Adres do korespondencji:
dr n. med. Mariusz Dąbrowski NZOZ „Beta-Med”
Plac Wolności 17, 35–073 Rzeszów
Tel.: +48 17 859 15 60, tel. kom.: +48 604 211 824 Faks: +48 17 859 15 61
e-mail: mariusz.dabrowski58@gmail.com; madab@esculap.pl Artykuł jest tłumaczeniem pracy:
Dąbrowski M, Szymańska-Garbacz E, Miszczyszyn Z, Dereziński T, Czupryniak L. Antidiabetic medications use and cancer risk in type 2 diabe- tes. Clin Diabetol 2017; 6, 1: 17–25. DOI: 10.5603/DK.2017.0004.
Należy cytować wersję pierwotną.
Mariusz Dąbrowski
1, Elektra Szymańska-Garbacz
2, Zofia Miszczyszyn
3, Tadeusz Dereziński
4, Leszek Czupryniak
51Instytut Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu, Wydział Medyczny, Uniwersytet Rzeszowski
2Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
3Prywatny Specjalistyczny Gabinet Lekarski Internistyczno-Diabetologiczny w Przemyślu
4Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Esculap w Gniewkowie
5Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Stosowanie leków przeciwcukrzycowych i ryzyko nowotworów u chorych
na cukrzycę typu 2
Antidiabetic medications use and cancer risk in type 2 diabetes
STRESZCZENIE
Wstęp. W cukrzycy typu 2 obserwuje się podwyższone ryzyko wystąpienia wielu typów nowotworów. Wpływ leków przeciwcukrzycowych na to ryzyko wciąż po- zostaje przedmiotem kontrowersji. Celem niniejszej pracy obserwacyjnej była ocena ryzyka powstania nowotworu złośliwego związanego ze stosowaniem najczęściej używanych leków przeciwcukrzycowych.
Materiał i metody. Badaniem objęto 213 pacjentów (118 kobiet) leczonych z powodu z cukrzycy typu 2, u których rozwinęła się choroba nowotworowa, oraz 213 osób z cukrzycą typu 2 bez choroby nowotwo- rowej, dopasowanych pod względem wieku i płci do grupy badanej metodą przypadek–kontrola w stosunku 1:1. Datę rozpoznania cukrzycy przyjęto jako „datę indeksowania” i ta sama data kalendarzowa została użyta dla każdej pary przypadek–kontrola.
Wyniki. Zarówno w analizie jednoczynikowej, jak i wieloczynnikowej regresji logistycznej stosowanie metforminy wiązało się z redukcją ryzyka nowotworu, podczas gdy podwyższone ryzyko związane z po- dawaniem insuliny było znamienne tylko w analizie jednoczynnikowej, ale nie w wieloczynnikowej regresji logistycznej. Stosowanie insuliny i pochodnych sulfony- lomocznika w monoterapii wiązało się ze znamiennie podwyższonym ryzykiem wystąpienia nowotworów w porównaniu z monoterapią metforminą, podczas gdy w terapii skojarzonej z metforminą ryzyko to zostało zredukowane do poziomu nieistotnego statystycznie.
Wnioski. Wyniki pracy wskazują na ochronne dzia- łanie metforminy i potencjalnie niekorzystny wpływ insuliny i pochodnych sulfonylomocznika na ryzyko wystąpienia nowotworów. Rezultaty te powinny być jednak interpretowane z ostrożnością ze względu na relatywnie małą grupę badaną. Niemniej jednak, aby zminimalizować ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem leków przeciwcukrzycowych, leczenie metforminą powinno być kontynuowane tak długo, jak długo jest to medycznie akceptowalne i powinna być ona kojarzona z insuliną i pochodnymi sulfony- lomocznika w celu neutralizacji ryzyka związanego z podawaniem każdego z tych leków w monoterapii.
Słowa kluczowe: cukrzyca typu 2, nowotwór, metformina, pochodne sulfonylomocznika, insulina
ABSTRACT
Introduction. The risk of several types of cancer is in- creased in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Impact of antidiabetic medications on this risk is still a matter of controversies. The aim of our observational study was to evaluate the risk of cancer occurrence associated with the most frequently used antidiabetic agents.
Patients and methods. 213 patients (118 women) with T2DM who developed cancer while treated for diabetes and 213 subjects with T2DM without cancer, matched by age and gender in a 1:1 case-control manner were included. Date of cancer diagnosis was considered as index time, and for each comparator data from the same calendar time were used.
Results. Both in the univariate and in multiple logistic regression analysis metformin use was associated with reduced cancer risk, while elevated risk associated with insulin use was significant only in univariate but not in multiple logistic regression analysis. Insulin and sulfonylurea derivatives in monotherapy were associ- ated with significantly higher cancer risk compared to metformin monotherapy, while in combination with metformin this risk was attenuated to non-significant level.
Conclusion. Our study suggests protective effect of metformin and potentially negative impact of insulin and sulfonylurea derivatives on cancer risk. These findings should be interpreted with caution, due to relatively small study group. Nevertheless, to minimize cancer risk associated with antidiabetic medications’
use, metformin should be continued as long as medi- cally acceptable and it should be combined with insulin or SU to neutralize risk associated with using either of the latter drugs in monotherapy.
