Erik Ingelsson
1, Lisa M. Sullivan
2, Joanne M. Murabito
1, 3, Caroline S. Fox
1, 4, Emelia J. Benjamin
1, 5, 6, Joseph F. Polak
7, James B. Meigs
8, Michelle J. Keyes
1, 9, Christopher J. O’Donnell
1, 10, 11, Thomas J. Wang
1, 10, Ralph B. D’Agostino Sr
1, 9, Philip A. Wolf
1, 12, Ramachandran S. Vasan
1, 5, 61National Heart, Lung, and Blood Institute’s Framingham Study, Framingham, Massachusetts
2Department of Biostatistics, Boston University, Boston, Massachusetts
3Section of General Internal Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts
4Division of Endocrinology, Diabetes, and Hypertension, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
5Department of Preventive Medicine, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts
6Cardiology Section, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts
7New England Medical Center, Tuft’s University, Boston, Massachusetts
8General Medicine Division, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
9Department of Mathematics and Statistics, Boston University, Boston, Massachusetts
10Cardiology Division, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts
11National Heart, Lung, and Blood Institute, Center for Population Studies, Bethesda, Maryland
12Departments of Neurology and Preventive Medicine and Epidemiology, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts
Częstość występowania i wartość prognostyczna subklinicznej postaci
choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z zespołem metabolicznym i cukrzycą
Prevalence and prognostic impact of subclinical cardiovascular disease in individuals with the metabolic syndrome and diabetes
Przedrukowano za zgodą z: Diabetes 2007; 56: 1718–1726
Adres do korespondencji: Ramachandran S. Vasan, MD, FACC Framingham Heart Study, 73 Mount Wayte Ave., Suite 2 Framingham, MA 01702–5803, USA
e-mail: vasan@bu.edu
Diabetologia Praktyczna 2007, tom 8, 8–9, 315–329 Copyright © 2007 by American Diabetes Association Tłumaczenie: lek. Paulina Czajka-Francuz
Wydanie polskie: VM Group, Grupa Via Medica
STRESZCZENIE
Dostępne dane dotyczące występowania i znacze- nia prognostycznego subklinicznej postaci choroby sercowo-naczyniowej (CVD), u pacjentów z zespołem metabolicznym są ograniczone. W prezentowanej pracy zbadano częstość występowania subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej u 1945 uczestników próby Framingham Offspring Study (śr. wieku 58 lat, 59% uczestników stanowiły kobiety) z wykorzysta- niem elektrokardiografii, echokardiografii, ultra-
sonografii tętnic szyjnych, wskaźnika ciśnienia tęt- niczego kostka–ramię oraz wydalania albumin z moczem. W pracy oceniono w sposób prospektyw- ny częstość występowania subklinicznej choroby sercowo-naczyniowej związanej z zespołem meta- bolicznym i cukrzycą, w zależności od obecności subklinicznej postaci tego schorzenia lub jej braku.
Przekrojowo u 51% z 581 uczestników z zespołem metabolicznym zdiagnozowano subkliniczną formę choroby sercowo-naczyniowej w przynajmniej jed- nym z badań dodatkowych, co było częstsze niż u chorych bez zespołu metabolicznego [iloraz szans skorygowany pod względem wielu zmiennych 2,06 (95% CI: 1,67–2,55); p < 0,0001]. W trakcie dalszej obserwacji klinicznej (śr. 7,2 lat) jawna klinicznie choroba sercowo-naczyniowa rozwinęła się u 139 pacjentów, 59% tej liczby stanowiły osoby z zespo- łem metabolicznym (10,2%). Uogólniając, występo- wanie zespołu metabolicznego było związane ze
zwiększonym ryzykiem występowania CVD [iloraz ryzyka skorygowany pod względem wielu zmiennych (HR, hazard ratio) 1,61 (95% CI: 1,12–2,33)]. U pac- jentów z zespołem metabolicznym oraz subkliniczną postacią choroby sercowo-naczyniowej zaobserwo- wano zwiększone ryzyko wystąpienia jawnej klinicz- nie postaci choroby sercowo-naczyniowej [2,67 (1,62–4,41) w porównaniu z chorymi bez zdiagno- zowanego zespołu metabolicznego, cukrzycy lub subklinicznej formy choroby sercowo-naczyniowej].
Zaobserwowano także mniejszy związek występo- wania zespołu metabolicznego z rozwinięciem się choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów bez sub- klinicznej postaci CVD [HR 1,59 (95% CI: 0,87–2,90)].
Podobne zmniejszenie ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów bez subklinicznej postaci CVD obserwowano u chorych na cukrzycę.
Występowanie subklinicznej formy CVD stanowiło istotny predyktor rozwinięcia się jawnej klinicznie choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów bez ze- społu metabolicznego lub cukrzycy [1,93 (1,15–3,24)].
W niniejszym populacyjnym badaniu osób z zespo- łem metabolicznym zaobserwowano częstsze wystę- powanie subklinicznej postaci miażdżycy, co praw- dopodobnie przyczynia się do wyższego ryzyka wy- stąpienia jawnej klinicznie postaci CVD związanej z tym schorzeniem.
ABSTRACT
Data are limited regarding prevalence and progno- stic significance of subclinical cardiovascular dise- ase (CVD) in individuals with metabolic syndrome.
We investigated prevalence of subclinical CVD in 1,945 Framingham Offspring Study participants (mean age 58 years; 59% women) using electrocar- diography, echocardiography, carotid ultrasound, ankle-brachial blood pressure, and urinary albumin excretion. We prospectively evaluated the inciden- ce of CVD associated with metabolic syndrome and diabetes according to presence versus absence of subclinical disease. Cross-sectionally, 51% of 581 participants with metabolic syndrome had subclini- cal disease in at least one test, a frequency higher than individuals without metabolic syndrome [mul- tivariable-adjusted odds ratio 2.06 (95% CI: 1.67–
–2.55); p < 0.0001). On follow-up (mean 7.2 years), 139 individuals developed overt CVD, including 59 with metabolic syndrome (10.2%). Overall, me- tabolic syndrome was associated with increased CVD risk [multivariableadjusted hazards ratio (HR) 1.61 (95% CI: 1.12–2.33)]. Participants with metabolic syn- drome and subclinical disease experienced increased risk of overt CVD [2.67 (1.62–4.41) compared with
those without metabolic syndrome, diabetes, or sub- clinical disease], whereas the association of meta- bolic syndrome with CVD risk was attenuated in absence of subclinical disease [HR 1.59 (95% CI: 0.87–
–2.90)]. A similar attenuation of CVD risk in absence of subclinical disease was observed also for diabe- tes. Subclinical disease was a significant predictor of overt CVD in participants without metabolic syn- drome or diabetes [1.93 (1.15–3.24)]. In our com- munity-based sample, individuals with metabolic syndrome have a high prevalence of subclinical athe- rosclerosis that likely contributes to the increased risk of overt CVD associated with the condition.
Wstęp
Występowanie licznych subklinicznych zmian w naczyniach krwionośnych może być wskaźnikiem uogólnionej postaci miażdżycy [1]. W oparciu o tę teorię pojawiają się doniesienia na temat zwiększo- nego ryzyka wystąpienia jawnej postaci choroby ser- cowo-naczyniowej (CVD, cardiovascular disease) u pacjentów z subkliniczną postacią tego schorzenia [2–4] lub powikłaniami narządowymi, co udowod- niono dla przerostu lewej komory (LVH, left ventri- cular hypertrophy) [5, 6] czy mikroalbuminurii [7–9].
Uznaje się także powszechnie, że czynniki ryzyka jaw- nej klinicznie CVD ułatwiają rozwój jej subklinicznej postaci [10].
W tym kontekście zespół metaboliczny jest schorzeniem, które łączy w sobie kilka czynników ryzyka — nadciśnienie tętnicze, otyłość brzuszną, nie- tolerancję glukozy oraz dyslipidemię. Podczas gdy definicja i użyteczność kliniczna zespołu metabolicz- nego wciąż są dyskusyjne [11, 12], panuje zgodność co do faktu, że występowanie tej choroby wiąże się z podwyższonym ryzykiem wystąpienia subklinicz- nej postaci CVD [13, 14]. Uwzględniając łączne wy- stępowanie czynników ryzyka charakteryzujących zespół metaboliczny, jest prawdopodobne, że u cho- rych z tym schorzeniem występuje subkliniczna po- stać CVD (w niniejszej pracy określenie to obejmuje zarówno subkliniczną postać miażdżycy, jak i powi- kłania narządowe). Istnieje także prawdopodobień- stwo, że subkliniczna postać CVD przyczynia się do podwyższonego ryzyka wystąpienia jawnej klinicz- nie postaci tej choroby związanej z występowaniem zespołu metabolicznego. W aktualnym piśmiennic- twie brakuje jednak spójnych danych dotyczących tego zagadnienia. Warto zauważyć, że chociaż w kliku badaniach [15–25] udokumentowano zwięk- szoną częstość występowania subklinicznej postaci CVD u pacjentów z zespołem metabolicznym, w pra- cach tych nie badano potencjalnego wpływu tej cho-
roby na zmianę ryzyka sercowo-naczyniowego wią- żącego się z zespołem metabolicznym. Co więcej, w poprzednich pracach [15–25] oceniających wystę- powanie subklinicznej postaci CVD u pacjentów z zespołem metabolicznym zazwyczaj skupiano się na ocenie tej postaci choroby za pomocą jednej me- tody diagnostycznej.
