Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Kalina Kawecka-Jaszcz I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
ul. Kopernika 17, 31–501 Kraków
tel.: (012) 424–73–00, faks: (012) 424–73–20 e-mail: mckaweck@cyf-kr.edu.pl
Copyright © 2008 Via Medica, ISSN 1428–5851
I Klinika Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego
Mózgowy peptyd natriuretyczny u kobiet z łagodnym nadciśnieniem tętniczym w okresie okołomenopauzalnym
Brain natriuretic peptide in women with mild hypertension in perimenopausal period
Summary
Background Morbidity and mortality from cardiovascu- lar diseases increase rapidly in women after menopause.
Relationship between menopause and hypertension has been a topic of investigation for several years. There are no evidences about the influence of menopause on brain natriuretic peptide level. Present studies indicate the im- portant prognostic value of this parameter in this group of patients.
The aim of this study was to assess the level of N-terminal part of brain natriuretic peptide as well as the correlation of this factor with values of blood pressure in hypertensive women in relation to post- and premenopausal hormonal status.
Material and methods The study included 112 women aged 45 to 55 years (mean age 50.73 ± 1.82 years) with mild essential hypertension confirmed by conventional blood pressure measurements and 24 h ABP monito- ring (SpaceLabs 90207). The study population was strati- fied according to hormonal status: postmenopausal (group A; n = 61; age 51.03 ± 1.39 years) and premeno- pausal (group B; n = 51; age 50.37 ± 2.19 years). Fasting plasma level of NT-proBNP, was measured by immunochemical method.
Results The level of NT-proBNP was significantly higher in women after menopause (1.88 ± 0.27 [75.86] vs. 1.75 ± 0.28 [56.23] log pg/ml; p = 0.016), in the whole group 1.82
± 0.28 (66.07) log pg/ml.
Conclusions The women after menopause are character- ized by higher level of NT-proBNP than premenopausal ones. Furthure investigations are required to explain this phenomenon.
key words: hypertension, NT-proBNP, menopause, women
Arterial Hypertension 2008, vol. 12, no 4, pages 261–268.
Wstęp
Nadciśnienie tętnicze stanowi jeden z najważniej- szych problemów współczesnej medycyny ze wzglę- du na jego rozpowszechnienie i następstwa, jakie po- woduje w układzie sercowo-naczyniowym. Z powo- du chorób serca i naczyń umiera w Polsce rocznie około 82 000 mężczyzn i 91 000 kobiet, co stanowi łącznie 43% wszystkich zgonów mężczyzn i aż 55%
wszystkich zgonów kobiet [1].
U kobiet po menopauzie obserwuje się zwiększo- ne ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego i jego powikłań [2]. Od wielu lat związek pomiędzy me- nopauzą a rozwojem nadciśnienia tętniczego jest przedmiotem badań, jednak dotąd patogeneza tego zjawiska nie została w pełni wyjaśniona.
Użytecznym markerem w nadciśnieniu tętniczym ma szanse stać się mózgowy czynnik natriuretyczny (BNP, brain natriuretic peptide). Krążący biologicz- nie aktywny 32-aminokwasowy hormon BNP jest oddzielany od N-końcowej części propeptydu, nazy- wanej NT-proBNP. Mózgowy czynnik natriuretycz- ny, jak i NT-proBNP można oznaczyć metodami
radioimmunologicznymi lub immunochemicznymi.
NT-proBNP jest jednak bardziej odporny na degra- dację proteolityczną, ma lepiej określony okres półtr- wania, większą stabilność w zamrożonych próbkach krwi, a precyzyjne jego oznaczenie jest możliwe bez konieczności ekstrakcji próbek lub długiego okresu ich inkubacji. Ponadto na jego stężenie nie ma wpływu pozycja ciała chorego, uprzedni wysiłek fizyczny czy ostre zmiany objętości płynów ustrojowych, co czyni NT-proBNP przydatnym w praktyce klinicznej.
Stężenia mózgowego czynnika natriuretycznego zna- cząco wzrastają między innymi w nadciśnieniu tętni- czym, niewydolności serca, zwężeniu zastawki aortalnej, nadciśnieniu płucnym, niewydolności nerek oraz u osób w podeszłym wieku [3]. Stężenie BNP jest wyższe u kobiet niż u mężczyzn i wzrasta wraz z wiekiem [4, 5].
Dotychczasowe badania nad BNP jako wskaźnikiem diagnostycznym i prognostycznym w nadciśnieniu tętni- czym dotyczyły głównie chorych z przerostem mięśnia lewej komory [6–8]. Na silną korelację pomiędzy stęże- niem BNP a występowaniem przyszłych incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory, jak i w grupie z nadciśnieniem bez przerostu zwrócili uwagę Suzuki i wsp. [9]. Dane te potwierdzają wyniki pochodzące z analizy podgrupy badania Losartan For Intervention Endpoint (LIFE) (183 pacjentów z nadciśnieniem i przerostem). NT-proBNP było dobrym wskaźnikiem prognostycznym złożonych punktów końcowych, takich jak zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udary mózgu i zawały serca niezakończone zgonem [10].