Key words: type 2 diabetes, cancer, metformin, sulfonylurea derivatives, insulin
Wstęp
Cukrzyca typu 2 jest związana z podwyższonym ryzykiem występowania różnych nowotworów złośli- wych. Nowotwory przewodu pokarmowego, układu moczowego, piersi, macicy, chłoniaki i białaczka występują znamiennie częściej u osób z cukrzycą w porównaniu z populacją bez cukrzycy. Wśród poten- cjalnych czynników biologicznych łączących cukrzycę z nowotworami wymienia się hiperinsulinemię, hiper- glikemię, podwyższone stężenie cytokin prozapalnych, estrogenów i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1) [1–3]. Także stoso- wanie leków przeciwcukrzycowych może wpływać na ryzyko nowotworów u pacjentów z cukrzycą. Ogromna
większość istniejących dowodów wskazuje na ochronną rolę metforminy i dostarcza niejednoznacznych danych dotyczących pozostałych leków przeciwcukrzycowych, w szczególności insuliny, ale także leków osi inkrety- nowej [1–5]. Należy jednak pamiętać, że cukrzyca jest chorobą o progresywnym charakterze i zazwyczaj w miarę upływu czasu niezbędna jest intensyfikacja jej terapii. Ponadto wyniki wielu badań obserwacyjnych są sprzeczne i prawdopodobnie nie są one wolne od zafałszowań związanych z różnym czasem terapii [6].
Tak więc dokładna ocena roli poszczególnych leków w ryzyku wystąpienia nowotworów nie jest łatwa i ich wpływ na ryzyko zachorowania na raka nadal pozostaje kwestią kontrowersji [2].
Głównym celem retrospektywnego badania prze- prowadzonego przez autorów przy użyciu metody przy- padek–kontrola, którego wyniki zostały opublikowane w innym czasopiśmie [7], była analiza czynników ryzyka związanych z rozwojem nowotworów u pacjentów z cukrzycą typu 2. Celom obecnej analizy była ocena ryzyka rozwoju nowotworów związana z modelami terapeutycznymi opartymi na najczęściej stosowanych lekach przeciwcukrzycowych: metforminie, pochod- nych sulfonylomocznika (PSM) i insulinie w tej samej, dobrze zdefiniowanej, długotrwale obserwowanej populacji osób z cukrzycą w warunkach codziennej praktyki ambulatoryjnej.
Badanie zostało zaaprobowane przez Komisję Bioetyczną przy Uniwersytecie Rzeszowskim oraz przez wszystkie czynniki administracyjne i zostało przeprowa- dzone zgodnie z zasadami etycznymi ustanowionymi w Deklaracji Helsińskiej (łącznie z jej rewizją dokonaną w 2013 r. w Brazylii).
Materiał i metody
Badanie przeprowadzono w czterech ośrodkach — trzech poradniach diabetologicznych i w jednej poradni podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). W pierwszym etapie przeprowadzono retrospektywną analizę istnie- jącej dokumentacji pacjentów w bazach danych w celu identyfikacji osób z chorobą nowotworową. Pacjentów włączano do analizy, jeśli mieli chorobę nowotwo- rową zdiagnozowaną po rozpoznaniu cukrzycy, jeśli dostępny był chociaż jeden pomiar HbA1c przed lub w czasie rozpoznania nowotworu, gdy znany był czas rozpoznania cukrzycy, sposób jej leczenia, indeks masy ciała (BMI, body mass index) i wywiad dotyczący chorób współistniejących. Pacjenci z cukrzycą typu 2 i nowo- tworem niespełniający tych kryteriów byli wyłączani z analizy. W bazach danych ośrodków uczestniczących w badaniu zidentyfikowano 213 pacjentów (w tym 118 kobiet) spełniających kryteria włączenia. Analiza danych objęła okres od stycznia 1998 roku (pierwszy
pacjent z nowotworem spełniający kryteria włączenia) do 31 marca 2016 roku. W drugim etapie dokonano selekcji grupy kontrolnej. Składała się ona z 213 osób z cukrzycą typu 2 ściśle dopasowanych pod względem płci i wieku (jak najbliższa data urodzenia względem
„komparatora” z grupy chorych z nowotworami) me- todą przypadek–kontrola w proporcji 1:1. Każda para przypadek–kontrola była rekrutowana z tego samego ośrodka, aby uniknąć wpływu różnych algorytmów terapeutycznych stosowanych w poszczególnych poradniach. Do analizy używano danych z okresu poprzedzającego datę rozpoznania nowotworu (data indeksowania). W przypadku każdego komparatora użyto danych z tego samego okresu kalendarzowego.
Analizie poddano także dane demograficzne, BMI, wywiad dotyczący palenia tytoniu, sposób leczenia
i kontrolę metaboliczną cukrzycy (średnia pomiarów HbA1c z okresu do 3 lat poprzedzających datę indek- sowania, o ile były dostępne).
W analizie wzięto pod uwagę stosowanie leków przeciwcukrzycowych przez cały okres trwania cukrzycy (jeśli te dane były dostępne). Lek był klasyfikowany jako „użyty”, jeśli był stosowany przez co najmniej 6 miesięcy. W przypadku pacjentów leczonych insuliną do analizy wykorzystano średnią dawkę insuliny z ostat- nich 6 miesięcy i łączny czas trwania insulinoterapii do daty indeksowania.
Wszyscy pacjenci włączeni do badania byli rasy kaukaskiej. Szczegółową charakterystykę obu grup przedstawiono w tabeli 1.