W prezentowanej pracy w przekrojowo bada- nej populacji, w sposób pełny zdiagnozowano czę- stość występowania subklinicznej postaci CVD u pa- cjentów z rozpoznanym zespołem metabolicznym.
Ponadto zbadano prospektywnie hipotezę zakłada- jącą, że obecność subklinicznej postaci CVD przyczy- nia się do zwiększonego ryzyka wystąpienia jawnej choroby sercowo-naczyniowej, wiążącej się z zespołem metabolicznym.
Projekt badania i metody
Projekt i kryteria selekcji do badania Framin- gham Offspring Study opublikowano wcześniej [26].
Do obecnej próby zakwalifikowano pacjentów (n =
= 3532), których poddano 6 cyklom badań (1995–
–1998); zbierano wywiad, poddawano ich badaniu przedmiotowemu, które obejmowało: pomiar ciśnie- nia tętniczego, badania antropometryczne, labora- toryjną ocenę czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego oraz testy wykrywające obecność subklinicznej postaci CVD (opis poniżej).
Badanie zaaprobowała komisja rewizyjna Boston Medical Center, a wszyscy uczestnicy otrzymali for- mularze świadomej zgody na udział w próbie.
Uczestników wyłączano z prezentowanego badania z następujących przyczyn: występującej CVD przy pierwszym badaniu (n = 415), niedostępnych wyników badania EKG (n = 6), niedostępnych rezul- tatów pomiaru wydalania albuminy z moczem (n =
= 460), braku danych dotyczących ciśnienia tętni- czego (n = 49), braku lub niewystarczających da- nych dotyczących USG tętnicy szyjnej (n = 70) oraz niedostępności lub niepełnych danych z pomiaru echokardiograficznego masy lewej komory (n = 587).
Po uwzględnieniu powyższych kryteriów w badaniu uczestniczyło 1945 osób (śr. wieku 58 lat, 59% sta- nowiły kobiety).
Definicja czynników ryzyka i zespołu metabolicznego
Palenie tytoniu definiowano na podstawie oświadczenia uczestnika, że palił tytoń w ciągu roku poprzedzającego udział w badaniu. Cukrzycę okre- ślono jako stężenie glukozy na czczo większe lub równe 126 mg/dl lub stosowanie insuliny bądź do- ustnych leków hipoglikemizujących [27]. Zespół
metaboliczny definiowano zgodnie ze zmodyfikowa- nymi zaleceniami NCEP ATPIII [28] jako obecność 3 lub więcej następujących czynników: zwiększone- go obwodu bioder (≥ 102 cm dla mężczyzn, ≥ 88 cm dla kobiet), podwyższonego ciśnienia tętnicze- go (ciśnienie skurczowe ≥ 130 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 85 mm Hg albo leczenie nadciśnie- nia), hiperglikemii (glikemia na czczo ≥ 100 mg/dl lub leczenie hiperglikemii), hipertriglicerydemii (stę- żenie ≥ 150 mg/dl lub leczenie za pomocą kwasu nikotynowego albo fibratów) lub niskiego stężenia cholesterolu frakcji HDL (< 40 mg/dl u mężczyzn, <
< 50 mgl/dl u kobiet).
Ocena subklinicznej postaci choroby i punktacja
Ocenę sublinicznej postaci choroby naczynio- wej i powikłań narządowych oparto na przeglądzie dostępnego piśmiennictwa. Pięć testów użytych do scharakteryzowania występowania subklinicznej postaci choroby przedstawiono w tabeli 1 i opisano w skrócie poniżej. Standardowy 12-odprowadzenio- wy elektrokardiogram wykonywano u pacjentów w pozycji leżącej. W ocenie elektrokardiograficznych cech LVH użyto zależnych od płci kryteriów Cornel- la [29]. Wszyscy uczestnicy badania przeszli rutyno- we przezklatkowe badanie echokardiograficzne. Po- miary wielkości lewej komory dokonywano w projekcji M za pomocą pomiaru odległości od krawędzi [30]. Frak- cję wyrzutową lewej komory oceniali doświadczeni badacze na podstawie wzrokowej analizy kurczliwo- ści lewej komory i ruchu ścian w różnych projekcjach dwuwymiarowych. Pomiarów i analiz obrazów z USG tętnic szyjnych dokonywano za pomocą standardo- wego protokołu [31]. Obrazowanie przeprowadza- no z użyciem głowicy wysokiej rozdzielczości 7,5 MHz dla zobrazowania tętnicy szyjnej wspólnej oraz głowi- cy o częstotliwości 5,0 MHz (Toshiba Medical Systems) w celu zobrazowania zatoki tętnicy szyjnej i tętnicy szyjnej wewnętrznej [32]. Grubość błony wewnętrz- nej tętnicy (IMT, intima media thickness) mierzono na obrazach uzyskanych w czasie rozkurczu w lewej i prawej tętnicy szyjnej na poziomie końcowego odcinka tętnicy szyjnej wspólnej, zatoki tętnicy szyj- nej i bliższych 2 cm tętnicy szyjnej wewnętrznej.
Maksymalną grubość IMT w każdym miejscu defi- niowano jako średnią z maksymalnych pomiarów IMT bliższej i dalszej ściany tętnicy. Grubość błony we- wnętrznej dla tętnicy szyjnej wewnętrznej definio- wano jako średnią z maksymalnych pomiarów IMT w zatoce tętnicy szyjnej oraz w tętnicy szyjnej we- wnętrznej po prawej i lewej stronie. Ciśnienie skur- czowe kostka–ramię mierzył przeszkolony technik,
Tabela 1. Definicje subklinicznej postaci choroby naczyniowej
Charakterystyka Definicja składowej subklinicznej Punkty odcięcia stosowane choroby naczyniowej w subklinicznej postaci choroby
naczyniowej użyte w niniejszej pracy
Przerost lewej komory wykryty za pomocą echokardiografii lub elektrokardiografii
Przerost lewej komory Suma załamka R w odprowadzeniu aVL Obecność przerostu lewej komory zdiagnozowany Al załamka S w odprowadzeniu V3 zdiagnozowana elektrokardiograficznie elektrokardiograficznie przekraczająca 2,8 mV u mężczyzn za pomocą kryteriów Cornella lub za pomocą kryteriów Cornella oraz 2,0 mV u kobiet [29] echokardiograficznie za pomocą
skorygowanej pod względem wzrostu masy lewej komory równej lub przekraczającej 80 percentyl właściwy dla danej płci [40]
Przerost lewej komory Masa lewej komory obliczona zdiagnozowany jako 0,8 [1,04 (IVT + LVEDD + PW)3 echokardiograficznie – LVEDD3] – 0,6 g [42]. Masa lewej
komory była następnie korygowana pod względem wzrostu za pomocą
współczynnika masy lewej komory do wzrostu Dysfunkcja skurczowa lewej
komory zdiagnozowana echokardiograficznie
Dysfunkcja skurczowa Skracanie odsetkowe w osi krótkiej lewej Skracanie odsetkowe w osi krótkiej lewej lewej komory komory było obliczone jako (LVEDD – LVESD)/ komory < 0,29 w prezentacji M lub
/LVEDD [41] udokumentowanie w prezentacji
dwuwymiarowej nieznacznych lub bardziej poważnych dysfunkcji skurczowych w ocenie wzrokowej w wielu prezentacjach (co odpowiada frakcji wyrzutowej < 50%) lub oba kryteria [30]
Nieprawidłowości tętnic szyjnych w badaniu USG
Zwiększona grubość błony Wynik złożony z maksymalnego wymiaru Standaryzowana IMT tętnicy szyjnej równa środkowej tętnic szyjnych grubości błony wewnętrznej tętnicy szyjnej lub przekraczająca 80 percentyl właściwy
wspólnej i tętnicy szyjnej wewnętrznej IMT dla wieku w próbie [2], bardzo wysoka uzyskano poprzez uśrednienie tych dwóch wartość IMT tętnicy szyjnej wspólnej lub pomiarów po standaryzacji (odjęcie średniej obecność stenozy tętnicy szyjnej ≥ 25%
i podzielenie przez odchylenie standardowe dla pomiarów) [31]
Bardzo wysoka wartość IMT Bardzo wysoka wartość IMT ≥ 1 mm [43]
tętnicy szyjnej wspólnej
Stenoza tętnicy szyjnej ≥ 25% Obecność stenozy tętnicy szyjnej ≥ 25%
w tętnicy szyjnej wewnętrznej lub tętnicy szyjnej wspólnej [2]
Miażdżyca tętnic obwodowych
Wskaźnik kostka–ramię £ 0,9 Definiowany jako stosunek średniego ciśnienia Wskaźnik kostka–ramię osiągający wartość skurczowego mierzonego na kostkach obu 0,9 lub niższą na jednej z kończyn dolnych kończyn dolnych podzielonego przez średnią [2, 33]
wartość skurczowego ciśnienia mierzonego na ramieniu z najwyższą wartością ciśnienia skurczowego
Dysfunkcja śródbłonka kłębuszków nerkowych
Obecność mikroalbuminurii Współczynnik albuminy do kreatyniny Obecność mikroalbuminurii zgodnie w moczu ≥ 25 mikrog/mg u mężczyzn z definicją
i ≥ 35 mikrog/mg u kobiet [7]
IVT (interventricular septum thickness) — grubość przegrody międzykomorowej; LV (left ventricular) — lewa komora; LVEDD (left ventricular end- -diastolic diameter) — wymiar późnorozkurczowy lewej komory; LVESD (left ventricular end-systolic diameter) — wymiar końcowoskurczowy lewej komory; PW (posterior left ventricular wall thickness) — grubość tylnej ściany lewej komory; IMT (intima media thickenss) — błona wewnętrzna tętnicy
zgodnie ze standardowym protokołem, przy użyciu 8 MHz głowicy doplerowskiej i ultradźwiękowego detektora przepływu (Parks Medical Electronics, Aloha, OR), tak jak opisano wcześniej [33]. Mikroalbuminurię oceniano poprzez określenie stosunku albuminy do kreatyniny w pojedynczej próbce moczu. Stężenie albuminy w moczu określano metodą immunotur- bidymetryczną (Tina-Quant Albumin Assay, Roche Diagnostics), a stężenie kreatyniny w moczu — za pomocą zmodyfikowanej metody Jaffego. Stosunek albuminy do kreatyniny mierzony w pojedynczej próbce moczu w dużym stopniu wiąże się z dobową sekrecją albuminy [7].
