Powikłania chemioterapii nowotworów związane z jamą ustną

(1)

K ^liniKa

stomatologia praktyczna

P owikłania chemioterapii

nowotworów związane z jamą ustną

Mansur Rahnama¹, Barbara Madej², Izabela Jastrzębska ‑Jamrogiewicz¹, Rafał Jamrogiewicz¹, Maryla Kozicka ‑Czupkałło¹

Complications of chemotherapy of neoplasms connected with the oral cavity

Praca recenzowana

1Katedra i Zakład Chirurgii Stomatologicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie Kierownik: prof. dr hab. n. med. Mansur Rahnama

2Oddział Chirurgii Piersi w Wojewódzkim Szpitalu Specjalistycznym przy al. Kraśnickiej w Lublinie

Ordynator: dr hab. n. med. Barbara Madej ‑Czerwonka Streszczenie

Chemioterapia stosowana w kuracji przeciwnowotworowej jest leczeniem silnie obciążającym pacjenta. Wynikiem toksycznego działania chemioterapeutyków są liczne działania uboczne.

Wiele powikłań chemioterapii objawia się w obrębie układu stomatognatycznego. Zbadano grupę 88 pacjentów: 30 pacjentów zdrowych – grupa kontrolna, 58 pacjentów poddanych chemioterapii – grupa badana. W pracy badano stan błon śluzowych, poziom higieny jamy ustnej, krwawienie z kieszonek dziąsłowych, a także PUW oraz WIL pacjentów. Otrzymane wyniki klarownie udowodniły, iż chemioterapia ma negatywny wpływ na stan tkanek mięk- kich jamy ustnej. Ponadto badania kliniczne wykazały znacznie gorszy poziom higieny jamy ustnej oraz stan uzębienia chorych onkologicznych. Otrzymane rezultaty wyraźnie wskazują, iż chorzy poddawani leczeniu cytostatykami powinni być motywowani do poprawy higieny jamy ustnej oraz częstszych wizyt kontrolnych u lekarzy stomatologów. Stan układu stoma- tognatycznego jest bardzo istotny, gdyż w znacznym stopniu wywiera wpływ na stan ogólny pacjentów z osłabionym układem odpornościowym. Zapalenia zębopochodne mogą u nich prowadzić do poważnych powikłań ogólnoustrojowych, zagrażających życiu chorego.

Summary

Chemotherapy used in the treatment of neoplasms is extremely difficult for the patient. Due to the toxic effects of chemotherapy, there are numerous side effects. Many side effects of chemotherapy appear in the region of the stomatognathic apparatus. Examinations were carried out on a group of 88 patients: 30 healthy patients – the control group, 58 patients – the group studied. The study examined the state of the mucous membranes, level of oral hygiene, bleeding from gingival pockets, and also the DMF and the DCL (dental care level).

The obtained results clearly proved that chemotherapy has a negative influence on the condition of the soft tissues of the oral cavity. In addition, the clinical examination showed a significantly worse level of oral hygiene and of the dental condition in cancer patients.

The obtained results clearly indicate that patients subjected to treatment using cytostatics should be motivated to improvement in oral hygiene and to more frequent control visits to the dentist. The condition of the stomatognathic system is very significant, as to a significant extent, it influences the general condition of patients with an impaired immune system.

Dentigerous inflammation may, in these patients, lead to serious systemic complications threatening the life of the patient.

Hasła indeksowe: chemioterapia, zapalenie tkanek miękkich jamy ustnej, higiena jamy ustnej

Key words: chemotherapy, oral mucositis, oral hygiene

Wstęp

Terapia systemowa nowotworów za pomocą chemioterapeutyków jest silnie obciążająca dla pacjenta.