Analiza statystyczna danych została przeprowa- dzona przy użyciu programu SigmaPlot dla Windows Tabela 1. Charakterystyka badanej populacji
Parametr Nowotwór Kontrola Wartość p
Wiek w chwili rozpoznania nowotworu, lata (średnia ± SD) 67,1 ± 9,7 67,1 ± 9,7
< 65 lat, n (%) 86 (40,4%) 86 (40,4%)
≥ 65 lat, n (%) 127 (59,6%) 127 (59,6%)
Płeć
Mężczyźni, n (%) 95 (44,6%) 95 (44,6%)
Kobiety, n (%) 118 (55,4%) 118 (55,4%)
Czas trwania cukrzycy, lata (średnia ± SD) 10,7 ± 7,4 10,5 ± 8,1 NS
HbA1c
% (średnia ± SD) 7,36 ± 1,19 7,32 ± 1,05 NS
mmol/mol (średnia ± SD) 56,9 ± 13,0 56,5 ± 11,5
Leki przeciwcukrzycowe
Metformina, n (%) 136 (63,8%) 175 (82,2%) < 0,001
Pochodne sulfonylomocznika, n (%) 87 (40,8%) 105 (49,3%) NS
Insulina, n (%) 114 (53,5%) 88 (41,3%) 0,008
Akarboza, n (%) 18 (8,5%) 14 (6,6%) NS
Leki inkretynowe, n (%) 13 (6,1%) 8 (3,8%) NS
BMI [kg/m2] (średnia ± SD) 30,7 ± 5,3 30,2 ± 4,7 NS
Miejsce zamieszkania NS
Wieś, n (%) 41 (19,2%) 47 (22,1%)
Miasta < 50,000 mieszkańców, n (%) 28 (13,1%) 36 (16,9%)
Miasta > 50,000 mieszkańców, n (%) 144 (67,6%) 130 (61,0%)
Palenie tytoniu NS
Nigdy, n (%) 119 (55,9%) 122 (57,3%)
W przeszłości, n (%) 56 (26,3%) 61 (28,6%)
Obecnie, n (%) 37 (17,4%) 30 (14,1%)
Brak danych, n (%) 1 (0,5%) –
Choroby współistniejące
Choroby sercowo-naczyniowe, n (%) 53 (24,9%) 59 (27,7%) NS
Nadciśnienie, n (%) 186 (87,3%) 189 (88,7%) NS
Hiperlipidemia, n (%) 163 (76,5%) 169 (79,3%) NS
NS (non-significant) — nieznamienna; SD (standard deviation) — odchylenie standardowe; BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała
wersja 12.5 (Systat Software Inc., San Jose, CA, USA). W zależności od normalności rozkładu dane ciągłe porównujące dwie grupy były analizowane z zastosowaniem testu t-studenta lub testu U Manna- -Whitneya, a dla trzech lub więcej grup przy użyciu analizy wariancji (ANOVA, analysis of variants) lub testu Kruskalla-Wallisa. Dane kategorialne porów- nano, wykorzystując test c2. W celu oceny wpły- wu stosowanej terapii i innych czynników ryzyka na powstanie nowotworu wyliczono iloraz szans (OR, odds ratio) oraz 95-procentowy przedział ufności (CI, confidence intervals) w modelu jednoczynniko- wym oraz wieloczynnikowej regresji logistycznej.
Zapadalność na nowotwory została także obliczona w odniesieniu do czasu terapii (liczba nowych przy- padków na 100 pacjentolat). Wartość p < 0,05 przy- jęto jako znamienną statystycznie.
Wyniki
Najczęstszymi lokalizacjami nowotworów w całej grupie były: pierś (20,2%), jelito grube (16,4%), macica (8,0%) i nerki (8,0%). Nowotwory występujące u co najmniej 5,0% mężczyzn i kobiet (oddzielnie dla każdej z płci) zestawiono na rycinie 1.
Grupy badana i kontrolna nie różniły się pod wzglę- dem długości trwania cukrzycy, jej kontroli metabolicz- nej, BMI i parametrów socjodemograficznych (tab. 1).
W analizie jednoczynnikowej stosowanie vs. niestoso- wanie pojedynczego leku leczenie metforminą wiązało się ze znamiennie niższym, natomiast insulinoterapia z podwyższonym ryzykiem nowotworów. W analizie wieloczynnikowej regresji logistycznej, po adiustacji względem innych leków przeciwcukrzycowych, tylko terapia metforminą pozostała znamiennie związana z obniżonym ryzykiem nowotworów (tab. 1, ryc. 2).
Rycina 1. Najczęstsze lokalizacje nowotworów u kobiet i mężczyzn
Rycina 2. Ryzyko nowotworów związane z lekami przeciwcukrzycowymi (stosowanie vs. niestosowanie). OR (odds ratio) — iloraz szans; PSM — pochodne sulfonylomocznika; NS (non-significant) — nieznamienne
W całej grupie najczęściej stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym była, co nie jest zaskoczeniem, metformina. Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do wieku, czasu trwania cukrzycy, BMI i HbA1c pomiędzy pacjentami leczonymi metforminą, PSM i insuliną w momencie indeksowania, natomiast częstość nowo- tworów w tych grupach w teście ANOVA okazała się znamiennie różna (tab. 2). Ze względu na małą liczbę pacjentów leczonych akarbozą i lekami inkretynowymi (odpowiednio 7,5% i 4,9%) dla tych klas leków nie przeprowadzono takiej analizy.
Wśród pacjentów leczonych metforminą osoby, u których rozwinęła się choroba nowotworowa, miały znamiennie wyższe BMI w porównaniu z osobami bez nowotworów, odpowiednio 31,8 ± 5,4 vs. 30,4 ± 4,6 kg/m2, p = 0,019. Ogółem otyłość w tej grupie wiązała się ze znamiennie wyższym ryzykiem nowotworów, OR 1,92 (1,22–3,04), p = 0,007.
W grupie otrzymującej PSM jedyną znamienną różnicą pomiędzy pacjentami z nowotworem i bez nowotworu, podobnie jak w grupie leczonej metformi- ną, było różne BMI. U pacjentów z nowotworem BMI wynosiło średnio 30,7 ± 5,3 kg/m2, podczas gdy u osób bez nowotworu 29,3 ± 4,7 kg/m2. Także w tej grupie otyłość wiązała się ze znamiennie wyższym ryzykiem raka, OR 2,26 (1,26–4,05), p = 0,009.