Mimo że kilka subklinicznych wskaźników cho- roby ma ciągły rozkład wartości, zmieniono je na wartości nieciągłe, używając opisywane w doniesie- niach progi odcięcia, które sprawdzono w innych badaniach. Takie podejście umożliwiło podział na osoby z obecną i nieobecną subkliniczna postacią choroby [10]. A zatem u uczestników mogły wystę- pować nieprawidłowości związane z subkliniczną postacią choroby w dowolnej składowej 1 z 5 tes- tów opisanych w tabeli 1. W ocenie przerostu lewej komory i nieprawidłowości w badaniu USG tętnicy szyjnej obecność jakiejkolwiek nieprawidłowości (2–3 z możliwych, tab. 1) uznawano za wskaźnik sub- klinicznej postaci choroby. Ponadto dla każdego uczestnika stworzono punktację służącą ocenie sub- klinicznej postaci choroby w przedziale 0–5 punktów, wyliczaną na podstawie liczby badań z pozytywnym wynikiem (LVH w EKG lub USG, elektrokardiograficz- na dysfunkcja skurczowa lewej komory, nieprawidło- wości w USG tętnic szyjnych, choroba naczyń obwo- dowych oceniana na podstawie wskaźnika kostka–
–ramię i dysfunkcja kłębuszków nerkowych oceniana jako wydalanie albuminy z moczem). Dla uproszcze- nia przyjęto, że każdy z 5 testów miał taki sam udział w punktacji; jest to podejście analogiczne do wskaź- nika oceniającego stopień zaawansowania subkli- nicznej postaci choroby naczyniowej zaproponowa- nego przez Kullera i wsp. [10]. Podejście to zakłada, że ryzyko wiążące się z występowaniem nieprawi- dłowości w którymkolwiek z 5 testów (lub pomiaru subklinicznej postaci choroby definiowanego przez test) jest takie samo. Omówioną strategię analityczną przyjęto dla ułatwienia interpretacji wyników w spo- sób prosty, lecz sensowny.
Obserwacja pacjentów i wyniki
Wszystkich uczestników badania objęto stałym nadzorem pod względem wystąpienia epizodów cho- roby sercowo-naczyniowej poprzez okresowe bada- nia w próbie Framingham Heart Study oraz 2 razy
do roku między badaniami przeprowadzany uaktu- alniany wywiad zdrowotny. Trzech doświadczonych badaczy otrzymywało i przeglądało zapisy z wizyt u lekarza i hospitalizacji w celu wykrycia ewentual- nych epizodów sercowo-naczyniowych. Oddzielna komisja sprawdzająca, w skład której wchodził le- karz neurolog, rozstrzygała, czy nie występowały epi- zody mózgowo-naczyniowe, a neurolog niezależnie badał większość uczestników z podejrzeniem udaru.
Wynikiem w tym badaniu był pierwszy jawny epizod choroby sercowo-naczyniowej, definiowany jako złożony wynik choroby wieńcowej (rozpoznany lub nierozpoznany zawał serca, dławica, niewydolność naczyń wieńcowych lub śmierć z powodu choroby naczyń wieńcowych), choroba mózgowo-naczyniowa (udar lub przejściowe ataki ischemiczne), niewydol- ność serca (wg kryteriów Framingham) i chromanie przestankowe. Kryteria diagnostyczne dla tych incy- dentów opisano w poprzednim badaniu [34].
Obserwacje prowadzono od 6. badania (wartości wyjściowe) aż do 31 grudnia 2005 roku.
Metody statystyczne
Uczestników analizy podzielono na 3 wzajem- nie wykluczające się grupy: osoby bez zespołu me- tabolicznego i cukrzycy (grupa referencyjna), osoby z zespołem metabolicznym, ale bez cukrzycy, i pa- cjenci ze zdiagnozowaną cukrzycą. Chorzy na cukrzy- cę stanowili grupę do porównań, ponieważ zespół metaboliczny jest czynnikiem ryzyka tej choroby.
Ponadto wcześniej sugerowano, że u chorych na cukrzycę częściej występuje subkliniczna postać CVD, co stanowi główny czynnik określający ryzyko serco- wo-naczyniowe w tej grupie [35].
Najpierw określano częstość występowania subklinicznej postaci CVD w każdej z 3 grup. Ponie- waż wiek jest głównym czynnikiem wpływającym na występowanie subklinicznej postaci choroby, okre- ślano także częstość występowania tego schorzenia w zależności od płci, w 3 grupach podzielonych w zależności od wieku (< 60 vs. ≥ 60 lat). Następnie przeprowadzono analizę metodą wieloczynnikowej regresji logistycznej w celu oceny związków między zespołem metabolicznym a cukrzycą związaną z występowaniem subklinicznej postaci choroby (z uwzględnieniem wieku i płci). Dla uczestników ba- dania z zespołem metabolicznym i cukrzycą oraz osób, u których nie zdiagnozowano cukrzycy i ze- społu metabolicznego, określono ilorazy szans [i ich 95-procentowe przedziały ufności (CI, confidence interval)] dla obecności subklinicznej postaci choro- by (≥ 1 punktów) i częstości występowania tego schorzenia u każdego pacjenta. Potem określano war-
tość prognostyczną dla subklinicznej postaci choroby w 3 grupach. Częstość występowania CVD z uwzględ- nieniem płci i wieku była wyliczana dla trzech grup w całości i po stratyfikacji każdej grupy, w zależności od występowania subklinicznej postaci choroby.
Do oceny ryzyka występowania subklinicznej postaci CVD u uczestników z zespołem metabolicz- nym i cukrzycą użyto modelu proporcjonalnego ry- zyka Coxa i porównano z grupą referencyjną, którą stanowiły osoby bez zespołu metabolicznego i cukrzy- cy. Stworzono 2 zbiory modeli [z uwzględnieniem wie- ku i płci oraz z włączeniem wielu czynników (tylko wiek, płeć, palenie tytoniu i stężenie cholesterolu frakcji LDL dla utrzymania prostoty modelu)] i prze- prowadzono kolejno następujące analizy w celu okre- ślenia wpływu subklinicznej postaci choroby u osób z zespołem metabolicznym lub cukrzycą:
— bez uwzględnienia subklinicznej postaci CVD;
— z uwzględnieniem modelu punktacji subklinicz- nej postaci CVD jako zmiennej dychotomicznej [obecna subkliniczna postać choroby (≥ 1 punkt) vs. brak choroby (0 punktów)];
— z uwzględnieniem punktacji określającej subkli- niczną postać choroby jako zwykłej zmiennej;
— z podziałem na obecną vs. nieobecną jakąkolwiek postać subklinicznej choroby naczyń.
