adeleine­P.:­Relapses­ 5.­ and­progression­of­disability­in­multiple­sclerosis.­N.­Engl.­ J.­Med.­2000;­343:­1430­­­­1438. Weinshenker­B.G.,­Bass­B.,­Rice­G.P.­i­wsp.:­The­natural­histo­ 6.­ ry­of­multiple­sclerosis:­a­geographically­based­study.­1.­Clini­ cal­course­and­disability.­Brain­1989;­112:­133­­­­146. Confavreux­C.,­Compston­A.:­The­natural­history­of­multi­ 7.­ ple­sclerosis.­W:­Compston­A.­(red.):­McAlpine’s­Multiple­ Sclerosis.­Churchill­Livingston­Elsevier,­2005:­183­­­­272. Confavreux­C.,­Vukusic­S.,­Adeleine­P.:­Early­clinical­predic­ 8.­

tors­ and­ progression­ of­ irreversible­ disability­ in­ multiple­ sclerosis:­an­amnesic­process.­Brain­2003;­126:­770­­­­782. Eriksson­M.,­Andersen­O.,­Runmarker­B.:­Long­­­­term­follow­

9.­

up­ of­ patients­ with­ clinically­ isolated­ syndromes,­ relaps­ ing­­­­remitting­and­secondary­progressive­multiple­sclerosis.­ Mult.­Scler.­2003;­9:­260­­­­274. Weinshenker­B.G.,­Bass­B.,­Rice­G.P.­i­wsp.:­The­natural­his­ 10.­ tory­of­multiple­sclerosis:­a­geographically­based­study.­ 2.­Predictive­value­of­the­early­clinical­course.­Brain­1989;­ 112:­1419­­­­1428.

Weinshenker­ B.G.,­ Rice­ G.P.,­ Noseworthy­ J.H.­ i­ wsp.:­

11.­

The­ natural­ history­ of­ multiple­ sclerosis:­ a­ geographically­ based­ study.­ 3.­ Multivariate­ analysis­ of­ predictive­ factors­ and­models­of­outcome.­Brain­1991;­114:­1045­­­­1056. Morrissey­S.P.,­Miller­D.H.,­Kendall­B.E.­i­wsp.:­The­signif­

12.­

icance­of­brain­magnetic­resonance­imaging­abnormalities­at­ presentation­ with­ clinically­ isolated­ syndromes­ suggestive­ of­multiple­sclerosis.­A­5­­­­year­follow­­­­up­study.­Brain­1993;­ 116:­135­­­­146.

O’Riordan­ J.I.,­ Thompson­ A.J.,­ Kingsley­ D.P.­ i­ wsp.:­

13.­ The­prognostic­value­of­brain­MRI­in­clinically­isolated­syn­ dromes­of­the­CNS.­A­10­­­­year­follow­­­­up.­Brain­1998;­121:­ 495­­­­503. Brex­P.A.,­Ciccarelli­O.,­O’Riordan­J.I.­i­wsp.:­A­longitudinal­ 14.­ study­of­abnormalities­on­MRI­and­disability­from­multiple­ sclerosis.­N.­Engl.­J.­Med.­2002;­346:­158­­­­164. Beck­R.W.,­Cleary­P.A.,­Trobe­J.D.­i­wsp.:­The­effect­of­cor­ 15.­ ticosteroids­for­acute­optic­neuritis­on­the­subsequent­devel­ opment­ of­ multiple­ sclerosis.­ The­ Optic­ Neuritis­ Study­ Group.­N.­Engl.­J.­Med.­1993;­329:­1764­­­­1769.

Jacobs­L.D.,­Beck­R.W.,­Simon­J.H.­i­wsp.:­Intramuscular­

16.­

interferon­ beta­­­­1a­ therapy­ initiated­ during­ a­ first­ demyeli­ nating­event­in­multiple­sclerosis.­CHAMPS­Study­Group.­ N.­Engl.­J.­Med.­2000;­343:­898­­­­904. Beck­R.W.,­Chandler­D.L.,­Cole­S.R.­i­wsp.:­Interferon­ 17.­ ­ β­­­1a­ for­early­multiple­sclerosis:­CHAMPS­trial­subgroup­analy­ ses.­Ann.­Neurol.­2002;­51:­481­­­­490.

Comi­ G.,­ Filippi­ M.,­ Barkhof­ F.­ i­ wsp.;­ Early­ Treatment­

18.­ of­Multiple­Sclerosis­Study­Group:­Effect­of­early­interferon­ treatment­on­conversion­to­definite­multiple­sclerosis:­a­ran­ domised­study.­Lancet­2001;­357:­1576­­­­1582. Kappos­L.,­Polman­C.H.,­Freedman­M.S.­i­wsp.:­Treatment­ 19.­ with­interferon­beta­­­­1b­delays­conversion­to­clinically­defi­ nite­and­McDonald­MS­in­patients­with­clinically­isolated­ syndromes.­Neurology­2006;­67:­1242­­­­1249.