W porównaniu z pacjentami nieleczonymi insuli- ną najwyższe ryzyko wśród osób stosujących insulinę obserwowano w pierwszych 5 latach terapii [OR 1,81 (1,10–2,97), p = 0,026] oraz u osób stosujących insulinę w dawce dobowej ≥ 0,5 jm./kg masy ciała [OR 1,75 (1,10–2,76), p = 0,023]. W analizie jednoczynnikowej każde zwiększenie dawki insuliny o 0,5 jm./kg masy ciała wiązał się ze znamiennym, 33,7-procentowym wzrostem ryzyka nowotworu, p = 0,007. Jednakże po adiustacji względem innych leków przeciwcukrzyco- wych ten negatywny efekt zmniejszył się do poziomu nieistotnego statystycznie (18,0%). Odnotowano także,
że wśród pacjentów leczonych insuliną w połączeniu z metforminą ryzyko to było znamiennie niższe [OR 0,39 (0,22–0,72), p = 0,003] w porównaniu z pacjentami leczonymi insuliną bez metforminy.
Spośród różnych modeli terapeutycznych stoso- wanych przez opisanych pacjentów najczęstsza była terapia dwulekowa metformina + PSM. Charakterysty- kę osób stosujących 6 najczęstszych modeli terapeu- tycznych przedstawiono w tabeli 3.
Pacjenci leczeni insuliną w monoterapii byli zna- miennie starsi w porównaniu z leczonymi metforminą w monoterapii i w skojarzeniu z PSM. Czas trwania cukrzycy był znamiennie dłuższy, a odsetek HbA1c znamiennie wyższy u pacjentów leczonych insuliną we wszystkich modelach terapeutycznych w porównaniu z modelami nieopartymi na insulinie. Znamienne różni- ce w zakresie BMI były widoczne pomiędzy pacjentami leczonymi w sposób skojarzony metforminą i insuliną w porównaniu z monoterapią insuliną i leczeniem skoja- rzonym metformina + PSM, a także pomiędzy osobami poddanymi monoterapii metforminą w porównaniu z monoterapią insuliną.
W porównaniu z monoterapią metforminą sto- sowanie insuliny i PSM w monoterapii wiązało się ze znamiennie wyższym ryzykiem nowotworów. Jednakże terapia skojarzona insuliną i/lub PSM z metforminą ob- niżała to ryzyko do poziomu nieistotnego statystycznie (tab. 4). Z innych niż prezentowane w tabeli modeli terapeutycznych korzystano rzadko i w związku z tym nie obliczano ryzyka związanego z ich stosowaniem.
Analizie poddano także zapadalność na nowotwory jako funkcję czasu ekspozycji na określony model te- rapeutyczny (tab. 5). Różnice, chociaż widoczne, oka- zały się nieznamienne statystycznie, prawdopodobnie z powodu małej liczebności pacjentów w grupach badanych i relatywnie niewielkiej liczbie nowotworów w każdej z tych grup. Niemniej jednak warto zauważyć, że połączenie insuliny lub PSM z metforminą wiązało Tabela 2. Charakterystyka wszystkich pacjentów (grupa badania i kontrolna) leczonych metforminą, pochodnymi sulfo- nylomocznika (PSM) i insuliną (dane przedstawione jako średnia ± SD)
Lek n Wiek w dniu
indeksowania (lata)
Czas trwania cukrzycy do daty indeksowania (lata)
BMI [kg/m2] HbA1c (%) [mmol/mol]
Częstość nowotworów
Metformina 311 66,4 ± 9,4 10,4 ± 7,6 31,0 ± 5,0 7,28 ± 1,09 43,7%
(56,1 ± 11,9)
PSM 192 67,7 ± 9,4 10,9 ± 8,1 30,4 ± 5,0 7,22 ± 1,00 48,4%
(55,4 ± 10,9)
Insulina 202 67,0 ± 9,6 10,7 ± 7,5 30,7 ± 5,4 7,81 ± 1,13a
(61,9 ± 12,4)
56,9%b, c
ap < 0,001 vs. metformina i PSM; bp = 0,007 vs. metformina; cp = 0,027 vs. PSM. BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała
się z podobnym ryzykiem zapadalności na nowotwory jak stosowanie metforminy w monoterapii. Przeżycie wolne od nowotworu w pierwszych 10 latach terapii w tych 6 grupach przedstawiono na rycinie 3.
Dyskusja
Cukrzyca typu 2 może być uważana za czynnik ryzyka różnych typów nowotworów złośliwych [1–3].
Na podstawie danych Narodowego Funduszu Zdrowia Tabela 3. Charakterystyka pacjentów leczonych przy użyciu najczęściej stosowanych modeli terapeutycznych (dane przedstawione jako średnia ± SD)
Model terapeutyczny n Wiek w dniu indeksowania (lata)
Czas trwania cukrzycy do daty indeksowania
(lata)
BMI [kg/m2]
HbA1c (%) [mmol/mol]
Metformina w monoterapii 68 65,0 ± 10,5 4,8 ± 4,5 31,3 ± 4,7d 6,62 ± 0,72
(48,9 ± 7,8)
PSM w monoterapii 25 67,0 ± 11,1 6,5 ± 4,2 30,8 ± 5,0 7,04 ± 0,96
(53,4 ± 10,5)
Insulina w monoterapii 56 69,7 ± 10,7a 14,7 ± 9,3b 28,1 ± 3,1 7,92 ± 1,18b
(63,1 ± 12,9)
Metformina + PSM 93 65,6 ± 9,1 9,0 ± 6,1 29,7 ± 4,7 7,02 ± 0,99
(53,2 ± 10,8)
Metformina + insulina 83 66,8 ± 9,4 15,3 ± 8,1b 32,7 ± 5,1c 7,85 ± 1,19b
(62,3 ± 13,0) Metformina + PSM + insulina 30 69,0 ± 7,7 13,6 ± 7,3b 30,7 ± 5,0 7,77 ± 0,86b (61,4 ± 9,4)
ap < 0,05 w porównaniu z monoterapią metforminą i stosowaniem metforminy + PSM; bp < 0,05 w porównaniu z modelami nieopartymi na stosowaniu insuliny; cp < 0,05 w porównaniu z monoterapią insuliną i stosowaniem metforminy + PSM; dp < 0,05 w porównaniu z monoterapią insuliną