Nadal dostępne są tylko pojedyncze doniesienia doty- czące pomiarów BNP u chorych z łagodnym nadciśnie- niem tętniczym [11]. Tymczasem jest to grupa różno- rodna pod względem metabolicznym i humoralnym, o niejednakowym rokowaniu, dla której poszukuje się nowych, przydatnych dla praktyki klinicznej, niezależ- nych wskaźników prognostycznych. Wczesny pomiar stężenia BNP we krwi, razem z pomiarem innych para- metrów biochemicznych (m.in. CRP) ułatwiłby monito- rowanie chorych z nadciśnieniem tętniczym [12, 13].
Dotychczas brakuje danych klinicznych charak- teryzujących wpływ menopauzy na stężenie BNP.
Wydaje się jednak, że BNP może być przydatny w monitorowaniu przebiegu leczenia przeciwnadciś- nieniowego u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w okresie pomenopauzalnym.
Cel badania
Celem badania było określenie stężeń N-końco- wej części BNP u kobiet przed menopauzą i po niej z łagodnym nadciśnieniem tętniczym oraz ocena ko- relacji tych stężeń ze stanem hormonalnym i warto- ściami ciśnienia tętniczego krwi.
Materiał i metody
Badaniem objęto 112 kobiet w przedziale wieko- wym od 45 do 55 roku życia, zgłaszających się kolej- no od czerwca 2004 roku do listopada 2005 roku do Poradni Nadciśnieniowej I Kliniki Kardiologii i Nadciśnienia Tętniczego CM UJ.
Kryterium włączenia było rozpoznanie pierwot- nego łagodnego nadciśnienia tętniczego na podsta- wie wyniku pomiarów gabinetowych oraz potwier- dzone całodobowym automatycznym monitorowa- niem ciśnienia tętniczego (SpaceLabs 90207) [14].
Chore nie stosowały leczenia przeciwnadciśnienio- wego przez kolejne 4 tygodnie poprzedzające bada- nia. Badane kobiety podzielono na dwie podgrupy:
kobiety w okresie pomenopauzalnym (grupa A; n = 61, wiek 51,03 ± 1,39 roku) oraz regularnie mie- siączkujące (grupa B; n = 51; wiek 50,37 ± 2,19 roku). Wystąpienie okresu pomenopauzalnego okre- ślono na podstawie danych z wywiadu (czas od wy- stąpienia menopauzy minimum 6 mies.) i potwier- dzono na podstawie oceny osoczowych stężeń hor- monów płciowych: 17b-estradiolu (< 50 pg/ml) i FSH (> 30 j.m./l). U kobiet regularnie miesiącz- kujących wykonywano wszystkie badania w fazie fo- likularnej.
Do badania nie włączano chorych z: powikłania- mi narządowymi [14], innymi czynnikami ryzyka
— otyłością, cukrzycą typu 2, paleniem papierosów aktualnie lub w czasie ostatnich 3 miesięcy, choroba- mi zapalnymi i przewlekłymi — ostrymi chorobami zapalnymi w ciągu ostatnich 6 tygodni, przewlekły- mi chorobami zapalnymi lub infekcyjnymi, choro- bami autoimmunologicznymi i nowotworowymi, za- żywających leki hormonalne — stosujących hormo- nalną terapię zastępczą lub antykoncepcję.
Aktualne niepalenie tytoniu potwierdzono przy użyciu analizatora tlenku węgla (monitor Bedfont, Bedfont Technical Instruments, Sittingbourne, Wielka Brytania), mierząc stężenie tlenku węgla w objętości końcowej wydychanego powietrza po 15 se- kundach wstrzymania oddechu [15].
Protokół badania
Protokół badania został zaakceptowany przez Ko- misję Bioetyczną Uniwersytetu Jagiellońskiego, nr zgody KBET/378/B/2003. Zakwalifikowane osoby zo- stały dokładnie poinformowane o celu i rodzaju bada- nia oraz wyraziły pisemną zgodę na udział w nim.
U wszystkich uczestniczek programu wykluczo- no wtórny charakter nadciśnienia tętniczego na pod- stawie wywiadu lekarskiego, badania przedmiotowe- go i przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz badań obrazowych.
Pomiary ciśnienia tętniczego
Pomiary ciśnienia tętniczego wykonywano sfig- momanometrem rtęciowym, zgodnie z wytycznymi European Society of Cardiology–European Society of Hypertension (ESC–ESH) [14]. Pomiary ciśnie- nia wykonywano podczas dwóch oddzielnych wizyt, 3-krotnie w czasie każdej wizyty, w odstępach 2-mi- nutowych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzano, jeżeli średnia pomiarów ciśnienia z 2 oddzielnych wizyt wynosiła ≥ 140/90 mm Hg.