Berger­ T.,­ Rubner­ P.,­ Schautzer­ F.­ i­ wsp.:­ Antimyelin­ anti­

20.­ bodies­as­a­predictor­of­clinically­definite­multiple­sclerosis­ after­a­first­demyelinating­event.­N.­Engl.­J.­Med.­2003;­349:­ 139­­­­145. Lampasona­V.,­Franciotta­D.,­Furlan­R.­i­wsp.:­Similar­low­ 21.­ frequency­of­anti­­­­MOG­IgG­and­IgM­patients­and­healthy­ subjects.­Neurology­2004;­62:­2092­­­­2094. Frederiksen­J.L.,­Larsson­H.B.,­Olesen­J.,­Stigsby­B.:­MRI,­ 22.­

VEP,­ SEP­ and­ biothesiometry­ suggest­ monosymptomatic­ acute­ optic­ neuritis­ to­ be­ a­ first­ manifestation­ of­ multiple­ sclerosis.­Acta­Neurol.­Scand.­1991;­83:­343­­­­350.

Söderström­M.,­Ya­­­­Ping­J.,­Hillert­J.,­Link­H.:­Optic­neuri­

23.­

tis:­ prognosis­ for­ multiple­ sclerosis­ from­ MRI,­ CSF,­ and­ HLA­findings.­Neurology­1998;­50:­708­­­­714.

Beck­ R.W.,­ Trobe­ J.D.,­ Moke­ P.S.­ i­ wsp.;­ Optic­ Neuritis­

24.­

124

ment­of­multiple­sclerosis­within­10­years­after­optic­neuri­ tis:­ experience­ of­ the­ optic­ neuritis­ treatment­ trial.­ Arch.­ Ophthalmol.­2003;­121:­944­­­­949.

CHAMPS­Study­Group:­MRI­predictors­of­early­conversion­

25.­

to­ clinically­ definite­ MS­ in­ the­ CHAMPS­ placebo­ group.­ Neurology­2002;­59:­998­­­­1005.

Barkhof­ F.,­ Rocca­ M.,­ Francis­ G.­ i­ wsp.;­ Early­ Treatment­

26.­ of­Multiple­Sclerosis­Study­Group:­Validation­of­diagnostic­ magnetic­resonance­imaging­criteria­for­multiple­sclerosis­and­ response­to­interferon­β1a.­Ann.­Neurol.­2003;­53:­718­­­­724. Dalton­C.M.,­Brex­P.A.,­Miszkiel­K.A.­i­wsp.:­New­T2­lesions­ 27.­ enable­an­earlier­diagnosis­of­multiple­sclerosis­in­clinically­ isolated­syndromes.­Ann.­Neurol.­2003;­53:­673­­­­676. Tintoré­M.,­Rovira­A.,­Río­J.­i­wsp.:­New­diagnostic­criteria­ 28.­ for­multiple­sclerosis:­application­in­first­demyelinating­epi­ sode.­Neurology­2003;­60:­27­­­­30. Korteweg­T.,­Tintoré­M.,­Uitdehaag­B.­i­wsp.:­MRI­criteria­ 29.­ for­dissemination­in­space­in­patients­with­clinically­isolated­ syndromes:­ a­ multicentre­ follow­­­­up­ study.­ Lancet­ Neurol.­ 2006;­5:­221­­­­227. Beck­R.W.,­Smith­C.H.,­Gal­R.L.­i­wsp.;­Optic­Neuritis­Study­ 30.­ Group:­Neurologic­impairment­10­years­after­optic­neuritis.­ Arch.­Neurol.­2004;­61:­1386­­­­1389. Minneboo­A.,­Barkhof­F.,­Polman­C.H.­i­wsp.:­Infratentori­ 31.­ al­lesions­predict­long­­­­term­disability­in­patients­with­initial­ findings­suggestive­of­multiple­sclerosis.­Arch.­Neurol.­2004;­ 61:­217­­­­221. Tintoré­M.,­Rovira­A.,­Río­J.­i­wsp.:­Baseline­MRI­predicts­ 32.­ future­attacks­and­disability­in­clinically­isolated­syndromes.­ Neurology­2006;­67:­968­­­­972. Tintoré­M.,­Rovira­A.,­Rio­J.­i­wsp.:­Is­optic­neuritis­more­ 33.­

benign­ than­ other­ first­ attacks­ in­ multiple­ sclerosis?­ Ann.­ Neurol.­2005;­57:­210­­­­215. Lublin­F.D.:­Clinical­features­and­diagnosis­of­multiple­scle­ 34.­ rosis.­Neurol.­Clin.­2005;­23:­1­­­­15. Lublin­F.D.,­Reingold­S.C.:­Defining­the­clinical­course­of­mul­ 35.­ tiple­sclerosis:­results­of­an­international­survey.­National­Mul­ tiple­Sclerosis­Society­(USA)­Advisory­Committee­on­Clinical­ Trials­of­New­Agents­in­Multiple­Sclerosis.­Neurology­1996;­ 46:­907­­­­911.