PSM — pochodne sulfonylomocznika; BMI (body mass index) — wskaźnik masy ciała
Tabela 5. Zapadalność na nowotwory jako funkcja czasu w różnych modelach terapeutycznych
Model terapeutyczny Zapadalność na nowotwory na 100 pacjentolat Wartość p
Metformina w monoterapii (grupa referencyjna) 7,73
PSM w monoterapii 10,49 NS
Insulina w monoterapii 10,65 NS
Metformina + PSM 7,12a NS
Metformina + insulina 6,40b NS
Metformina + PSM + insulina 9,67b NS
aOd czasu włączenia PSM; bod czasu włączenia insuliny
NS (non-significant) — nieznamienna; PSM — pochodne sulfonylomocznika
Tabela 4. Ryzyko rozwoju nowotworu dla różnych modeli terapeutycznych w odniesieniu do monoterapii metforminą Model terapeutyczny n Przypadek/kontrola Iloraz szans (OR) (95% CI) Wartość p
Metformina w monoterapii (grupa referencyjna) 68 25/43 1,00
PSM w monoterapii 25 17/8 3,66 (1,38–9,68) 0,014
Insulina w monoterapii 56 44/12 6,31 (2,82–14,13) < 0,001
Metformina + PSM 93 37/56 1,14 (0,60–2,17) NS
Metformina + insulina 83 38/45 1,45 (0,75–2,80) NS
Metformina + PSM + insulina 30 14/16 1,51 (0,63–3,59) NS
NS (non-significant) — nieznamienna; PSM — pochodne sulfonylomocznika; OR (odds ratio) — iloraz szans; CI (confidence interval) — przedział ufności
(NFZ) także w populacji polskiej zapadalność na nowo- twory pęcherza moczowego, wątroby, jelita grubego i gruczołu krokowego jest wyższa wśród osób z cukrzycą niż w populacji bez cukrzycy [8].
Wśród różnych czynników ryzyka powstania nowotworów u pacjentów z cukrzycą wymienia się także stosowanie leków przeciwcukrzycowych [1–3].
Jednakże, pomimo zwiększającej się liczby publikacji w tej dziedzinie, wpływ leków przeciwcukrzycowych na ryzyko nowotworów wciąż pozostaje przedmio- tem kontrowersji. Cukrzyca typu 2, ze względu na swój postępujący charakter, wymaga w miarę upływu czasu stopniowej intensyfikacji leczenia, zaczynając od modyfikacji stylu życia, zazwyczaj w połączeniu z monoterapią metforminą (lub innym lekiem doustnym), poprzez różne modele skojarzonej terapii lekami doust- nymi (2, 3, czasem 4 leki doustne), aż do insulinoterapii (czasami w monoterapii, ale zazwyczaj z jednym lub większą liczbą leków doustnych). Należy pamiętać, że głównym czynnikiem sprawczym prowadzącym do zmian w terapii cukrzycy jest hiperglikemia i każda modyfikacja leczenia jest poprzedzona różnie długo trwającym okresem złej kontroli metabolicznej, która także istotnie wpływa na ryzyko nowotworów. Tak
więc terapia w każdym indywidualnym przypadku jest modyfikowana po różnie długim okresie, co czyni ocenę wpływu każdego indywidualnego leku przeciwcukrzy- cowego na ryzyko nowotworów trudną do ustalenia.
Dodatkowo zmiany leczenia są także źródłem często spotykanego w badaniach obserwacyjnych zafałszo- wania związanego z czasem rozpoczynania, trwania i przerw w terapii [6].
W przedstawionym badaniu wykazano wysoce znamienną redukcję ryzyka wystąpienia nowotworów u pacjentów stosujących metforminę. Podobne wyniki opisywano w wielu poprzednich badaniach, w których metformina zmniejszała ogólne ryzyko nowotwo- rów [9–11]. Jednakże niektórzy autorzy nie wykazali ochronnego wpływu tego leku na rozwój nowotwo- rów [12] lub też podważają ten związek ze względu na ograniczenia badań obserwacyjnych [13]. Niemniej jednak większość istniejących dowodów wskazuje na obniżone ryzyko nowotworów u pacjentów stosujących metforminę, co znalazło też potwierdzenie w dwóch dużych metaanalizach [4, 14]. Przeciwnowotworowe działanie metforminy obejmuje zarówno bezpośredni, jak i pośredni wpływ na wzrost komórek rakowych.
Wpływ bezpośredni obejmuje szlaki zależne, jak rów- Rycina 3. Przeżycie wolne od nowotworu wśród pacjentów stosujących różne modele terapeutyczne. Różnice pomiędzy grupami były nieistotne statystycznie, p > 0,05. MET — metformina; PSM — pochodna sulfonylomocznika; INS — insulina
nież niezależne od kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMPK, AMP-activated protein kinase). Stymulacja AMPK i jego regulatora, wątrobowej kinazy białkowej 1 (LKB1, liver kinase B1), poprzez zahamowanie szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin) działa jako białko supresorowe guza [4, 15]. Metformina może jednak także hamować wzrost nowotworu poprzez szereg szlaków niezależnych od AMPK obejmujący, mię- dzy innymi, bezpośrednie hamowanie mTOR i wpływ na stan energetyczny komórki [4]. Pośredni wpływ metforminy na wzrost nowotworu obejmuje także jej działanie obniżające stężenie krążącej insuliny poprzez hamowanie wątrobowej produkcji glukozy i poprawę insulinowrażliwości [4, 16, 17]. Ponadto możliwe, że metformina odgrywa dodatkowo rolę immunomodu- lacyjną [18].