Działanie leków przeciwnowotwo- rowych nie jest specyficzne i wywiera toksyczny efekt nie tylko na komórki nowotworowe, ale także na wszystkie tkanki pacjenta. Poza zmianami w strukturze tkanki na- błonkowej, chemioterapeutyki do- prowadzają do zmian w układzie odpornościowym oraz florze bakte- ryjnej zasiedlającej środowisko jamy ustnej. Leki przeciwnowotworowe prowadzą do obniżenia odporno- ści organizmu przez zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłon- nych. Dochodzi do zwiększenia liczby bakterii Gram ‑ujemnych w ob- rębie jamy ustnej oraz pojawiania się drobnoustrojów charakterystycz- nych dla innych odcinków przewo- du pokarmowego, takich jak Esche- richia coli (1). Toksyny wydzielane przez bakterie pobudzają komórki układu odpornościowego do zwięk- szenia wydzielania cytokin induku- jących procesy zapalne, takich jak interleukina ‑1 (IL ‑1), interleukina ‑6 (IL ‑6) lub czynnik martwicy guza (TNF – tumor necrosis factor) (2).

Obniżenie sprawności układu od- pornościowego oraz zaburzenie cią- głości bariery ochronnej w postaci nabłonka błony śluzowej jamy ustnej, na skutek urazów mechanicz- nych związanych ze zmniejszeniem

(2)

Nursing Society Research Priorities jako jedne z najczęstszych objawów ubocznych ujawniających się podczas trwania chemioterapii przeciwnowotworowej (3).

Cel pracy

Celem pracy było zbadanie frekwen- cji występowania, charakteru oraz stopnia nasilenia patologicznych zmian pojawiających się w obrę- bie jamy ustnej pacjentów poddanych leczeniu przeciwnowotworo- wemu z użyciem chemioterapeuty- ków. Przeprowadzone badania miały na celu określenie poziomu higieny jamy ustnej, stanu uzębienia oraz szybkości wydzielania śliny przez pacjentów poddawanych leczeniu systemowemu.

Materiały i metody

Badania kliniczne przeprowadzono w grupie 58 pacjentów (42 kobiety, 16 mężczyzn) poddanych chemioterapii (średnia wieku 63,87 lat).

Grupę kontrolną stanowiło 30 osób zdrowych (średnia wieku 61,56 lat, 18 kobiet, 12 mężczyzn). Chorzy zakwalifikowani do grupy badanej przyjmowali następujące chemioterapeutyki: cyklofosfamid, oksorubi- cyna, Taxotere, cisplatyna, fluorouracyl. Pacjenci objęci badaniem byli poddani chemioterapii przez co najmniej miesiąc. Wszyscy pacjenci wyrazili zgodę na badanie. Wszyst- kie procedury badawcze otrzymały aprobatę Lokalnej Komisji Bioetycz- nej w Lublinie.

nia dotyczące wieku, ogólnego stanu zdrowia, przyjmowanych leków, rodzaju nowotworu oraz stosowanej chemioterapii (rodzaju chemiotera- peutyku, dawki, cyklu). Druga część zawierała dane z wywiadu dotyczą- cego dolegliwości ze strony układu stomatognatycznego oraz badania klinicznego jamy ustnej.

Podczas badania jamy ustnej zwracano uwagę na stan uzębienia (wskaźnik intensywności próchni- cy – wskaźnik PUW, wskaźnik in- tensywności leczenia WIL (Dental Care Level, DCL) – stanowiący licz- bę zębów wypełnionych podzieloną przez sumę zębów z próchnicą oraz zębów wyleczonych i świadczący o skuteczności leczenia stomatolo- gicznego, obecność zmian erozyj- nych, stopień rozchwiania zębów, higienę jamy ustnej – wskaźnik higieny jamy ustnej API według Lan- gego (Aproximal Plaque Index), stan błony śluzowej jamy ustnej (ocena nasilenia zmian śluzówkowych wg WHO), stan przyzębia – wskaźnik

Porównanie nasilenia oraz często- ści występowania zmian patologicznych w obrębie jamy ustnej pacjen- tów z grupy kontrolnej oraz badanej przedstawiono w tabeli I oraz na rycinie 1. Uzyskane wyniki jednoznacznie wskazują, iż pacjenci z grupy badanej są znacznie bardziej narażeni na występowanie zmian patologicznych w obrębie jamy ustnej. W grupie kontrolnej 90% pa- cjentów nie miało zmian w obrębie błony śluzowej jamy ustnej. Wyniki dla grupy badanej były diametral- nie gorsze. Jedynie u 41% pacjentów nabłonek jamy ustnej był wolny od zmian zapalnych.