Zbadano także wpływ modyfikacji poprzez te- stowanie istotności statystycznej następujących dwu- stronnych interakcji w modelach wielu zmiennych:
występowanie subklinicznej choroby naczyniowej według wieku, płci, obecności zespołu metabolicz- nego i cukrzycy. Aby ocenić dodatkową przydatność subklinicznej postaci CVD w predykcji ryzyka serco- wo-naczyniowego wyliczano statystykę „c” dla mo- deli A–C. Następnie stworzono punktację dla subkli- nicznej postaci choroby za pomocą podręcznych testów, takich jak EKG, wskaźnik kostka–ramię i mi- kroalbuminuria (z punktacją 0–3), a później definio- wano obecność subklinicznej postaci choroby lub jej nieobecność na podstawie tych testów. Związek mię- dzy tymi testami mierzącymi subkliniczną postać choroby a jawną postacią CVD badano w kolejnych analizach. Wartości p dla testów dwustronnych po- niżej 0,05 uważano za znamienne statystycznie.
Wszystkie analizy przeprowadzano za pomocą pro- gramu SAS 9.1 (SAS Institute Cary, NC).
Wyniki
Wyjściową charakterystykę pacjentów z 3 ba- danych grup przedstawiono w tabeli 2. Pacjenci z grup z cukrzycą i zespołem metabolicznym byli star- si, w grupach tych występowała przewaga mężczyzn, a także wyższe wartości ciśnienia tętniczego, glike-
mii na czczo, triglicerydów. W grupie tej odnotowa- no niższe stężenia cholesterolu frakcji HDL w porów- naniu z grupą referencyjnej bez cukrzycy lub bez zespołu metabolicznego (tab. 2).
Subkliniczna postać choroby sercowo- -naczyniowej u pacjentów ze zdiagnozowaną cukrzycą lub zespołem metabolicznym
Częstość występowania subklinicznej postaci CVD w 3 grupach przedstawiono w tabeli 2 (dolna połowa). U chorych na cukrzycę lub u osób zespołem metabolicznym częściej stwierdzano występowanie subklinicznej CVD (tab. 2). Częstość jej występowa- nia wzrastała wraz z wiekiem zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn we wszystkich 3 grupach (ryc. 1).
W modelach regresji logistycznej skorygowanej pod względem płci i wieku występowanie zespołu meta- bolicznego oraz cukrzycy było silnie i istotnie zwią- zane z obecnością LVH potwierdzonego badaniem EKG i echokardiograficznym, zwiększoną grubością IMT tętnic szyjnych oraz stenozy, a także występowa- niem mikroabuminurii (tab. 3). Występowanie cukrzy- cy pozytywnie wiązało się z dysfunkcją skurczową lewej komory oraz częstszym występowaniem niskiej wartości wskaźnika kostka–ramię, podczas gdy dla zespołu metabolicznego nie wykazano takiej istot- nej zależności. Uogólniając, występowanie zespołu metabolicznego było związane z 2-krotnym wzrostem szans, a obecność cukrzycy z 4-krotnym wzrostem szans stwierdzenia co najmniej 1 nieprawidłowości korelującej z subkliniczną postacią CVD, w porów- naniu z pacjentami bez zespołu metabolicznego lub bez cukrzycy.
Wartość prognostyczna subklinicznej postaci choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów z cukrzycą lub zespołem metabolicznym
Podczas obserwacji (śr. 7,2 lat; zakres: 0,1–9,0 lat) u 139 z 1945 uczestników badania (7,1%; 46%
stanowiły kobiety) stwierdzono wystąpienie pierw- szego incydentu klinicznie jawnej CVD, w tym u 59 z 581 pacjentów (10,2%) z zespołem metabolicznym.
Częstość występowania CVD skorygowana pod względem płci i wieku wzrastała w 3 grupach, osią- gając najwyższą częstość wśród chorych na cukrzy- cę (tab. 4). Ponadto obecność subklinicznej postaci choroby naczyniowej była związana, zgodnie z przed- stawionymi wynikami, z częstszym występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych we wszystkich 3 grupach (tab. 4). U pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem metabolicznym oraz subkliniczną posta- cią CVD, częstość występowania tego schorzenia była porównywalna z grupą chorych na cukrzycę (obej-
Tabela 2. Wyjściowa charakterystyka pacjentów z badanych grup
Cecha Grupa referencyjna* Zespół metaboliczny† Cukrzyca
n 1249 581 115
Dane kliniczne‡
Wiek (lata) 56 ± 9 60 ± 9 62 ± 8
Kobiety (%) 61,7 53,7 48,7
Skurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg] 122 ± 17 135 ± 18 137 ± 19
Rozkurczowe ciśnienie tętnicze [mm Hg] 74 ± 9 79 ± 9 75 ± 10
Podwyższone ciśnienie tętnicze (%)§ 33,2 79,5 78,3
Całkowite stężenie cholestrolu [mg/dl] 204 ± 37 214 ± 39 201 ± 44
Stężenie cholesterolu frakcji LDL [mg/dl] 125 ± 34 133 ± 33 120 ± 36
Stężenie cholesterolu frakcji HDL [mg/dl] 58 ± 15 44 ± 13 45 ± 15
Niskie stężenie cholesterolu frakcji HDL (%)¦ 15,3 65,2 55,7
Stężenie triglicerydów [mg/dl] 103 ± 50 187 ± 101 190 ± 173
Podwyższone stężenie triglicerydów¶ 11,5 68,0 55,3
Glikemia na czczo [mg/dl] 93 ± 8 102 ± 10 165 ± 53
Nieprawidłowa glikemia na czczo# 17,8 60,4 NA
Wskaźnik masy ciała [kg/m2] 25,8 ± 3,8 29,7 ± 4,6 29,4 ±5,2
Wskaźnik masy ciała ≥ 30 kg/m2 (%) 12,4 39,9 41,7
Zwiększony obwód talii (%)** 33,7 80,3 74,6
Osoby aktualnie palące tytoń (%) 14,4 14,1 13,0
Subkliniczna postać choroby naczyniowej††
Przerost lewej komory zdiagnozowany
echokardiograficznie lub elektrokardiograficznie Przerost lewej komory zdiagnozowany
wg kryteriów Cornella (%) 0,64 2,8 4,4
Wskaźnik masy do wzrostu lewej komory
(g/m mężczyźni/kobiety) 105 ± 21/83 ± 16 115 ± 23/95 ± 21 121 ± 32/98 ± 20
Przerost lewej komory zdiagnozowany
echokardiograficznie (%) 10,7 25,1 34,8
Dysfunkcja skurczowa lewej komory zdiagnozowana echokardiograficznie
Skracanie odsetkowe w osi krótkiej lewej komory 0,38 ± 0,05 0,37 ± 0,05 0,37 ± 0,06
Dysfunkcja skurczowa lewej komory (%) 2,7 3,1 7,0
Nieprawidłowości w obrazie USG tętnic szyjnych
Wartość IMT tętnic szyjnych (standaryzowana; –0,05 ± 0,26/ 0,05 ± 0,29/ 0,21 ±0,35/
mężczyźni/kobiety) /–0,14 ± 0,22 /–0,04 ± 0,25 /0,03 ±0,29
Podwyższona wartość IMT tętnic szyjnych (%) 12,0 24,1 40,9
Niezwykle wysoka wartość IMT tętnicy szyjnej wspólnej (%) 1,8 6,7 14,8
Stenoza tętnic szyjnych ≥ 25% (%) 9,2 19,8 32,2
Choroba tętnic obwodowych
Wskaźnik kostka–ramię 1,13 ± 0,09 1,13 ± 0,10 1,13 ± 0,13
Wskaźnik kostka–ramię £ 0,9 (%) 1,0 1,9 4,4
Dysfunkcja śródbłonka kłębuszków nerkowych
Występowanie mikroalbuminurii (%) 6,2 10,8 24,4
Złożone wyniki testów subklinicznej postaci choroby naczyniowej
≥ 1 (%) 29,8 50,8 70,4
≥ 2 (%) 5,4 17,6 36,5
≥ 3 (%) 0,9 3,4 11,3
Średni wynik 0,36 ± 0,62 0,72 ±0,85 1,20 ± 1,03
Dane przedstawione jako średnie ± odchylenie standardowe (SD, standard deviation) lub wartości procentowe; *bez zespołu metabolicznego i cu- krzycy; †bez cukrzycy; ‡p < 0,0001 dla wszystkich porównań cech klinicznych pomiędzy grupą z zespołem metabolicznym oraz grupą referencyjną oraz pomiędzy grupą pacjentów z cukrzycą oraz grupą referencyjną w skorygowanych pod względem wieku i płci liniowych (dla wartości średnich) lub logistycznych (dla proporcji) modeli regresji; §skurczowe ciśnienie tętnicze ≥ 130 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥ 85 mm Hg lub zaży- wanie leków przeciwnadciśnieniowych; ¦< 40 mg/dl u mężczyzn oraz < 50 mg/dl u kobiet; ¶ > 150 mg/dl lub zażywanie leków obniżających stęże- nie lipidów; #≥ 100 mg/dl; **≥ 102 cm (40 cali) u mężczyzn, 88 cm (35 cali) u kobiet; ††definicje subklinicznej postaci choroby naczyniowej (patrz tab. 1); LV (left ventricular) — lewa komora; NA — nie dotyczy
mującą pacjentów ze zdiagnozowaną subkliniczną postacią CVD z tą chorobą lub bez niej).