Pochodne sulfonylomocznika stosowane w mono- terapii wykazały w opisanym w niniejszej pracy badaniu dodatni związek z ryzykiem nowotworów w porów- naniu z monoterapią metforminą. Jednak stosowanie PSM w skojarzeniu z metforminą, z użyciem lub bez insuliny, nie wiąże się ze znamiennie podwyższonym ryzykiem nowotworów. Podobne wyniki uzyskali Currie i wsp. w dużym, retrospektywnym badaniu kohorto- wym. W tym badaniu PSM w monoterapii wiązały się ze znamiennie podwyższonym ryzykiem nowotworów w porównaniu z monoterapią metforminą, podczas gdy w terapii skojarzonej wykazywały neutralny wpływ na ryzyko nowotworów [10]. Monami i wsp. w swo- im badaniu metodą przypadek–kontrola stwierdzili neutralny wpływ na ryzyko nowotworów związany ze stosowaniem PSM. Jednakże nie wszystkie PSM działały tak samo: glibenklamid wiązał się z podwyższonym, natomiast gliklazyd z obniżonym ryzykiem nowotwo- rów [19]. W niedawno opublikowanej metaanalizie przeprowadzonej przez Chen i wsp. stosowanie vs.
niestosowanie PSM, podobnie jak w obserwacji auto- rów niniejszej pracy, okazało się neutralne w kontekście ryzyka nowotworów, natomiast przyjmowanie PSM w porównaniu z metforminą wiązało się ze znamiennie wyższym ryzykiem nowotworów [20]. Warto zauważyć, że w opisanym badaniu wśród pacjentów leczonych zarówno PSM, jak i metforminą otyłość wiązała się z około dwukrotnie wyższym ryzykiem nowotworów, co jest zgodne z większością innych obserwacji [21, 22].
Metaanalizy badań obserwacyjnych wskazują na negatywny wpływ insuliny na ryzyko nowotworów [5, 23]. W niniejszym badaniu, podobnie jak przedstawili w swoich obserwacjach Currie i wsp. [10] oraz Li i wsp.
[24], wykazano podwyższone ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem insuliny, ale tylko w przypad- ku, gdy nie była skojarzona z metforminą. Związek ten zależał od dawki, co stwierdzili także Holden i wsp. [25].
Metaanaliza przeprowadzona przez Janghorbani i wsp. wykazała podwyższone ryzyko nowotworów w przypadku stosowania tego leku powyżej 4 lat [23].
W obserwacji autorów niniejszej pracy ryzyko raka było najwyższe w czasie pierwszych 5 lat terapii, a po tym okresie stało się nieznamienne statystycznie. Można to tłumaczyć zwiększoną częstością zgonów z powodu nowotworów oraz chorób sercowo-naczyniowych ob- serwowanych wśród pacjentów leczonych insuliną [26].
Pomimo że stosowanie insuliny, szczególnie w mo- noterapii, wydaje się szkodliwe w kontekście ryzyka no- wotworów, dodatek metforminy znosi ten negatywny wpływ, co obserwowano zarówno w przedstawionej, jak też w kilku innych pracach [7, 9, 27]. Należy też zauważyć, że w opisanym w niniejszej pracy badaniu pacjenci leczeni insuliną w różnych modelach terapeu- tycznych charakteryzowali się dłuższym czasem trwania cukrzycy, gorszą kontrolę metaboliczną i byli starsi w porównaniu z pacjentami nieleczonymi insuliną, co mogło istotnie wpłynąć na ryzyko nowotworów. Li i wsp. wykazali w swojej pracy, że ryzyko nowotworów stopniowo wzrastało wraz z czasem trwania cukrzycy [24]. Także w naszej, niedawno opublikowanej pracy ry- zyko nowotworów wykazywało trend wzrostowy wraz z czasem trwania cukrzycy [7]. Wpływ złej kontroli me- tabolicznej na zwiększone ryzyko nowotworów został udokumentowany w metaanalizie przeprowadzonej przez de Beera i Liebenberga [28], co obserwowano także w poprzedniej pracy autorów niniejszego artykułu [7]. Dane epidemiologiczne i kliniczne wskazują także na częstsze występowanie nowotworów u pacjentów starszych w porównaniu z młodszymi [29, 30]. Te ob- serwacje mogą częściowo wyjaśniać związki pomiędzy terapią insuliną i występowaniem nowotworów wyka- zane w tej pracy.
Potencjalne mechanizmy wiążące stosowanie insu- liny z ryzykiem nowotworów obejmują jej bezpośredni i pośredni wpływ na wzrost nowotworu. Insulina jest hormonem silnie stymulującym wzrost, działającym za pośrednictwem receptora typu A, który jest przede wszystkim receptorem mitogennym i jego aktywacja bezpośrednio wpływa na wzrost nowotworu [2, 31].
Dodatkowo, hiperinsulinemia nasila wątrobową ekspre- sję insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, insu- lin-like growth factor-1) i zwiększa jego biodostępność poprzez supresję białek wiążących IGF-1 — IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding proteins) i IGFBP-2 [2]. Jednak, pomimo że związek pomiędzy leczeniem in- suliną i nowotworami jest możliwy, warto zauważyć, że duże, prospektywne badania dotyczące cukrzycy typu 2 nie potwierdziły zwiększonego ryzyka nowotworów skojarzonego z bardziej intensywną terapią, zazwyczaj związaną z częstszym stosowaniem insuliny [32]. Także
w badaniu Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention (ORIGIN) nie wykazano zwiększonego ryzyka nowotworów u osób leczonych insuliną [33].
Te obserwacje może wyjaśniać relatywnie krótki czas trwania tych badań, częste stosowanie metforminy w skojarzeniu z insuliną, a dodatkowo relatywnie małe dawki insuliny stosowane w badaniu ORIGIN. Warto też zauważyć, że ryzyko nowotworów związane ze stoso- waniem insuliny nie zależy ani od jej rodzaju (ludzka czy analogowa) [9, 33, 34], ani od modelu insulinoterapii (bazowa, baza/bolus czy mieszanki) [25].