Całodobowe ambulatoryjne monitorowanie ciś- nienia tętniczego (ABPM, ambulatory blood pressure monitoring) wykonywano rejestratorem oscylome- trycznym SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Inc., Red- mond, Washington, Stany Zjednoczone), z często- ścią pomiarów co 15 minut w ciągu dnia (6.00–22.00) i co 20 minut w godzinach nocnych (22.00–6.00).
Przedziały czasowe dnia i nocy zostały zdefiniowa- ne arbitralnie dla wszystkich pacjentek.
Badania laboratoryjne
Wszystkie próbki krwi potrzebne do wykonania oznaczeń biochemicznych pobierano rano w godzi- nach od 7:30 do 8:00 po 30-minutowym odpoczyn- ku w pozycji leżącej z założonego wcześniej dostępu żylnego, po upływie co najmniej 12 godzin od ostat- niego posiłku. Po odwirowaniu uzyskano 3 próbki (po 1 ml) osocza heparynowego, 3 próbki osocza EDTA (po 1 ml) oraz 3 próbki surowicy (po 1 ml). Probówki zostały zamrożone w temperaturze –70oC do czasu wykonania oznaczeń biochemicznych.
Oznaczenia żeńskich hormonów płciowych Stężenia FSH i estradiolu oznaczano przy użyciu zestawów MEIA firmy Abbott (czułość: dla estradio- lu 1 ng/ml, dla FSH 0,5 mj.m./ml).
Podstawowe parametry biochemiczne
Do oznaczania podstawowych parametrów bio- chemicznych stosowano rutynowe metody laborato- ryjne. Kreatyninę oznaczano metodą Jaffego z kom- pensacyjną ślepą próbą. Wszystkie badania wykona- no z zastosowaniem Klinicznego Analizatora Bio- chemicznego Modular P firmy Roche i przy użyciu odczynników tej samej firmy. Klirens kreatyniny wy- liczono ze wzoru Cockcrofta-Gaulta [16].
NT-proBNP oznaczano metodą elektrochemi- luminescencyjną (ECLIA) przy użyciu odczynni- ków firmy Roche i analizatora Modular P. Zastoso- wana metoda charakteryzowała się czułością anali- tyczną 5 pg/ml. Zakres wartości referencyjnych dla kobiet poniżej 50 roku życia wynosił poniżej 155 pg/
/ml, natomiast dla tych pomiędzy 50 a 65 rokiem życia poniżej 222 pg/ml.
Analiza statystyczna
Zarządzanie bazą danych i analizy statystyczne prowadzono za pomocą oprogramowania Statistica for Windows, wersja 6.0 PL (StatSoft Inc., Tulusa, Oklahoma, Stany Zjednoczone), wykorzystując na- stępujące metody statystyczne:
1. zgodność rozkładu analizowanych zmiennych ilościowych z rozkładem normalnym sprawdzono za pomocą testu Shapiro-Wilka. W przypadku niespeł- nienia kryteriów normalności rozkładu zmienne zo- stały poddane transformacji logarytmicznej i w tej formie wykorzystane w analizach statystycznych;
2. dane ilościowe przedstawione zostały jako śred- nia i odchylenie standardowe (dla danych o rozkła- dzie normalnym) lub dodatkowo jako średnia geo- metryczna (dla danych niespełniających kryteriów normalności rozkładu);
3. do oceny powiązań pomiędzy oznaczanymi pa- rametrami wykorzystano współczynnik korelacji rang Spearmana;
4. we wszystkich opisywanych analizach za istot- ne przyjęto efekty, dla których p < 0,05.
Wyniki
Charakterystyka badanej grupy
Objawy wypadowe obserwowano u wszystkich kobiet po menopauzie. Na podstawie wartości in- deksu Kuppermana chore zakwalifikowano do 4 grup. W grupie 1 (< 16 punktów) była 1 osoba (0,89%), w 2 grupie (17–25 punktów) — 41 osób (36,61%), w grupie 3 (26–30 punktów) — 18 osób (16,07%), w grupie 4 (> 31 punktów) — 1 osoba (0,89%), co wskazuje na małe i umiarkowane nasilenie obja- wów wypadowych u badanych kobiet.
Charakterystykę kliniczną i wybrane parametry biochemiczne przedstawiono w tabeli I, a wartości średnie ciśnienia tętniczego badanych grup zestawio- no w tabeli II.
Stężenie NT-proBNP po menopauzie było wy- ższe niż u kobiet regularnie miesiączkujących (1,88
± 0,27 [75,86] vs. 1,75 ± 0,28 [56,23] log pg/ml;
p = 0,016) i wynosiło w całej badanej grupie 1,82 ± 0,28 [66,07] log pg/ml.