Zmiany występujące wśród pa- cjentów niepoddanych chemioterapii ograniczały się do zaczerwie- nień i wybroczyn. Jednak u jednego z pacjentów nasilenie zmian było tak duże, iż spożywanie pokarmów stałych było niemożliwe. Rycina 1 obrazuje nasilenie zmian śluzówko- wych wg WHO u pacjentów podda-

Ryc. 1. Nasilenie zmian śluzówkowych wg WHO u pacjentów poddanych chemioterapii.

(3)

K ^liniKa

nych chemioterapii. Analiza ryciny wskazuje, iż u 59% pacjentów wy- kryto zmiany powodujące dyskomfort, ból, a nawet uniemożliwiające spożywanie pokarmów stałych.

Wyniki badania poziomu higieny jamy ustnej oraz wskaźnika krwawienia z rowka dziąsłowego zosta- ły przedstawione w tabelach II i III.

U 25,59% chorych poddanych chemioterapii poziom higieny jamy ustnej był dobry lub optymalny. Taki sam poziom higieny jamy ustnej osiągnę- ło 45,84% pacjentów z grupy kontrol-

nej. Poziom SBI poniżej 40% osiągnę- ło 60,47% pacjentów z grupy badanej oraz 79,18% pacjentów z grupy kontrolnej. W tabeli IV oraz na rycinie 2 przedstawiono częstość występowa- nia ruchomości zębów wg skali En- tina. Wyniki wskazują, iż u 58,33%

pacjentów z grupy kontrolnej nie wy- stępuje patologiczna ruchomość ani jednego zęba. W grupie badanej brak zwiększonej ruchomości zębów zaob- serwowano u 37,21% pacjentów. Od- wrotna zależność występuje w przypadku rozchwiania zębów III stopnia.

U 12,5% pacjentów zdrowych wystę- powała ruchomość zębów w kierun- ku pionowym, natomiast w grupie badanej rozchwianie III stopnia do- tyczyło tylko 4,65% pacjentów. Wy- niki badania poziomu intensywno- ści próchnicy oraz wskaźnika leczenia zawarto w tabeli V. Średnia liczba PUW dla grupy badanej wyniosła 27,72, natomiast dla grupy kontrolnej 25,36. Wskaźnik intensywności leczenia był znacznie wyższy dla grupy kontrolnej (72,729%) w porównaniu z grupą badaną (37,430%).

TABELA I. Nasilenie zmian na błonie śluzowej wg WHO Ocena nasilenia zmian na błonie

śluzowej wg WHO Liczba

pacjentów z grupy badanej

wykazujących dany objaw

Liczba pacjentów

z grupy badanej ogółem

Procentowe występowanie

danego objawu wśród ogółu

Liczba pacjentów

z grupy kontrolnej wykazujących

dany objaw

Liczba pacjentów

z grupy kontrolnej

ogółem

Procentowe występowanie danego objawu wśród ogółu

pacjentów z grupy kontrolnej

Brak zmian 24 58 41,379% 27 30 90,000%

Dyskomfort, zmiany rumieniowe 12 58 20,690% 3 30 10,000%

Rumień, owrzodzenia, chory może

przyjmować pokarmy stałe 21 58 36,207% 0 30 0,000%

Owrzodzenia, bóle, chory przyjmuje

wyłącznie płyny 1 58 1,724% 0 30 0,000%

Niemożliwe odżywianie doustne z powodu zmian na błonach

śluzowych 0 58 0,000% 0 30 0,000%

TABELA II. Wartości wskaźnika krwawienia z rowka dziąsłowego wśród zbadanych pacjentów Wskaźnik

krwawienia z rowka dziąsłowego (SBI)

wg Mühlemanna i Sona

Liczba pacjentów z grupy badanej

wykazujących dany poziom SBI

Liczba pacjentów z grupy badanej

mających własne uzębienie

Procentowe występowanie danego poziomu SBI wśród ogółu

Liczba pacjentów z grupy kontrolnej wykazujących dany

poziom SBI

Liczba pacjentów

z grupy kontrolnej

Procentowe występowanie danego poziomu SBI wśród ogółu pacjentów z grupy

kontrolnej

100 ‑70% 2 43 4,651% 1 24 4,167%

70 ‑40% 15 43 34,884% 4 24 16,667%

39 ‑25% 20 43 46,512% 13 24 54,167%

25 ‑0% 6 43 13,953% 6 24 25,000%

(4)

Pacjenci w wywiadzie ogólnym najczęściej skarżyli się na występo- wanie suchości jamy ustnej, zabu- rzeń smaku oraz wymiotów. Dolegli- wości te były zgłaszane przez ponad połowę pacjentów z grupy badanej.