W analizie wielu zmiennych, skorygowanej pod względem płci i wieku, występowanie zespołu me- tabolicznego i cukrzycy wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia subklinicznej postaci CVD w modelu nieuwzględniającym subklinicznej choro- by naczyniowej (tab. 5, model A). W modelach wielu zmiennych, skorygowanych pod względem wystę- powania subklinicznej CVD, związek obecności zespołu metabolicznego i cukrzycy z ryzykiem wystą- pienia tego schorzenia był zmniejszony, osiągając granicę istotności statystycznej dla zespołu metabolicz- nego (tab. 5, model B). Występowanie subklinicznej postaci CVD istotnie wiązało się z 2-krotnym wzro- stem ryzyka wystąpienia jawnej choroby sercowo- -naczyniowej (w porównaniu z brakiem diagnozy subklinicznej CVD) w tych modelach (tab. 5, model B).
Każdy punkt wzrostu w punktacji subklinicznej po- staci CVD korelował z 49-procentowym wzrostem ryzyka wystąpienia jawnej CVD w modelu skorygo- wanej analizy wielu zmiennych (tab. 5, model C). We wspomnianych modelach związek zespołu metabo- licznego i cukrzycy z ryzykiem wystąpienia CVD był jeszcze bardziej zmniejszony. Podobnie w modelach stratyfikacji ryzyka, jeśli oceniano obecność subklinicz- nej postaci CVD lub jej brak (tab. 5, model D), pacjen- ci z zespołem metabolicznym i cukrzycą, u których zdiagnozowano subkliniczną postać choroby naczy- niowej, byli narażeni na, odpowiednio, 2,7- do 4-krot- nie wyższe ryzyko sercowo-naczyniowe w porówna-
niu z grupą chorych bez stwierdzonych zmian subkli- nicznych, zespołu metabolicznego i cukrzycy (grupa referencyjna). Ponadto obecność subklinicznej posta- ci CVD była istotnym predyktorem wystąpienia jaw- nej choroby sercowo-naczyniowej u pacjentów bez zespołu metabolicznego lub cukrzycy na początku ob- serwacji. Przeciwnie — pacjenci, u których cukrzycę lub zespół metaboliczny zdiagnowano na początku badania, lecz nie stwierdzono żadnych subklinicznych zmian naczyniowych, nie byli narażeni na istotnie sta- tystycznie wyższe ryzyko wystąpienia jawnej postaci CVD w porównaniu z grupą referencyjną.
Dodatkowe analizy
Żadna z badanych interakcji nie osiągnęła istotności statystycznej (p > 0,60 dla wszystkich in- terakcji), co sugeruje, że związek obecności subkli- nicznej postaci CVD z wystąpieniem jawnej postaci tego schorzenia nie był modyfikowany przez wiek, płeć lub obecność cukrzycy bądź zespołu metabo- licznego.
W całej próbie klinicznej wyniki statystyki „c”
dla modeli, które uwzględniały obecność cukrzycy lub zespołu metabolicznego jako współzmiennych, ale nie uwzględniały subklinicznej postaci CVD (mo- del A), wynosiły 0,71 dla modelu skorygowanego pod względem wieku i płci oraz 0,73 dla modelu wielu zmiennych (skorygowanego pod względem stężenia cholesterolu frakcji LDL i palenia tytoniu). Jeśli sub- kliniczną postać CVD dodano jako zmienną dycho- tomiczną (model B), wartość statystyki „c” wzrosła do 0,73 dla modelu skorygowanego pod względem wieku i płci oraz do 0,74 dla modelu wielu zmien- nych (odpowiednio: p = 0,03 oraz p = 0,12 dla po- równań z modelem nieuwzględniającym subklinicz- nej postaci CVD). Jeśli dodano subkliniczną postać CVD jako zwykłą zmienną (model C), wartość staty- styki „c” wynosiła 0,74 zarówno dla modelu skory- gowanego pod względem wieku i płci, jak i modelu wielu zmiennych (odpowiednio: p = 0,01 oraz 0,07 dla porównań z modelem nieuwzględniającym sub- klinicznej postaci CVD).
Wartość statystyki „c” dla modeli uwzględnia- jących subkliniczną postać CVD, ale nieuwzględniają- cych jako współzmiennych zespołu metabolicznego lub cukrzycy, wynosiła 0,73 dla modelu skorygowa- nego pod względem wieku i płci oraz 0,74 dla mo- delu wielu zmiennych. Gdy do modeli dodano jako współzmienne występowanie cukrzycy lub zespołu metabolicznego, wartość statystyki „c” wzrosła do 0,74 dla modelu skorygowanego pod względem płci i wieku oraz do 0,75 dla modelu wielu zmiennych (odpowiednio: p = 0,14 oraz p = 0,21, dla porów- Rycina 1. Występowanie subklinicznych zmian miażdżyco-
wych lub powikłań narządowych u pacjentów bez zespołu metabolicznego i cukrzycy, u chorych z zespołem metabo- licznym, ale bez cukrzycy, oraz z cukrzycą, według wieku
Tabela 3. Prawdopodobieństwo wystąpienia subklinicznej choroby naczyniowej u pacjentów ze zdiagnozowanym zespołem metabolicznym oraz chorych na cukrzycę Cecha*Grupa referencyjna Zespół metaboliczny (n = 581)‡ Cukrzyca (n = 115) (n = 1249)†Iloraz szans (95% CI)pIloraz szans (95% CI)p Przerost lewej komory wykryty za pomocą echokardiografii lub elektrokardiografii Przerost lewej komory zdiagnozowany elektrokardiograficznie za pomocąGrupa referencyjna3,79 (1,59–9,02)0,0035,91 (1,86–18,84)0,003 kryteriów Cornella Przerost lewej komory zdiagnozowany echokardiograficznieGrupa referencyjna2,54 (1,95–3,32)< 0,00013,80 (2,46–5,86)< 0,0001 Dysfunkcja skurczowa lewej komory zdiagnozowana echokardiograficznie Dysfunkcja skurczowa lewej komoryGrupa referencyjna1,08 (0,60–1,96)0,792,47 (1,09–5,60)0,03 Nieprawidłowości tętnic szyjnych w badaniu USG Zwiększona grubość błony środkowej tętnic szyjnychGrupa referencyjna1,86 (1,42–2,45)< 0,00013,75 (2,41–5,82)< 0,0001 Bardzo wysoka wartość IMT tętnicy szyjnej wspólnejGrupa referencyjna2,78 (1,62–4,78)0,00025,60 (2,79–11,22)< 0,0001 Stenoza tętnicy szyjnej ≥ 25%Grupa referencyjna1,89 (1,41–2,53)< 0,00013,13 (1,97–4,97)< 0,0001 Miażdżyca tętnic obwodowych Wskaźnik kostka–ramię £ 0,9Grupa referencyjna1,36 (0,60–3,10)0,472,93 (0,99–8,64)0,05 Dysfunkcja śródbłonka kłębuszków nerkowych Obecność mikroalbuminuriiGrupa referencyjna1,64 (1,15–2,34)0,0074,16 (2,52–6,84)<0,0001 Złożone wyniki testów subklinicznej postaci choroby naczyniowej Co najmniej jedenGrupa referencyjna2,06 (1,67–2,55)< 0,00014,33 (2,81–6,68)< 0,0001 Dane przedstawiono jako iloraz szans wystąpienia subklinicznej postaci choroby naczyniowej skorygowany pod względem płci i wieku (95% CI); *definicje cech subklinicznej postaci choroby naczyniowej przedstawiono w ta- beli 1; †pacjenci bez zespołu metabolicznego i cukrzycy; ‡pacjenci bez cukrzycy; CI (confidence interval) — przedział ufności
nań z modelami nieuwzględniającymi cukrzycy i ze- społu metabolicznego).