Do wyodrębnienia czynników powiązanych z oce- nianym parametrem zastosowano analizę regresji kro- kowej. Na stężenie NT-proBNP miała wpływ wartość skurczowego ciśnienia tętniczego zmierzonego podczas pierwszej wizyty (b = 0,30; p = 0,002) oraz wskaźnik klirens kreatyniny/BSA (body surface area — pole po- wierzchni ciała), którego obniżenie powodowało wzrost stężenia NT-proBNP (b = 1,29; p = 0,01).
W całej badanej grupie obserwowano zależność pomiędzy stężeniem NT-proBNP a stężeniami hor- monów płciowych — FSH i estradiolem.
Ponadto w całej badanej grupie zanotowano za- leżność pomiędzy NT-proBNP a ciśnieniem tętni- czym skurczowym zmierzonym podczas pierwszej i drugiej wizyty oraz ciśnieniem skurczowym z okre- su całej doby, rejestrowanym w ABPM. Analiza tych parametrów w grupie A i B wykazała obecność istot- nej słabej korelacji NT-proBNP ze średnim ciśnie- niem skurczowym z pierwszej i drugiej wizyty wy- łącznie u kobiet po menopauzie (ryc. 1 i 2, tab. III).
Wszystkie pozostałe istotne korelacje NT- -proBNP stwierdzone w całej grupie kobiet z łagod- nym nadciśnieniem tętniczym pozostawały istotne w obu grupach po uwzględnieniu ich stanu hormo- nalnego (p < 0,05).
Po uwzględnieniu w analizie wieloczynnikowej wpływu wieku, BMI, palenia tytoniu w przeszłości, czasu trwania nadciśnienia tętniczego, wartości średniej ciśnienia tętniczego, z pomiarów podczas pierwszej i drugiej wizyty oraz uzyskanych na pod- stawie ABPM, a także stężeń takich parametrów biochemicznych, jak FSH, estradiol, kreatynina, Tabela II. Czas trwania nadciśnienia tętniczego, pomiary gabinetowe (standardowe) ciśnienia tętniczego oraz całodobowe automa- tyczne monitorowanie ciśnienia (ABPM); dane przedstawiono jako średnie arytmetyczne ± SD; ciśnienie tętnicze w [mm Hg]
Table II. Duration of hypertension, measurements (standard) of arterial blood pressure in doctor's office and ambulatory blood pressure monitoring (ABPM); data expressed as arhythmetic means ± SD; blood pressure in [mm Hg]
Ogółem Grupa A Grupa B Wartość p
(N = 112) (N = 61) (N = 51)
Czas trwania nadciśnienia (miesiące) 14,16± 5,67 15,30 ± 5,54 12,80 ± 5,65 0,02
SBP (1 wizyta) 150,79 ± 4,40 151,70 ± 4,14 149,68 ± 4,48 0,54
DBP (1 wizyta) 92,93± 2,79 93,21 ± 2,79 92,59 ± 2,78 0,24
SBP (2 wizyta) 151,18 ± 4,38 152,16 ± 3,94 150,0 ± 4,63 0,58
DBP (2 wizyta) 92,46± 2,45 92,62 ± 2,65 92,27 ± 2,19 0,46
SBP 24 h 132,94 ± 6,41 133,87 ± 6,83 131,82 ± 5,72 0,09
DBP 24 h 82,21± 7,44 81,89 ± 8,81 82,59 ± 5,42 0,62
SBP dzień 136,81 ± 7,91 137,15 ± 8,91 136,41 ± 6,7 0,58
DBP dzień 86,81± 7,36 86,08 ± 8,31 87,69 ± 6,57 0,20
SBP noc 122,75 ± 9,60 124,08 ± 11,02 121,16 ± 7,35 0,10
DBP noc 74,03± 7,38 74,67 ± 8,79 73,25 ± 5,20 0,32
p < 0,05 istotne statystycznie dla różnicy pomiędzy grupami A i B
SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze; DBP (diastolic blood pressure) — rozkurczowe ciśnienie tętnicze
Tabela I. Charakterystyka kliniczna i wybrane parametry biochemiczne; dane przedstawiono jako średnie arytmetyczne
± SD lub jako liczbę osób (odsetek)
Table I. Clinical characteristics and selected biochemical parameters; data expressed as arhythmetic means ± SD or as the number of people (fraction)
Ogółem Grupa A Grupa B Wartość p
(N = 112) (N = 61) (N = 51)
Wiek (lata) 50,73± 1,82 51,03 ± 1,39 50,37 ± 2,19 0,06
BMI [kg/m2] 26,56± 2,75 26,85 ± 2,68 26,22 ± 2,82 0,22
FSH [mIU/ml] 39,84± 36,62 66,94 ± 28,73 7,42 ± 4,26 < 0,0000001
Estradiol [pg/ml] 50,62± 50,54 18,29 ± 9,83 89,29 ± 52,48 < 0,0000001
Kreatynina [µmol/l] 62,51± 9,59 63,35 ± 9,58 61,5 ± 9,60 0,31