Należy podkreślić, iż objawy subiek- tywne były znacznie rzadziej zgła- szane przez pacjentów z grupy kontrolnej.

Dyskusja

Uzyskane w niniejszej pracy wyniki jednoznacznie świadczą o wyso- ce toksycznym wpływie chemioterapii na stan błony śluzowej. Błona śluzowa jamy ustnej w większości jest zbudowana z nabłonka wielo-

warstwowego nierogowaciejącego, który charakteryzuje szybki obrót komórkowy. Nabłonek ten jest wy- soce wrażliwy na działanie cytosta-

tyków. Należy podkreślić, iż zabu- rzenia struktury nabłonka jamy ustnej występowały u 50% zbadanych pacjentów podawanych chemiotera- Ryc. 2. Częstość występowania ruchomości zębów wg skali Entina wśród pacjentów poddanych chemioterapii.

uzębienie pacjentów

z grupy badanej uzębienie kontrolnej

100 ‑70% – niedostateczna

higiena jamy ustnej 7 43 16,279% 1 24 4,167%

70 ‑40% – higiena dostateczna 25 43 58,140% 12 24 50,000%

39 ‑25% – dość dobra higiena 10 43 23,256% 10 24 41,667%

25 ‑0% – optymalna higiena 1 43 2,326% 1 24 4,167%

TABELA IV. Częstość występowania ruchomości zębów wg skali Entina Skala ruchomości zębów

wg Entina Liczba

pacjentów z grupy badanej z danym stopniem rozchwiania

zębów

Liczba pacjentów

z grupy badanej mających

własne uzębienie

Procentowe występowanie danego stopnia rozchwiania

zębów wśród ogółu

Liczba pacjentów

z grupy kontrolnej

z danym stopniem rozchwiania

zębów

Liczba pacjentów

z grupy kontrolnej

Procentowe występowanie danego stopnia rozchwiania zębów

wśród ogółu pacjentów z grupy

kontrolnej

Brak ruchomości 16 43 37,209% 14 24 58,333%

I klasa ruchomości 18 43 41,860% 5 24 20,833%

II klasa ruchomości 7 43 16,279% 2 24 8,333%

III klasa ruchomości 2 43 4,651% 3 24 12,500%

(5)

K ^liniKa

pii. Zmian o takim charakterze nie było w grupie kontrolnej. Badania przeprowadzone przez Dikken i Sit- zia na grupie pacjentów przyjmują- cych 5 ‑fluorouracyl wykazały, iż po- jawiające się w jamie ustnej owrzodzenia są najbardziej dotkliwym dla pacjentów efektem ubocznym stoso- wania chemioterapii ujawniającym się w obrębie układu stomatognatycznego (5). Wyniki uzyskane podczas obecnego badania wskazują, iż 20,7% pacjentów odczuwało dyskomfort z powodu występujących zmian rumieniowych, wykazujących tkliwość w badaniu palpacyjnym.

U kolejnych 38% pacjentów istnia- ły bolesne owrzodzenia. Otrzymane wyniki jednoznacznie potwierdzają toksyczny wpływ kuracji przeciw- nowotworowych na tkanki miękkie jamy ustnej. Należy również podkre- ślić, iż podczas badania podmioto- wego pacjenci leczeni chemioterapeutykami zgłaszali występowanie suchości błon śluzowych oraz poja- wiających się zaburzeń w odbiorze bodźców smakowych. Większość pa- cjentów skarżyła się również na brak apetytu, nudności, a nawet wymio- ty. Objawy takie nie były zgłaszane w grupie pacjentów zdrowych.