Jacobs­ L.D.,­ Wende­ K.E.,­ Brownscheidle­ C.M.­ i­ wsp.:­

36.­ A­profile­of­multiple­sclerosis:­the­New­York­State­Multiple­ Sclerosis­Consortium.­Mult.­Scler.­1999;­5:­369­­­­376. Confavreux­C.,­Vukusic­S.:­Natural­history­of­multiple­scle­ 37.­ rosis:­a­unifying­concept.­Brain­2006;­129:­606­­­­616. Confavreux­C.,­Aimard­G.,­Devic­M.:­Course­and­prognosis­ 38.­ of­multiple­sclerosis­assessed­by­the­computerized­data­pro­ cessing­of­349­patients.­Brain­1980;­103:­281­­­­300. Phadke­J.G.:­Clinical­aspects­of­multiple­sclerosis­in­north­­­­east­ 39.­ Scotland­with­particular­reference­to­its­course­and­progno­ sis.­Brain­1990;­113:­1597­­­­1628. Riise­T.,­Grønning­M.,­Fernández­O.­i­wsp.:­Early­prognos­ 40.­

tic­ factors­ for­ disability­ in­ multiple­ sclerosis,­ a­ European­ multicenter­study.­Acta­Neurol.­Scand.­1992;­85:­212­­­­218. Runmarker­B.,­Andersen­O.:­Prognostic­factors­in­a­multiple­

41.­

sclerosis­ incidence­ cohort­ with­ twenty­­­­five­ years­ of­ fol­ low­­­­up.­Brain­1993;­116:­117­­­­134.

Weinshenker­ B.G.:­ Natural­ history­ of­ multiple­ sclerosis.­

42.­ Ann.­Neurol.­1994;­36­supl.:­S6­­­­S11. Kantarci­O.,­Siva­A.,­Eraksoy­M.­i­wsp.:­Survival­and­predictors­ 43.­ of­disability­in­Turkish­MS­patients.­Turkish­Multiple­Sclerosis­ Study­Group­(TUMSSG).­Neurology­1998;­51:­765­­­­772. Lević­Z.M.,­Dujmović­I.,­Pekmezović­T.­i­wsp.:­Prognostic­ 44.­ factors­for­survival­in­multiple­sclerosis.­Mult.­Scler.­1999;­ 5:­171­­­­178. Scott­T.F.,­Schramke­C.J.,­Novero­J.,­Chieffe­C.:­Short­­­­term­ 45.­

prognosis­ in­ early­ relapsing­­­­remitting­ multiple­ sclerosis.­ Neurology­2000;­55:­689­­­­693.

Myhr­K.M.,­Riise­T.,­Vedeler­C.­i­wsp.:­Disability­and­prog­

46.­

nosis­ in­ multiple­ sclerosis:­ demographic­ and­ clinical­ vari­ ables­important­for­the­ability­to­walk­and­awarding­of­dis­ ability­pension.­Mult.­Scler.­2001;­7:­59­­­­65.

Lublin­F.D.,­Baier­M.,­Cutter­G.:­Effect­of­relapses­on­devel­

47.­

opment­ of­ residual­ deficit­ in­ multiple­ sclerosis.­ Neurology­ 2003;­61:­1528­­­­1532. Tremlett­H.,­Paty­D.,­Devonshire­V.:­Disability­progression­ 48.­ in­multiple­sclerosis­is­slower­than­previously­reported.­Neu­ rology­2006;­66:­172­­­­177. Correale­J.,­Fiol­M.,­Gilmore­W.:­The­risk­of­relapses­in­mul­ 49.­

tiple­ sclerosis­ during­ systemic­ infections.­ Neurology­ 2006;­ 67:­652­­­­659. Ebers­G.C.:­Disease­evolution­in­multiple­sclerosis.­J.­Neu­ 50.­ rol.­2006;­253­supl.­6:­VI/3­­­­VI/8. Montalban­X.:­The­importance­of­long­­­­term­data­in­multi­ 51.­ ple­sclerosis.­J.­Neurol.­2006;­253­supl.­6:­VI/9­­­­VI/15. Runmarker­ B.,­ Andersen­ O.:­ Pregnancy­ is­ associated­ with­

52.­

a­lower­risk­of­onset­and­a­better­prognosis­in­multiple­scle­ rosis.­Brain­1995;­118:­253­­­­261.