Klirens kreatyniny [ml/min] 103,42 ± 20,38 102,80 ± 18,64 104,16 ± 22,45 0,23
Klirens kreatyniny/BSA [ml/min/m] 58,59± 9,90 57,95 ± 9,40 59,36 ± 10,50 0,46
Palenie tytoniu w wywiadzie 91 (81,25%) 51 (83,61%) 40 (78,43%) 0,04
p < 0,05 istotne statystycznie dla różnicy pomiędzy grupami A i B
Rycina 1. Korelacja pomiędzy NT-proBNP a wartością średnią skurczowego ciśnienia tętniczego z pomia- rów podczas pierwszej wizyty w grupie A (r = 0,29; p = 0,02)
Figure 1. Correlation between NT-proBNP and the mean value of diastolic arterial blood pressure measu- red in the A group during the first visit (r = 0.29; p = 0.02)
Rycina 2. Korelacja pomiędzy NT-proBNP a wartością średnią skurczowego ciśnienia tętniczego z pomiarów podczas drugiej wizyty w grupie A (r = 0,26; p = 0,04)
Figure 2. Correlation between NT-proBNP and the mean value of diastolic arterial blood pressure measured in the A group during the second visit (r = 0.26; p = 0.04)
klirens kreatyniny, wskaźnika klirens kreatyniny/
/BSA, obserwowane dla NT-proBNP zależności były nadal istotne statystycznie (p < 0,05).
Dyskusja
W nadciśnieniu tętniczym zostaje uruchomiony łańcuch zjawisk patofizjologicznych, w których odpo- wiedź neurohormonalna i aktywacja układu współ- czulnego są decydującym ogniwem, w konsekwencji doprowadzając do przebudowy serca i naczyń. Fakt, że BNP jest istotnym czynnikiem prognostycznym oraz przydatnym markerem w monitorowaniu prze- biegu leczenia w chorobach sercowo-naczyniowych, skłonił autorów niniejszej pracy do oceny tego hor- monu pod kątem jego przydatności klinicznej u ko- biet z łagodnym nadciśnieniem tętniczym.
W badaniu własnym stężenia NT-proBNP utrzy- mywały się w zakresie wartości prawidłowych, po- dobnie jak w pracach innych autorów dotyczących chorych z nadciśnieniem [6, 11, 17]. W zakresie łagodnego nadciśnienia tętniczego dysponujemy da- nymi pochodzącymi z pracy Belluardo i wsp. [11], którzy stwierdzali wyższe stężenia BNP w tej grupie chorych w porównaniu z osobami z prawidłowymi wartościami ciśnienia, natomiast niższe stężenie NT-proBNP. Badana przez Belluardo i wsp. [11]
grupa była niezbyt liczna i chorzy stosowali leki przeciwnadciśnieniowe. W prezentowanym w ni- niejszej pracy badaniu wykluczano chore stosujące leczenie farmakologiczne w czasie ostatnich 4 tygo- dni, co ułatwiło jednoznaczną interpretację pomia- rów hormonu natriuretycznego.
W całej badanej przez autorów grupie zanotowa- no zależność pomiędzy średnią wartością skurczo- wego ciśnienia tętniczego z wizyt oraz z całej doby z ABPM. Niniejsze obserwacje pozostają w zgodzie
z danymi przedstawionymi przez Belluardo i wsp. [11], którzy stwierdzili korelację pomiędzy NT-proBNP a ciśnieniem skurczowym z pomiarów standardo- wych i ABPM.
Podobne zależności potwierdzają też inni autorzy [10, 18, 19]. Zależność NT-proBNP od ciśnienia tęt- niczego sugeruje wpływ nadciśnienia tętniczego na stężenie NT-proBNP. Obserwowane wyższe warto- ści tego parametru po menopauzie można częściowo wyjaśnić czasem trwania nadciśnienia tętniczego, który był dłuższy w badanej przez autorów grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym.
Obecnie dostępne są nieliczne publikacje do- tyczące wpływu hormonów płciowych na stęże- nie peptydów natriuretycznych [20–23]. Dotych- czas mechanizmy odpowiedzialne za kardiopro- tekcyjne działanie estrogenów nie zostały do koń- ca wyjaśnione. Maffei i wsp. [22] sugerują, że estrogeny mają korzystny wpływ na serce i na- czynia między innymi dlatego, że modulują stę- żenie BNP. Dotychczas brakuje badań charakte- ryzujących wpływ menopauzy na ich stężenie.