Badanie poziomu higieny jamy ustnej wykazało, iż pacjenci z grupy badanej odznaczali się gorszą hi- gieną jamy ustnej (16,279% pacjen- tów z higieną niedostateczną) w po- równaniu z grupą kontrolną (4,167%

pacjentów z higieną niedostatecz- ną). Jest oczywiste, iż niedostateczna higiena jamy ustnej sprzyja po-

wstawaniu procesów próchnico- wych, nasila stany zapalne błony śluzowej i może prowadzić do roz- woju poważnych zakażeń, szczegól- nie u pacjentów z obniżoną odpor- nością. Poziom krwawienia z rowka dziąsłowego powyżej 40% wystąpił u 39,54% pacjentów z grupy badanej oraz u 20,83% pacjentów z grupy kontrolnej. Kolejnym wskaźnikiem świadczącym o złym stanie przyzę- bia pacjentów z grupy badanej jest stopień rozchwiania zębów według Entina. Jedynie 37,209% pacjentów poddanych chemioterapii nie wyka- zywało rozchwiania zębów. Odsetek pacjentów z grupy kontrolnej bez pa- tologicznej ruchomości zębów był znacznie wyższy. Również średnia liczba PUW, świadcząca o intensyw- ności próchnicy, była wyższa u pa- cjentów poddanych chemioterapii (27,724) niż u pacjentów zdrowych (25,357). Analiza poziomu wskaź- nika intensywności leczenia, który świadczy o skuteczności leczenia za- chowawczego, wykazała, iż pacjenci z grupy badanej znacznie rzadziej poddają się leczeniu stomatologicz- nemu. Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych w sposób oczy- wisty wskazują, iż pacjenci poddani leczeniu antyneoplastycznemu wy- kazują się mniejszą dbałością o hi- gienę jamy ustnej oraz rzadziej pod- dają się leczeniu dentystycznemu.

Joel i wsp. w swojej pracy wskazali na wagę problemu próchnicy u pa- cjentów onkologicznych leczonych chemioterapeutykami bądź też ra- dioterapią (6). Znaczne pogorsze-

nie się stanu uzębienia jest związa- ne ze zmianami w składzie oraz ilo- ści śliny, zmienioną florą bakteryjną jamy ustnej oraz pojawiającymi się wymiotami działającymi erozyjnie na tkanki twarde zębów. Wszystkie te czynniki kariogenne wymuszają wdrożenie intensywnej profilakty- ki przeciwpróchnicowej. Zaleca się stosowanie związków fluoru, prepa- ratów zawierających fosforany wap- nia, stymulację wydzielania śliny przez żucie gum zawierających sub- stytuty cukru, takie jak ksylitol lub sorbitol. W przypadku wystąpienia kserostomii jest konieczne stosowanie środków zastępujących natural- ną ślinę, takich jak Xerostom gel, Sa- livix lub Biotene spray (7).

Osiągnięte wyniki badań klinicznych jasno wskazują, iż pacjenci powinni być motywowani do poprawy higieny jamy ustnej oraz częstszych wizyt kontrolnych w ga- binetach stomatologicznych. Jest to szczególnie istotne, gdyż u pacjen- tów leczonych chemioterapeutykami następuje osłabienie układu od- pornościowego. Między pierwszym a drugim tygodniem każdego cyklu chemioterapii dochodzi do rozwo- ju neutropenii, co sprzyja rozwojo- wi zarówno infekcji miejscowych, jak i ogólnoustrojowych (8). Prze- prowadzone przez Bergmanna ba- dania pacjentów z obniżoną odpor- nością, cierpiących na nowotwory układu krwiotwórczego wykazały, iż nawet 31,6% posocznic wystę- pujących u tych chorych może się rozwijać na skutek zakażenia, któ- TABELA V. Wskaźniki intensywności próchnicy oraz intensywności leczenia wśród zbadanych pacjentów

Wskaźnik intensywności próchnicy wśród pacjentów

z grupy badanej (średnia liczba PUW)

Wskaźnik intensywności leczenia wśród pacjentów

z grupy badanej

Wskaźnik intensywności próchnicy wśród pacjentów

z grupy kontrolnej (średnia liczba PUW)

Wskaźnik intensywności leczenia wśród pacjentów

z grupy kontrolnej

27,72 37,43% 25,36 72,729%

(6)

P

iśmiennictwo

1. Galili D. i wsp.: Gram ‑negative enteric bacteria in the oral cavity of leukemia patients. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol., 1992,74, 459 ‑462.