W analizach wtórnych oceniano zależności mię- dzy wynikiem oceny zaawansowania subklinicznej postaci CVD określanej z wykorzystaniem podręcz- nych testów (EKG, wskaźnik kostka–ramię, występo- wanie mikroalbuminurii) a wystąpieniem jawnej kli- nicznie choroby sercowo-naczyniowej. Wyniki dla jawnej postaci CVD, skorygowane dla wieku i płci, oceniano w zależności od obecności subklinicznej choroby naczyniowej lub jej braku u chorych na cu- krzycę lub u pacjentów bez cukrzycy oraz osób z ze- społem metabolicznym bądź bez tego schorzenia [za- łącznik on-line do tab. 1 (http://dx.doi.org/10.2337/
/db07-0078)]; oceniano także zależności między wy- stępowaniem subklinicznej postaci CVD a jawną kli- nicznie postacią (załącznik on-line do tab. 2), które były podobne do wartości uzyskanych z wykorzysta- niem rozszerzonej definicji subklinicznej choroby naczyniowej. Jednak zależności między wystąpieniem subklinicznej CVD, określanej tylko przy użyciu te- stów podręcznych, a wystąpieniem jawnej klinicznie choroby sercowo-naczyniowej były nieco słabsze niż relacje określone z wykorzystaniem oryginalnej defi- nicji subklinicznej CVD.
Aby określić potencjalne zafałszowania wyni- ków wiążące się z procesem selekcji, wynikające z wykluczenia z badania uczestników, dla których nie były dostępne dane dotyczące oceny subklinicznej CVD, porównano dane kliniczne oraz ryzyko rozwo- ju jawnej postaci choroby u pacjentów wykluczonych
z niniejszego badania oraz włączonych do opisanej próby. Grupę pacjentów wykluczonych z badania z powodu braku danych dotyczących oceny subkli- nicznej postaci CVD stanowiły osoby w starszym wie- ku, częściej byli to mężczyźni, wyższe były także u nich wartości wskaźnika masy ciała i stężenia tri- glicerydów (załącznik on-line do tab. 3). Jednak czę- stość występowania jawnej klinicznie postaci CVD u pacjentów wykluczonych z badania z powodu bra- kujących danych dotyczących subklinicznej postaci tego schorzenia [wartość skorygowana dla płci i wie- ku 8,0 (95% CI: 6,4–9,6)] oraz włączonych do próby badawczej [7,0 (5,8–8,2)] nie różniła się istotnie sta- tystycznie (p = 0,28).
Dyskusja
Główne wyniki
W prezentowanej pracy można wyróżnić 4 główne grupy wyników. Przede wszystkim w niniej- szej próbie klinicznej opartej na danych populacyj- nych u ponad połowy pacjentów z zespołem meta- bolicznym wykryto subkliniczną postać CVD dzięki wdrożeniu wszechstronnej diagnostyki i zastosowa- niu panelu powszechnie dostępnych, stosowanych rutynowo testów klinicznych. Występowanie tej po- staci CVD wzrastało znacznie z wiekiem, tak że u prawie 2/3 chorych w wieku powyżej 60 lat rozpo- znano subkliniczną postać CVD. Ponadto u osób z zespołem metabolicznym i zdiagnozowaną subkli- niczną postacią CVD częstość występowania jawnej Tabela 4. Wystąpienie jawnej klinicznie postaci choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 8 lat obserwacji
Cecha Liczba incydentów/ Liczba osobolat Liczba zdarzeń
/liczba pacjentów zagrożonych skorygowanych pod zagrożonych wystąpieniem zdarzeń względem płci i wieku
sercowo-naczyniowych
Grupa referencyjna*
Wszyscy 61/1249 9138 5,90 (3,69–8,03)
Bez subklinicznej choroby naczyniowej 29/877 6506 4,38 (2,32–6,38)
Obecna subkliniczna choroba naczyniowa 32/372 2632 8,30 (4,62–11,78)
Pacjenci z zespołem metabolicznym†
Wszyscy 59/581 4113 9,82 (6,17–13,26)
Bez subklinicznej choroby naczyniowej 17/286 2085 6,91 (3,02–10,60)
Obecna subkliniczna choroba naczyniowa 42/295 2028 12,33 (7,27–17,05)
Pacjenci z cukrzycą
Wszyscy 19/115 767 13,74 (6,65–20,10)
Bez subklinicznej choroby naczyniowej 2/34 241 7,52 (0–16,95)
Obecna subkliniczna choroba naczyniowa 17/81 525 16,32 (7,45–24,16)
Dane przedstawione jako wartości procentowe (95% przedział ufności); *bez zespołu metabolicznego i cukrzycy; †bez cukrzycy
Tabela 5. Obecność zdiagnozowanego zespołu metabolicznego, cukrzycy i subklinicznej postaci choroby naczyniowej oraz ryzyka wystąpienia klinicznie jawnej choroby sercowo-naczyniowej Modele skorygowaneModele skorygowane pod pod względem płci i wieku względem wielu zmiennych* Iloraz ryzyka (95% CI)pIloraz ryzyka (95% CI)p Model A: ryzyko sercowo-naczyniowe związane z obecnością zespołu metabolicznego i cukrzycy, nieskorygowane pod względem subklinicznej choroby naczyniowej Grupa referencyjna†Grupa referencyjnaGrupa referencyjna Pacjenci z zespołem metabolicznym‡1,70 (1,19–2,45)0,0041,61 (1,12–2,33)0,01 Chorzy na cukrzycę2,52 (1,49–4,26)0,00052,37 (1,55–3,60)0,003 Model B: ryzyko sercowo-naczyniowe związane z obecnością zespołu metabolicznego i cukrzycy, skorygowane pod względem subklinicznej choroby naczyniowej jako zmienna dychotomiczna (obecność subklinicznej choroby naczyniowej co najmniej w jednym obszarze) Grupa referencyjna†Grupa referencyjnaGrupa referencyjna Pacjenci z zespołem metabolicznym‡1,51 (1,05–2,19)0,031,44 (1,00–2,10)0,05 Chorzy na cukrzycę2,01 (1,17–3,43)0,011,93 (1,09–3,42)0,02 Obecna subkliniczna postać choroby naczyniowej2,09 (1,43–3,06)< 0,00011,90 (1,29–2,79)0,0012 Model C: ryzyko sercowo-naczyniowe związane z obecnością zespołu metabolicznego i cukrzycy, skorygowane pod względem subklinicznej choroby naczyniowej jako zmienna zwykła (suma obszarów dotkniętych subkliniczną chorobą naczyniową) Grupa referencyjna†Grupa referencyjnaGrupa referencyjna Pacjenci z zespołem metabolicznym‡1,45 (1,00–2,10)0,051,40 (0,96–2,04)0,08 Chorzy na cukrzycę1,78 (1,03–3,06)0,041,74 (0,98–3,12)0,06 Suma obszarów dotkniętych subkliniczną postacią choroby naczyniowej1,60 (1,34–1,92)< 0,00011,49 (1,23–1,80)< 0,0001 Model D: ryzyko sercowo-naczyniowe związane z obecnością zespołu metabolicznego i cukrzycy, według obecności lub braku subklinicznej postaci choroby naczyniowej Grupa referencyjna (brak subklinicznej postaci choroby naczyniowej)†Grupa referencyjnaGrupa referencyjna Grupa referencyjna (obecna subkliniczna postać choroby naczyniowej)†2,10 (1,25–3,51)0,0021,93 (1,15–3,24)0,01 Pacjenci z zespołem metabolicznym (brak subklinicznej postaci choroby naczyniowej)‡1,57 (0,86–2,86)0,141,59 (0,87–2,90)0,13 Pacjenci z zespołem metabolicznym (obecna subkliniczna postać choroby naczyniowej)‡3,13 (1,91–5,14)< 0,00012,67 (1,62–4,41)< 0,0001 Chorzy na cukrzyce (brak subklinicznej postaci choroby naczyniowej)1,63 (0,39–6,82)0,510,91 (0,12–6,71)0,93 Chorzy na cukrzycę (obecna subkliniczna postać choroby naczyniowej)4,33 (2,32–8,07)< 0,00014,01 (2,09–7,66)< 0,0001 Dane przedstawiono jako proporcjonalny iloraz ryzyka Coxa (95% CI); *skorygowane pod względem wieku, płci, stężenia cholesterolu frakcji LDL, palenia tytoniu, do obecnej cukrzycy, zespołu metabolicznego, subklinicznej postaci choroby naczyniowej; †bez zespołu metabolicznego oraz cukrzycy; ‡bez cukrzycy; CI (confidence interval) — przedział ufności
klinicznie postaci choroby sercowo-naczyniowej była porównywalna z częstością jej występowania u cho- rych na cukrzycę (uważaną za ekwiwalent ryzyka cho- roby wieńcowej) [36] i wiązała się z ponad 3-krotnie wyższym ryzykiem pacjentów w porównaniu z pa- cjentami bez zdiagnozowanej subklinicznej postaci choroby naczyniowej, zespołu metabolicznego lub cukrzycy. Poza tym obecność subklinicznej postaci CVD wiązała się z niemal 2-krotnym wzrostem ryzy- ka wystąpienia jawnej klinicznie choroby sercowo- -naczyniowej, nawet u tych pacjentów, u których nie stwierdzono zespołu metabolicznego lub cukrzycy (w porównaniu z pacjentami bez subklinicznej postaci CVD). Ponadto uwzględnienie obecności sub- klinicznej postaci CVD zmniejszyło związek wystę- powania zespołu metabolicznego i cukrzycy z ryzy- kiem sercowo-naczyniowym. Ta obserwacja sugeruje istotną rolę wspomnianej postaci CVD w modulo- waniu ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z obecnością zespołu metabolicznego, rozszerzając wyniki poprzednich prac, w których potwierdzono słuszność tego założenia w przypadku chorych na cukrzycę [35]. Włączenie wyników dotyczących wy- stępowania subklinicznej postaci CVD do modeli wielu zmiennych doprowadziło do nieznacznego wzrostu wartości statystyki „c”.