Oznaczone przez autorów niniejszej pracy stęże- nie NT-proBNP w grupie kobiet z łagodnym nadciśnieniem tętniczym było wyższe po meno- pauzie niż u regularnie miesiączkujących. Po- nadto w całej badanej grupie obserwowano kore- lację pomiędzy stężeniami NT-proBNP a stęże- niem żeńskich hormonów płciowych — dodat- nią z FSH oraz ujemną z estradiolem. NT- proBNP w tym badaniu oznaczono u kobiet re- gularnie miesiączkujących w tej samej fazie cy- klu — fazie folikularnej. Zdaniem Trigoso i wsp.
stężenie peptydów natriuretycznych jest różne w poszczególnych fazach cyklu miesiączkowego i jest wyższe w fazie folikularnej niż lutealnej [24].
Większość danych dotyczących potencjalnego związku BNP z żeńskimi hormonami płciowymi pochodzi z badań nad stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej u kobiet. Z obserwacji Maffei i wsp. [22] wynika, że hormonalna terapia zastęp- cza po 3 miesiącach stosowania powoduje wzrost stężenia BNP. Obecnie też zwiększona liczba in- cydentów sercowo-naczyniowych po terapii hor- monalnej jest dobrze udokumentowana (badanie Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study [HERS] i Women’s Health Initiative [WHI], co może stanowić wyjaśnienie dla obserwacji poczy- nionych przez Maffei i wsp. [25, 26].
W opinii wielu autorów istotnym wyznacznikiem stężenia BNP jest stężenie kreatyniny [19, 27–29].
Stwierdzenie w niniejszej pracy zależności stężenia NT-proBNP od wskaźnika klirens kreatyniny/BSA stanowi potwierdzenie wcześniejszych obserwacji Tabela III. Korelacje NT-proBNP dla całej badanej grupy
Table III. NT-proBNP correlation for the complete exami- ned group
NT-proBNP log [log pg/ml]
r Wartość p
FSH [mj.m./ml] 0,22 0,02
Estradiol [pg/ml] –0,20 0,035
SBP [1 wizyta; mm Hg] 0,30 0,001
SBP [2 wizyta; mm Hg] 0,29 0,002
SBP 24 h (mm Hg] 0,27 0,004
SBP (systolic blood pressure) — skurczowe ciśnienie tętnicze
prowadzonych między innymi u chorych z niewy- dolnością nerek, u których obecna była odwrotna ko- relacja pomiędzy stężeniem BNP a klirensem kre- atyniny [19, 29].
Z badań przeprowadzonych przez Wanga i wsp.
[30] w grupie 3389 osób wynika, że osoby z otyłością mają niższe stężenie BNP (mężczyźni o 40%, p <
0,001; kobiety o 38%, p < 0,001) w porównaniu z osobami o prawidłowym ciężarze ciała. Stężenie BNP jest jednak wyższe u chorych z otyłością i nad- ciśnieniem w porównaniu z otyłymi osobami z pra- widłowym ciśnieniem. W przeprowadzonym przez autorów badaniu porównywane grupy — kobiet po menopauzie i regularnie miesiączkujących — nie różniły się istotnie ciężarem ciała, co wyklucza wpływ tego czynnika na zakłócenie wyniku stężenia badanego parametru biochemicznego.
Z badań Rivera Otero i wsp. [31] wynika, że istot- nym czynnikiem wpływającym na wartość BNP jest przerost mięśnia lewej komory. Stężenie NT- proBNP w tym badaniu było istotnie wyższe u cho- rych z przerostem lewej komory (202 ± 209 pg/ml vs. 148 ± 286 pg/ml; p < 0,001). W niniejszej pracy uwzględniono w analizie chore z łagodnym nadciś- nieniem tętniczym wyłącznie z wykluczonym w oparciu na badaniu echokardiograficznym przero- stem mięśnia lewej komory.
Jak już wspomniano, istotnym czynnikiem wpływającym na stężenie BNP jest wiek. Dlatego do analizy wybrano wyłącznie kobiety z wąskiej grupy wiekowej, która nie była istotnie zróżnico- wana wiekowo.
Przeprowadzone przez autorów badanie objęło wyłącznie chore niestosujące hormonalnej terapii za- stępczej (w celu wykluczenia zakłócającego wpływu stosowanych hormonów), a więc kobiety po meno- pauzie wyłącznie o małym i umiarkowanym nasile- niu objawów wypadowych, co stanowi ograniczenie dla przeprowadzonego badania.
W opinii autorów niniejszej pracy stwierdzone wyższe stężenia NT-proBNP u kobiet z łagodnym nadciśnieniem tętniczym w wieku 45–55 lat w okre- sie pomenopauzalnym mogą przyczyniać się do ob- serwowanego zwiększonego ryzyka sercowo-naczy- niowego po menopauzie.