Liczba pacjentów leczonych innymi lekami prze- ciwcukrzycowymi była w przedstawionym w niniejszej pracy badaniu zbyt mała, aby ocenić ich związek z ryzykiem nowotworów.
Opisane badanie, podobnie jak wiele innych ba- dań obserwacyjnych, ma także pewne ograniczenia.
Pierwszym, i najważniejszym, jest zastosowanie me- tody przypadek–kontrola. Oczywiście właściwsze dla przeprowadzonych analiz byłoby badanie kohortowe.
Jednak autorzy zdecydowali się przeprowadzić tę sub- analizę danych, aby bardziej precyzyjnie ocenić związki pomiędzy lekami przeciwcukrzycowymi a powstaniem nowotworu przedstawione w głównej pracy [7]. Innym ważnym ograniczeniem tego badania jest relatywnie mała liczba pacjentów w poszczególnych podgrupach terapeutycznych, co wpłynęło na siłę statystyczną uzyskanych wyników. Kolejnym ograniczeniem jest mała liczba osób stosujących leki przeciwcukrzycowe inne niż metformina i PSM, co nie pozwoliło na posze- rzenie analiz. W tych okolicznościach uzyskane wyniki powinny być rozważane jako wstępne dane i celowe są obserwacje przeprowadzone w większych grupach pacjentów, aby potwierdzić lub zanegować otrzymane wnioski. I w końcu, pomimo najlepszych starań, nie można całkowicie wykluczyć zafałszowań zależnych od różnego czasu obserwacji i terapii.
Przeprowadzone badanie ma też swoje mocne strony. Najważniejszą z nich jest użycie wysokiej jako- ści źródeł danych, z długim czasem obserwacji (średni okres od rozpoznania cukrzycy do daty indeksowania przekroczył 10 lat) i szerokim zakresem dostępnych danych, co pozwoliło na analizę zależności pomiędzy cukrzycą a nowotworami na szerszym tle.
Podsumowując, wyniki pracy wyraźnie wskazują na ochronne działanie metforminy w kontekście ryzyka nowotworów i sugerują potencjalnie negatywny wpływ insuliny i PSM, przy ich stosowaniu w monoterapii. Co ważne, metformina w połączeniu z insuliną lub PSM znosi ryzyko nowotworów związane ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. Także nadmierna masa ciała wydaje się odgrywać negatywną rolę w ryzyku nowotworów.
Uzyskane wyniki powinny być interpretowane z ostrożnością ze względu na wspomniane wcześniej ograniczenia pracy i powinny zostać potwierdzone (bądź zanegowane) w dalszych badaniach przeprowa- dzonych u większej liczby pacjentów.
Niemniej jednak, aby zredukować ryzyko nowo- tworów związane ze stosowaniem leków przeciwcuk- rzycowych, terapia metforminą powinna być utrzymana przez cały czas trwania choroby, tak długo, jak jest to medycznie akceptowalne. Należy także podjąć wszelkie wysiłki w celu redukcji nadmiernej masy ciała, zwłaszcza wśród osób leczonych metforminą i PSM.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.
PIŚMIENNICTWO
1. Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer:
a consensus report. Diabetes Care. 2010; 33(7): 1674–1685, doi:
10.2337/dc10-0666, indexed in Pubmed: 20587728.
2. Gallagher EJ, LeRoith D. Diabetes, antihyperglycemic medica- tions and cancer risk: smoke or fire? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013; 20(5): 485–494, doi: 10.1097/01.
med.0000433065.16918.83, indexed in Pubmed: 23974779.
3. Dąbrowski M. Cukrzyca i nowotwory [Diabetes and cancer].
In: Czupryniak L. ed. Diabetologia. Kompendium [Diabetology.
Compendium]. Wydawnictwo Medyczne Termedia, Poznań 2014:
408–421.
4. Coperchini F, Leporati P, Rotondi M, et al. Expanding the therapeu- tic spectrum of metformin: from diabetes to cancer. J Endocrinol Invest. 2015; 38(10): 1047–1055, doi: 10.1007/s40618-015- 0370-z, indexed in Pubmed: 26233338.
5. Karlstad Ø, Starup-Linde J, Vestergaard P, et al. Use of insulin and insulin analogs and risk of cancer — systematic review and meta-analysis of observational studies. Curr Drug Saf. 2013; 8(5):
333–348, indexed in Pubmed: 24215311.
6. Suissa S, Azoulay L. Metformin and the Risk of Cancer: Time- -related biases in observational studies. Diabetes Care. 2012;
35(12): 2665–2673, doi: 10.2337/dc12-0788, indexed in Pubmed:
23173135.
7. Dąbrowski M, Szymańska-Garbacz E, Miszczyszyn Z, et al. Risk factors for cancer development in type 2 diabetes: A retrospective case-control study. BMC Cancer. 2016; 16(1): 785, doi: 10.1186/
/s12885-016-2836-6, indexed in Pubmed: 27724912.
8. Czeleko T, Śliwczyński A, Karnafel W. Cukrzyca zwiększa zapadal- ność i umieralność z powodu niektórych nowotworów złośliwych w Polsce: Analiza bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia obejmującej 1 840 973 osoby z cukrzycą w okresie 2008-2014 [Diabetes mellitus increases the incidence and mortality due the certain types of cancer in Poland: Analysis of the National Health Fund data base comprising 1 840 973 diabetes mellitus cases in the period 2008–2014]. Med Metab. 2015; XIX (1):
28–35. (in Polish).
9. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ. 2005; 330(7503):
1304–1305, doi: 10.1136/bmj.38415.708634.F7, indexed in Pubmed: 15849206.
10. Currie CJ, Poole CD, Gale EAM. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;
52(9): 1766–1777, doi: 10.1007/s00125-009-1440-6, indexed in Pubmed: 19572116.