Confavreux­ C.,­ Hutchinson­ M.,­ Hours­ M.M.­ i­ wsp.:­ Rate­

53.­ of­pregnancy­­­­related­relapse­in­multiple­sclerosis.­Pregnan­ cy­in­Multiple­Sclerosis­Group.­N.­Engl.­J.­Med.­1998;­339:­ 285­­­­291. Trojano­M.,­Avolio­C.,­Manzari­C.­i­wsp.:­Multivariate­anal­ 54.­

ysis­ of­ predictive­ factors­ of­ multiple­ sclerosis­ course­ with­ a­validated­method­to­assess­clinical­events.­J.­Neurol.­Neu­ rosurg.­Psychiatry­1995;­58:­300­­­­306. Bergamaschi­R.,­Berzuini­C.,­Romani­A.,­Cosi­V.:­Predicting­ 55.­ secondary­progression­in­relapsing­­­­remitting­multiple­scle­ rosis:­a­Bayesian­analysis.­J.­Neurol.­Sci.­2001;­189:­13­­­­21. Vukusic­S.,­Confavreux­C.:­Prognostic­factors­for­progres­ 56.­ sion­of­disability­in­the­secondary­progressive­phase­of­mul­ tiple­sclerosis.­J.­Neurol.­Sci.­2003;­206:­135­­­­137. Kremenchutzky­M.,­Rice­G.P.A.,­Baskerville­J.­i­wsp.:­The­nat­ 57.­

ural­ history­ of­ multiple­ sclerosis:­ a­ geographically­ based­ study­9:­observations­on­the­progressive­phase­of­the­disease.­ Brain­2006;­129:­584­­­­594.

Filippi­M.,­Campi­A.,­Martinelli­V.­i­wsp.:­Transitional­pro­

58.­

gressive­ multiple­ sclerosis:­ MRI­ and­ MTI­ findings.­ Acta­ Neurol.­Scand.­1995;­92:­178­­­­182.

Gayou­A.,­Brochet­B.,­Dousset­V.:­Transitional­progressive­

59.­

multiple­ sclerosis:­ a­ clinical­ and­ imaging­ study.­ J.­ Neurol.­ Neurosurg.­Psychiatry­1997;­63:­396­­­­398. Stevenson­V.L.,­Miller­D.H.,­Rovaris­M.­i­wsp.:­Primary­and­ 60.­ transitional­progressive­MS:­a­clinical­and­MRI­cross­­­­sec­ tional­study.­Neurology­1999;­52:­839­­­­845. Stevenson­V.L.,­Miller­D.H.,­Leary­S.M.­i­wsp.:­One­year­fol­ 61.­ low­up­study­of­primary­and­transitional­progressive­multiple­ sclerosis.­J.­Neurol.­Neurosurg.­Psychiatry­2000;­68:­713­­­­718. Ingle­G.T.,­Stevenson­V.L.,­Miller­D.H.­i­wsp.:­Two­­­­year­fol­ 62.­ low­­­­up­study­of­primary­and­transitional­progressive­multi­ ple­sclerosis.­Mult.­Scler.­2002;­8:­108­­­­114. Minderhoud­J.M.,­van­der­Hoeven­J.H.,­Prange­A.J.:­Course­and­ 63.­ prognosis­of­chronic­progressive­multiple­sclerosis.­Results­of­an­ epidemiological­study.­Acta­Neurol.­Scand.­1988;­78:­10­­­­15. Thompson­A.J.,­Polman­C.H.,­Miller­D.H.­i­wsp.:­Primary­ 64.­ progressive­multiple­sclerosis.­Brain­1997;­120:­1085­­­­1096. McDonnell­ G.V.,­ Hawkins­ S.A.:­ Clinical­ study­ of­ primary­

65.­

progressive­ multiple­ sclerosis­ in­ Northern­ Ireland,­ UK.­ J.­Neurol.­Neurosurg.­Psychiatry­1998;­64:­451­­­­454. Cottrell­D.A.,­Kremenchutzky­M.,­Rice­G.P.A.­i­wsp.:­The­nat­

66.­

ural­ history­ of­ multiple­ sclerosis:­ a­ geographically­ based­ study.­5.­The­clinical­features­and­natural­history­of­primary­ progressive­multiple­sclerosis.­Brain­1999;­122:­625­­­­639. McDonnell­G.V.,­Hawkins­S.A.:­Primary­progressive­multi­ 67.­ ple­sclerosis:­increasing­clarity­but­many­unanswered­ques­ tions.­J.­Neurol.­Sci.­2002;­199:­1­­­­15.