Obserwowane korelacje stężenia NT-proBNP z wartościami średniego ciśnienia tętniczego skur- czowego sugerują przydatność kliniczną tego para- metru jako czynnika diagnostycznego i prognostycz- nego u kobiet z nadciśnieniem tętniczym. Potwier- dzenie tych zależności wymaga przeprowadzenia dalszych badań w większej grupie, z grupą kontrolną kobiet w okresie po- i przedmenopauzalnym bez nadciśnienia tętniczego.
Wniosek
Kobiety po menopauzie z łagodnym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym charakteryzują się wyższymi stężeniami NT-proBNP w porównaniu z kobietami regularnie miesiączkującymi. Zależność tego parame- tru od wartości średnich ciśnienia tętniczego sugeru- je wpływ nadciśnienia tętniczego na NT-proBNP.
Streszczenie
Wstęp Związek pomiędzy menopauzą a rozwojem nadciśnienia tętniczego jest przedmiotem badań od wielu lat. U kobiet po menopauzie zapadalność na chorobę niedokrwienną serca gwałtownie wzrasta, podobnie jak związana z nią śmiertelność. Dotych- czas brakuje danych klinicznych charakteryzujących wpływ menopauzy na stężenie mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP). Wydaje się jednak, że może on stanowić istotny czynnik prognostyczny u kobiet z nadciśnieniem tętniczym w okresie pomenopau- zalnym. Celem badania było określenie stężenia N-końcowej części mózgowego peptydu natriure- tycznego (NT-proBNP) u kobiet przed i po meno- pauzie z łagodnym nadciśnieniem tętniczym oraz ocena korelacji tych stężeń ze stanem hormonalnym i wartościami ciśnienia tętniczego krwi.
Materiał i metody Badaniem objęto 112 kobiet w wie- ku 45–55 lat (50,73 ± 1,82 roku) z pierwotnym łagod- nym nadciśnieniem tętniczym, rozpoznanym na pod- stawie pomiarów gabinetowyche i potwierdzonym ca- łodobową automatyczną rejestracją ciśnienia tętniczego (SpaceLabs 90207), bez leczenia farmako- logicznego co najmniej przez ostatnie 4 tygodnie.
Badaną grupę podzielono na 2 podgrupy: kobiety w okresie pomenopauzalnym (grupa A; n = 61, wiek 51,03 ± 1,39 roku) oraz regularnie miesiączkujące (grupa B; n = 51; wiek 50,37 ± 2,19 roku). NT- -proBNP oznaczono metodą immunochemiczną.
Wyniki Stężenie NT-proBNP po menopauzie było wyższe niż u kobiet regularnie miesiączkujących (1,88 ± 0,27 [75,86] vs. 1,75 ± 0,28 [56,23] log pg/
/ml; p = 0,016) i wynosiło w całej badanej grupie 1,82 ± 0,28 (66,07) log pg/ml.
Wnioski Kobiety po menopauzie z łagodnym pier- wotnym nadciśnieniem tętniczym charakteryzują się wyższymi stężeniami NT-proBNP w porównaniu z kobietami regularnie miesiączkującymi. Wyjaśnie- nie tego zjawiska wymaga dalszych badań.
słowa kluczowe: menopauza, nadciśnienie tętnicze, NT-proBNP, kobiety
Nadciśnienie Tętnicze 2008, tom 12, nr 4, strony 261–268.
Piśmiennictwo
1. Wojtyniak B., Goryński P. Sytuacja zdrowotna Polski. PZH.
Zakład Statystyki Medycznej, Warszawa 2003.
2. Posadzy-Małaczyńska A. Rozprawa habilitacyjna: Wpływ hormonalnej terapii zastępczej na wybrane parametry meta- boliczne i hemodynamiczne u kobiet w okresie menopauzy z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym leczonych hipoten- syjnie. Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2005.
3. Grabowski M., Orłowska-Baranowska E. Peptyd natriure- tyczny typu B w przeroście mięśnia lewej komory serca. Folia Cardiol. 2003, 4: 431–436.
4. Freitag M.H., Larson M.G., Levy D. i wsp. Plasma brain natriuretic peptide levels and blood pressure tracking in the Framingham Heart Study. Hypertension 2003; 41: 978–983.
5. Loke I., Squire I.B., Davies J.E. i wsp. Reference ranges for natriuretic peptides for diagnostic use are dependent on age, gender and heart rate. Eur. J. Heart Fail. 2003; 5: 599–606.
6. Hildebrandt P., Boesen M., Olsen M. i wsp. N-terminal pro brain natriuretic peptide in arterial hypertension — a marker for left ventricular dimensions and prognosis. Eur. J. Heart Fail. 2004, 6: 313–317.
7. Kohno M., Horio T., Yokokawa K. i wsp. Brain natriuretic peptide as a cardiac hormone in essential hypertension. Am.
J. Med. 1992; 92: 29–34..
8. Cheung B.M., Brown M.J. Plasma brain natriuretic peptide and C-type natriuretic peptide in essential hypertension.
J. Hypertens. 1994; 12: 449–454..
9. Suzuki M., Hamada M., Yamamoto K. i wsp. Brain natriu- retic peptide as a risk marker for incident hypertensive cardio- vascular events. Hypertens. Res. 2002; 25: 669–676.