11. Libby G, Donnelly LA, Donnan PT, et al. New users of metformin are at low risk of incident cancer: a cohort study among people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2009; 32(9): 1620–1625, doi:
10.2337/dc08-2175, indexed in Pubmed: 19564453.
12. Kowall B, Stang A, Rathmann W, et al. No reduced risk of overall, colorectal, lung, breast, and prostate cancer with metformin therapy in diabetic patients: database analyses from Germany and the UK. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015; 24(8): 865–874, doi:
10.1002/pds.3823, indexed in Pubmed: 26132313.
13. Suissa S, Azoulay L. Metformin and cancer: mounting evidence against an association. Diabetes Care. 2014; 37(7): 1786–1788, doi: 10.2337/dc14-0500, indexed in Pubmed: 24963109.
14. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, et al. Metformin therapy and risk of cancer in patients with type 2 diabetes: systematic review. PLoS One. 2013; 8(8): e71583, doi: 10.1371/journal.pone.0071583, indexed in Pubmed: 23936520.
15. Hardie DG. AMPK: a target for drugs and natural products with effects on both diabetes and cancer. Diabetes. 2013; 62(7): 2164–
–2172, doi: 10.2337/db13-0368, indexed in Pubmed: 23801715.
16. Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, et al. Metabolic effects of met- formin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med.
1995; 333(9): 550–554, doi: 10.1056/NEJM199508313330903, indexed in Pubmed: 7623903.
17. Pollak MN. Investigating metformin for cancer prevention and treatment: the end of the beginning. Cancer Discov. 2012; 2(9):
778–790, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0263, indexed in Pubmed: 22926251.
18. Eikawa S, Nishida M, Mizukami S, et al. Immune-mediated antitu- mor effect by type 2 diabetes drug, metformin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112(6): 1809–1814, doi: 10.1073/pnas.1417636112, indexed in Pubmed: 25624476.
19. Monami M, Lamanna C, Balzi D, et al. Sulphonylureas and cancer:
a case-control study. Acta Diabetol. 2009; 46(4): 279–284, doi:
10.1007/s00592-008-0083-2, indexed in Pubmed: 19082520.
20. Chen Y, Du L, Li L, et al. Cancer risk of sulfonylureas in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review. J Diabetes.
2017; 9(5): 482–494, doi: 10.1111/1753-0407.12435, indexed in Pubmed: 27273872.
21. Renehan AG, Tyson M, Egger M, et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies. Lancet. 2008; 371(9612):
569–578, doi: 10.1016/S0140-6736(08)60269-X, indexed in Pubmed: 18280327.
22. Garg SK, Maurer H, Reed K, et al. Diabetes and cancer: two diseases with obesity as a common risk factor. Diabetes Obes Metab. 2014; 16(2): 97–110, doi: 10.1111/dom.12124, indexed in Pubmed: 23668396.
23. Janghorbani M, Dehghani M, Salehi-Marzijarani M. Systematic review and meta-analysis of insulin therapy and risk of cancer.
Horm Cancer. 2012; 3(4): 137–146, doi: 10.1007/s12672-012- 0112-z, indexed in Pubmed: 22528451.
24. Li C, Zhao G, Okoro CA, et al. Prevalence of diagnosed cancer according to duration of diagnosed diabetes and current insulin use among U.S. adults with diagnosed diabetes: findings from the 2009 Behavioral Risk Factor Surveillance System. Diabetes Care. 2013; 36(6): 1569–1576, doi: 10.2337/dc12-1432, indexed in Pubmed: 23300288.
25. Holden SE, Jenkins-Jones S, Morgan CLl, et al. Glucose-lowering with exogenous insulin monotherapy in type 2 diabetes: dose association with all-cause mortality, cardiovascular events and cancer. Diabetes Obes Metab. 2015; 17(4): 350–362, doi: 10.1111/
/dom.12412, indexed in Pubmed: 25399739.
26. Forssas E, Sund R, Manderbacka K, et al. Increased cancer mor- tality in diabetic people treated with insulin: a register-based follow-up study. BMC Health Serv Res. 2013; 13: 267, doi:
10.1186/1472-6963-13-267, indexed in Pubmed: 23837500.
27. Monami M, Colombi C, Balzi D, et al. Metformin and cancer occurrence in insulin-treated type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011; 34(1): 129–131, doi: 10.2337/dc10-1287, indexed in Pubmed: 20980415.
28. de Beer JC, Liebenberg L. Does cancer risk increase with HbA1c, independent of diabetes? Br J Cancer. 2014; 110(9): 2361–2368, doi: 10.1038/bjc.2014.150, indexed in Pubmed: 24675382.
29. Wojciechowska U, Didkowska J. Morbidity and mortality of cancer in Poland. The National Cancer Registry, Cancer Centre — Institute for them. Maria Sklodowska-Curie. Available at http://onkologia.
org. pl/k/epidemiologia/ Accessed 9th October. ; 2016.
30. Dąbrowski M, Grondecka A. Diabetes as a risk factor of hospi- talization in the surgical ward due to cancer in the elderly and middle-aged population. Archives of Medical Science. 2016, doi:
10.5114/aoms.2016.58666.
31. Belfiore A, Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocr Relat Cancer. 2011; 18: R125–R147.
32. Gerstein H. Does Insulin Therapy Promote, Reduce, or Have a Neutral Effect on Cancers? JAMA. 2010; 303(5): 446, doi:
10.1001/jama.2010.60.
33. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, et al. ORIGIN Trial Investiga- tors. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med. 2012; 367(4): 319–328, doi: 10.1056/
/NEJMoa1203858, indexed in Pubmed: 22686416.
34. Wu JW, Filion KB, Azoulay L, et al. Effect of Long-Acting Insulin Analogs on the Risk of Cancer: A Systematic Review of Observa- tional Studies. Diabetes Care. 2016; 39(3): 486–494, doi: 10.2337/
/dc15-1816, indexed in Pubmed: 26740633.