Porównanie z poprzednimi badaniami dotyczącymi występowania subklinicznej postaci choroby naczyniowej u pacjentów z zespołem metabolicznym
Jak wspomniano wcześniej, w kilku pracach udowodniono częstsze występowanie subklinicznej postaci miażdżycy u pacjentów z zespołem metabo- licznym [15–25, 35]. Ograniczeniem poprzednio pro- wadzonych prób było skupienie się na ocenie tylko poszczególnych badań lub powikłań narządowych, takich jak obecność zwiększonej masy lewej komory [24, 25], dysfunkcji lewej komory [25], zwiększonej grubości IMT tętnicy szyjnej [15–20] lub zwiększo- nego wskaźnika uwapnienia tętnic wieńcowych [21–
–23]. W żadnym z poprzednich badań nie zastoso- wano kilku testów diagnostycznych równocześnie, co pozwoliłoby w sposób pełny scharakteryzować stan zaawansowania subklinicznej postaci CVD zwią- zanej z występowaniem zespołu metabolicznego.
W jednym z poprzednich badań [37] wykazano, że występowanie zespołu metabolicznego pozwala przewidzieć wystąpienie epizodu niedokrwienia mięś- nia sercowego u pacjentów z wysokim wskaźnikiem uwapnienia tętnic wieńcowych.
Badacze z Cardiovascular Health Study w serii prac nie w pełni docenili znaczenie prognostyczne
subklinicznej postaci CVD u osób w podeszłym wie- ku, chociaż badania te nie koncentrowały się na zes- pole metabolicznym [1–4, 35]. Rzeczywiście, w ba- daniach Kullera i wsp. [10] sformułowano wskaźnik nasilenia subklinicznej postaci CVD, który łączy niski wskaźnik ciśnienia tętniczego ramię–kostka, steno- zę tętnic szyjnych, zwiększoną grubość IMT tętnic szyjnych, nieprawidłowości w zapisie EKG, niepra- widłową ruchomość ścian serca lub frakcję wyrzu- tową stwierdzone w badaniu echokardiograficznym oraz pozytywne odpowiedzi na kwestionariusz Rosa dotyczący dławicy piersiowej lub chromania prze- stankowego, a bez objawów klinicznych tych scho- rzeń. Autorzy udowodnili, że indeks subklinicznej postaci CVD jest silnym predyktorem wystąpienia klinicznie jawnej choroby naczyniowej u pacjentów, u których nie stwierdzono wspomnianego schorze- nia [2, 3], oraz u chorych na cukrzycę lub u osób z upośledzoną tolerancją glukozy [35]. W niniejszym badaniu zmodyfikowano indeks subklinicznej CVD zaproponowany przez Kullera i wsp. [10] poprzez dodanie 2 dodatkowych badań, których związek z ryzykiem sercowo-naczyniowym wykazano w wielu pracach (czyli echokardiograficznej oceny przerostu lewej komory [5, 6] — bardziej rozpowszechnionej niż jej odpowiednik w badaniu EKG — oraz mikro- albuminurii [7–9], stanowiącej wskaźnik dysfunkcji śródbłonka i/lub wystąpienia powikłań narządo- wych). Punkty odcięcia oraz definicje dla składowych wskaźnika nasilenia subklinicznej postaci CVD usta- lono przed rozpoczęciem badania, po starannym zapoznaniu się z istniejącymi doniesieniami; celem było uzyskanie skali o wysokiej wartości prognostycz- nej. W prezentowanej pracy rozszerzono także ob- serwacje opisane przez Kullera i wsp. [10] dotyczące odwrotnej zależności prognostycznej subklinicznej postaci CVD u chorych z zespołem metabolicznym.
Silne strony i ograniczenia badania
Do silnych stron prezentowanego badania na- leży zaliczyć wielkość obserwowanej próby — umiar- kowaną do dużej, ciągłą obserwację uwzględniającą incydenty sercowo-naczyniowe, zaślepioną pod ką- tem obecności subklinicznej postaci CVD, rutynowe wykonywanie obszernego panelu badań wykrywa- jących obecność tej postaci choroby naczyniowej, odzwierciedlającej występowanie miażdżycy oraz powikłań narządowych w układzie sercowo-naczy- niowym. Należy także uwzględnić kilka ograniczeń niniejszej pracy. Badana populacja była w średnim wieku, w przeważającej części rasy białej, co ograni- cza możliwość uogólniania wyników na inne grupy etniczne i wiekowe. Co więcej, nie można było ocenić
roli uwapnienia tętnic wieńcowych jako wskaźnika subklinicznej postaci CVD u pacjentów z zespołem metabolicznym, gdyż nie wykonano odpowiednich testów podczas 6. cyklu badań. Autorzy niniejszej pracy opublikowali także wyniki [38] wskazujące na częstsze występowanie uwapnienia tętnic wieńco- wych u chorych na cukrzycę lub osób ze stanem przedcukrzycowym. Ponadto w prezentowanej pra- cy oceniano wystąpienie incydentów sercowo-naczy- niowych łącznie, tak aby zwiększyć moc statystyczną, a nie analizowano poszczególnych zdarzeń tego typu. Tak samo istotny wydaje się być brak analizy względnej wartości prognostycznej poszczególnych elementów składających się na wskaźnik zaawanso- wania subklinicznej postaci CVD. Już wcześniej zwró- cono uwagę na ograniczenie zastosowanego modelu statystycznego, który dla uproszczenia przypisywał jednakowe ryzyko różnym wynikom badań ocenia- jących obecność subklinicznej postaci CVD. W pre- zentowanym badaniu do panelu testów oceniających zaawansowanie subklinicznej postaci CVD włączo- no także mikroalbuminurię, chociaż stanowi ona część definicji zespołu metabolicznego według Świa- towej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Or- ganization) [39]. Było to możliwe, ponieważ autorzy posłużyli się definicją zespołu metabolicznego zapro- ponowaną przez Narodowy Program ds. Edukacji Cholesterolowej (NCEP, National Cholesterol Educa- tion Program); powodem było uznanie mikroalbu- minurii za wartościowy wskaźnik występowania po- wikłań narządowych [7–9]. Co więcej, aby uniknąć przeładowania modeli statystycznych z wieloma zmiennymi, wyniki korygowano jedynie pod wzglę- dem niewielkiej liczby uznawanych czynników ryzy- ka sercowo-naczyniowego, nie uwzględniając czyn- ników ryzyka składających się na definicję zespołu metabolicznego, aktywności fizycznej, przyjmowa- nia leków, takich jak kwas acetylosalicylowy czy beta- blokery, oraz spożycia alkoholu. Podsumowując, wyłączenie z analizy istotnej liczby uczestników ba- dania z powodu braku dostępności wyników badań oceniających subkliniczną postać CVD stanowi nie- możliwe do uniknięcia ograniczenie dużych prób epidemiologicznych, związane z wymaganą dostęp- nością wyników ze wszystkich 5 testów oceniających wspomianą postać schorzenia. Oznacza to jednak, że przedstawione wyniki powinny być interpretowa- ne ostrożnie oraz że trzeba je potwierdzić w innych próbach klinicznych.
Konsekwencje kliniczne
Ostatnio można było śledzić powszechną dys- kusję dotyczącą definicji zespołu metabolicznego
oraz jego przydatności klinicznej [11, 12]. Przedsta- wione w niniejszej pracy wyniki sugerują, że zespół metaboliczny, definiowany jako grupa czynników ryzyka, wiąże się z dużą częstością występowania subklinicznej postaci CVD. Prezentowane obserwa- cje sugerują, że występowanie zespołu metabolicz- nego koreluje z wysokim ryzykiem rozwoju jawnej klinicznie CVD, prawdopodobnie jako następstwa częstego występowania subklinicznej postaci choro- by u pacjentów. Rzeczywiście, u osób z zespołem metabolicznym oraz z subkliniczną postacią CVD obserwowano podobną częstość wystąpienia klinicz- nie jawnej choroby sercowo-naczyniowej jak u cho- rych na cukrzycę, która jest uznawana za kliniczny ekwiwalent ryzyka choroby wieńcowej [36]. Wynik wskazujący na wysoką częstość występowania sub- klinicznej postaci CVD u młodszych chorych (< 60 lat) z zespołem metabolicznym podkreśla potrzebę in- tensywnego leczenia czynników ryzyka u młodych dorosłych oraz potrzebę pierwotnej prewencji. Jest to niezwykle istotne, jeśli uwzględni się, że subkli- niczna postać miażdżycy jest główną przyczyną roz- woju jawnej klinicznie CVD. Wyższe ryzyko sercowo- naczyniowe związane z obecnością subklinicznej postaci CVD, także u chorych bez zespołu metabo- licznego lub cukrzycy, sugeruje, że niższy stopień nasilenia czynników ryzyka niż zdefiniowany w ze- spole metabolicznym może się wiązać patogenetycz- nie z rozwojem subklinicznej postaci miażdżycy i jej progresji do postaci choroby jawnej klinicznie.