10. Olsen M.H., Wachtell K., Tuxen C. i wsp. N-terminal pro- brain natriuretic peptide predicts cardiovascular events in pa- tients with hypertension and left ventricular hypertrophy:
a LIFE study. J. Hypertens. 2004; 22: 1597–1604.
11. Belluardo P., Cataliotti A., Bonaiuto L. i wsp. Lack of acti- vation of molecular forms of the BNP system in human grade 1 hypertension and relationship to cardiac hypertrophy. Am.
J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006; 291: H1529–1535.
12. Conen D., Dieterle T., Utech K. i wsp. C-reactive protein and B-type natriuretic peptides in never-treated white coat hypertensives. Hypertens. Res. 2006; 29: 411–415.
13. Conen D., Zeller A., Pfisterer M. i wsp. Usefulness of B-type natriuretic peptide and C-reactive protein in predicting the pre- sence or absence of left ventricular hypertrophy in patients with systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 2006; 97: 249–252.
14. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. i wsp. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the Eu- ropean Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens. 2007; 25:
1105–1187.
15. Jarvis M.J., Russell M.A., Saloojee Y. Expired air carbon monoxide: a simple breath test of tobacco smoke intake. Br.
Med. J. 1980; 281: 484–485.
16. Kuan Y., Hossain M., Surman J. i wsp. GFR prediction using the MDRD and Cockcroft and Gault equations in pa-
tients with end-stage renal disease. Nephrol. Dial. Transplant.
2005; 20: 2394–2401.
17. Bettencourt P., Ferreira A., Sousa T. i wsp. Brain natriure- tic peptide as a marker of cardiac involvement in hyperten- sion. Int. J. Cardiol. 1999; 69: 169–177.
18. Mottram P.M., Leano R., Marwick T.H. Usefulness of B-type natriuretic peptide in hypertensive patients with exer- tional dyspnea and normal left ventricular ejection fraction and correlation with new echocardiographic indexes of systolic and diastolic function. Am. J. Cardiol. 2003; 92: 1434–1438.
19. Ortega O., Gallar P., Munoz M. i wsp. Association betwe- en C-reactive protein levels and N-terminal pro-B-type na- triuretic peptide in pre-dialysis patients. Nephron. Clin.
Pract. 2004; 97: c125–130.
20. Kuroski de Bold M.L. Estrogen, natriuretic peptides and the renin-angiotensin system. Cardiovasc. Res. 1999; 41: 524–531.
21. Clerico A., Iervasi G., Mariani G. Pathophysiologic relevan- ce of measuring the plasma levels of cardiac natriuretic peptide hormones in humans. Horm. Metab. Res. 1999; 31: 487–498.
22. Maffei S., Del Ry S., Prontera C. i wsp. Increase in circula- ting levels of cardiac natriuretic peptides after hormone repla- cement therapy in postmenopausal women. Clin. Sci. (Lond.) 2001; 101: 447–453.
23. Maffei S., Clerico A., Iervasi G. i wsp. Circulating levels of cardiac natriuretic hormones measured in women during men- strual cycle. J. Endocrinol. Invest. 1999; 22: 1–5.
24. Trigoso W.F., Wesly J.M., Meranda D.L. i wsp. Vasopres- sin and atrial natriuretic hormone response to hypertonic sali- ne during the follicular and luteal phases of the menstrual cycle.
Hum. Reprod. 1996; 11: 2392–2395.
25. Grady D., Herrington D., Bittner V. i wsp. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49–57.
26. Manson J.E., Hsia J., Johnson K.C. i wsp. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N. Engl.
J. Med. 2003; 349: 523–534.
27. Mussalo H., Vanninen E., Ikaheimo R. i wsp. NT-pro- ANP and BNP in renovascular and in severe and mild essen- tial hypertension. Kidney Blood Press. Res. 2003; 26: 34–41.
28. Raymond I., Groenning B.A., Hildebrandt P.R. i wsp. The influence of age, sex and other variables on the plasma level of N-terminal pro brain natriuretic peptide in a large sample of the general population. Heart 2003; 89: 745–751.
29. Khan I.A., Fink J., Nass C. i wsp. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide for identify- ing coronary artery disease and left ventricular hypertrophy in ambulatory chronic kidney disease patients. Am. J. Cardiol.
2006; 97: 1530–1534.
30. Wang T.J., Larson M.G., Levy D. i wsp. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels. Circulation 2004; 109:
594–600.
31. Rivera Otero J.M., Talens-Visconti R., Salvador A. i wsp.
Ventricular hypertrophy increases NT-proBNP in subjects with and without hypertension. Int. J. Cardiol. 2004; 96: 265–
–271.