Stwierdzenie subklinicznej postaci CVD nie wpłynęło istotnie na zróżnicowanie badanych modeli. To odkrycie wskazuje, że wyniki prezento- wanej pracy są interesujące przede wszystkim z per- spektywy patofizjologicznej. Nie oznacza to, że cho- rzy ze stwierdzonym zespołem metabolicznym lub cukrzycą powinni być poddawani wszechstronnej diagnostyce w celu wykrycia subklinicznej postaci CVD. Kliniczną przydatność oceny występowania wspomnianego schorzenia u tych osób należy po- twierdzić w dokładnych badaniach, także w innych warunkach klinicznych, zanim zostaną zasugero- wane jakiekolwiek zmiany w obecnie obowiązują- cych wytycznych [28]. Niezwykle istotna jest także ocena innych wyników testów wykonywanych w niniejszej próbie w dodatkowych pracach, co po- zwoli na kalibrację prezentowanego modelu lub ponowną klasyfikację czynników ryzyka choroby wieńcowej.
Wnioski
W niniejszym kohortowym badaniu populacyj- nym wykazano, że u chorych z zespołem metabo-
licznym stwierdza się częste występowanie subkli- nicznej postaci CVD, co prawdopodobnie przyczy- nia się do podwyższonego ryzyka rozwoju jawnej postaci tego schorzenia, związanej z zespołem me- tabolicznym.
Podziękowania
Niniejsza praca była finansowana przez Swe- dish Heart-Lung Foundation, Swedish Society of Medicine (dla E.I.), National Institutes of Health/Na- tional Heart, Lung oraz Blood Institute (NHLBI) (kon- trakt nr N01-HC-25195, 1R01HL080124, oraz 2K24HL04334 dla R.S.V.), a także z nagrody doty- czącej rozwoju zawodowego przyznanej przez Ame- rican Diabetes Association (dla J.B.M.).
NHLBI nie miał żadnego wpływu na projekt badania, dokonane analizy, oraz opracowanie wstęp- nej wersji pracy. NHLBI sprawdził wersję przesłaną do druku, ale nie był włączony w decyzję dotyczącą publikacji.
Badanie zostało także wsparte darowizną od- czynników używanych do oznaczania mikroalbumi- nurii od firmy Roche Diagnostics.
Niektóre części niniejszej pracy zostały zapre- zentowane jako prezentacje ustne podczas Ameri- can Heart Association’s 47th Annual Conference on Cardiovascular Disease Epidemiology and Prevention in association with the Council on Nutrition, Physi- cal Activity, and Metabolism w Orlando na Florydzie, w dniach od 28 lutego do 3 marca 2007 roku. Stresz- czenie prezentacji zostało opublikowane w suple- mencie czasopisma „Circulation”.
PIŚMIENNICTWO
1. Sutton-Tyrrell K., Kuller L.H., Matthews K.A. i wsp. Subclinical atherosclerosis in multiple vascular beds: an index of athero- sclerotic burden evaluated in postmenopausal women. Athe- rosclerosis 2002; 160: 407–416.
2. Kuller L.H., Shemanski L., Psaty B.M. i wsp. Subclinical disease as an independent risk factor for cardiovascular disease.
Circulation 1995; 92: 720–726.
3. Kuller L.H., Arnold A.M., Psaty B.M. i wsp. 10-year follow-up of subclinical cardiovascular disease and risk of coronary he- art disease in the Cardiovascular Health Study. Arch. Intern.
Med. 2006; 166: 71–78.
4. Psaty B.M., Furberg C.D., Kuller L.H. i wsp. Traditional risk fac- tors and subclinical disease measures as predictors of first my- ocardial infarction in older adults: the Cardiovascular Health Study. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 1339–1347.
5. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D., Kannel W.B., Castelli W.P.
Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study. N. Engl.
J. Med. 1990; 322: 1561–1566.
6. Vakili B.A., Okin P.M., Devereux R.B. Prognostic implications of left ventricular hypertrophy. Am. Heart. J. 2001; 141: 334–341.
7. Karalliedde J., Viberti G. Microalbuminuria and cardiovascular risk. Am. J. Hypertens 2004; 17: 986–993.
8. Árnlov J., Evans J.C., Meigs J.B. i wsp. Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhyper- tensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study. Circulation 2005; 112: 969 –975.
9. Miettinen H., Haffner S.M., Lehto S., Ronnemaa T., Pyorala K., Laakso M. Proteinuria predicts stroke and other atherosclero- tic vascular disease events in nondiabetic and non-insulin-de- pendent diabetic subjects. Stroke 1996; 27: 2033–2039.
10. Kuller L., Borhani N., Furberg C. i wsp. Prevalence of subclini- cal atherosclerosis and cardiovascular disease and association with risk factors in the Cardiovascular Health Study. Am.
J. Epidemiol. 1994; 139: 1164–1179.
11. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M. The metabolic syndro- me: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 2289–2304.
12. Reaven G.M. The metabolic syndrome: is this diagnosis neces- sary? Am. J. Clin. Nutr. 2006; 83: 1237–1247.
13. Eckel R.H., Grundy S.M., Zimmet P.Z. The metabolic syndro- me. Lancet 2005; 365: 1415–1428.
14. Grundy S.M., Howard B., Smith S. Jr, Eckel R., Redberg R., Bonow R.O. Prevention Conference VI: diabetes and cardiova- scular disease: executive summary: conference proceeding for healthcare professionals from a special writing group of the American Heart Association. Circulation 2002; 105: 2231–2239.
15. Ahluwalia N., Drouet L., Ruidavets J.B. i wsp. Metabolic syn- drome is associated with markers of subclinical atherosclero- sis in a French population-based sample. Atherosclerosis 2006;
186: 345–353.
16. Bonora E., Kiechl S., Willeit J. i wsp. Carotid atherosclerosis and coronary heart disease in the metabolic syndrome: pro- spective data from the Bruneck Study. Diabetes Care 2003;
26: 1251–1257.
17. Fan A.Z. Metabolic syndrome and progression of atheroscle- rosis among middle-aged US adults. J. Atheroscler. Thromb.
2006; 13: 46–54.
18. Hassinen M., Komulainen P., Lakka T.A. i wsp. Metabolic syn- drome and the progression of carotid intima-media thickness in elderly women. Arch. Intern. Med. 2006; 166: 444–449.
19. McNeill A.M., Rosamond W.D., Girman C.J. i wsp. Prevalence of coronary heart disease and carotid arterial thickening in patients with the metabolic syndrome (the ARIC study). Am.
J. Cardiol. 2004; 94: 1249–1254.
20. Tzou W.S., Douglas P.S., Srinivasan S.R. i wsp. Increased sub- clinical atherosclerosis in young adults with metabolic syn- drome: the Bogalusa Heart Study. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;
46: 457–463.
21. Hunt M.E., O’Malley P.G., Feuerstein I., Taylor A.J. The rela- tionship between the “metabolic score” and sub-clinical athe- rosclerosis detected with electron beam computed tomogra- phy. Coron. Artery Dis. 2003; 14: 317–322.
22. Kullo I.J., Cassidy A.E., Peyser P.A., Turner S.T., Sheedy P.F., Bielak L.F. Association between metabolic syndrome and sub- clinical coronary atherosclerosis in asymptomatic adults. Am.
J. Cardiol. 2004; 94: 1554–1558.
23. Wong N.D., Sciammarella M.G., Polk D. i wsp. The metabolic syndrome, diabetes, and subclinical atherosclerosis assessed by coronary calcium. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1547–1553.
24. Burchfiel C.M., Skelton T.N., Andrew M.E. i wsp. Metabolic syndrome and echocardiographic left ventricular mass in blacks: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study.
Circulation 2005; 112: 819–827.
25. Chinali M., Devereux R.B., Howard B.V. i wsp. Comparison of cardiac structure and function in American Indians with and without the metabolic syndrome (the Strong Heart Study). Am.
J. Cardiol. 2004; 93: 40–44.
26. Kannel W.B., Feinleib M., McNamara P.M., Garrison R.J., Castelli W.P. An investigation of coronary heart disease in fa- milies: the Framingham Offspring Study. Am. J. Epidemiol.
1979; 110: 281–290.