2. Donnelly J.P. i wsp.: Antimicrobial therapy to prevent or treat oral mucositis. Lancet In‑

fect. Dis., 2003, 3, 405 ‑412.

3. Doorenbos A.Z. i wsp.: 2008 ONS research priorities survey. Oncol. Nurs. Forum, 2008, 35, 6, 100 ‑107.

4. Rybarczyk ‑Townsend .E i wsp.: Stan uzębienia dzieci 6 ‑letnich w województwie łódzkim w roku 2005. Przegl. Epidemiol., 2007, 61, 593 ‑599.

5. Dikken C., Sitzia J.: Patients’ experiences of chemotherapy: side ‑effects associated with 5 ‑fluorouracil + folinic acid in the treatment of colorectal cancer. J. Clin. Nurs., 1998, 7, 4, 371 ‑379.

6. Epstein J.B. i wsp.: Oral complications of cancer and cancer therapy: from cancer treat‑

ment to survivorship. CA Cancer J. Clin., 2012, 62, 6, 400 ‑422.

7. Hooper P., Tincello D.G., Richmond D.H.: The use of salivary stimulant pastilles to improve compliance in women taking oxybutynin hydrochloride for detrusor instability: a pilot study.

Br. J. Urol., 1997, 80, 3, 414 ‑416.

8. Barasch A., Peterson D.E.: Risk factors for ulcerative oral mucositis in cancer patients:

unanswered questions. Oral Oncol., 2003, 39, 91 ‑100.

9. Bergmann O.J.: Oral infection and septicemia in immunocompromised patients with he‑

matologic malignancies. J. Med. Microbiol., 1988, 26, 2105 ‑2109.

10. Naidu M.U. i wsp.: Chemotherapy ‑induced and/or radiation therapy ‑induced oral mu‑

cositis – complicating the treatment of cancer. Neoplasia, 2004, 6, 423 ‑431.

11. Cheng K.F. i wsp.: Evaluation of an oral care protocol intervention in the prevention of chemotherapy ‑induced oral mucositis in pediatric cancer patients. Eur. J. Cancer, 2001, 37, 16, 2056 ‑2063.

12. Sorensen J.B. i wsp.: Double ‑blind, placebo ‑controlled, randomized study of chlorhexidine prophylaxis for 5 ‑fluorouracil ‑based chemotherapy ‑induced oral mucositis with nonblinded randomized comparison to oral cooling (cryotherapy) in gastrointestinal malignancies. Can‑

cer, 2008, 112, 7, 1600 ‑1606.

pacjentów (10). Praca zaprezento- wana przez Chenga i wsp. wyka- zała, iż utrzymywanie wysokiego poziomu higieny jamy ustnej oraz płukanie jamy ustnej 0,2% roztwo- rem chlorheksydyny prowadzi do zmniejszenia o 38% liczby zapaleń błony śluzowej jamy ustnej chorych poddawanych systemowemu leczeniu antyneoplastycznemu (11).

Badania prowadzone przez Soren- sena i wsp. wykazały istotną war- tość profilaktycznego zastosowa- nia preparatów z chlorheksydyną oraz krioterapii u pacjentów pod-

1. Powikłania chemioterapii ujaw- niające się w jamie ustnej w znacznym stopniu pogarszają komfort ży- cia pacjentów. Ponadto zakażenia lo- kalizujące się w jamie ustnej mogą prowadzić do poważnych infekcji ogólnoustrojowych i dlatego nie po- winny być bagatelizowane.

2. Leczenie chemioterapeutykami powoduje powstawanie licznych zmian na błonie śluzowej. Powikła- nia te wynikają z niespecyficznego cytotoksycznego działania leków an- tyneoplastycznych.

do pierwszego cyklu chemioterapii powinni być przygotowywani stomatologicznie, a następnie już w czasie leczenia odbywać wizyty kontrolne.

5. Analiza wyników opisanego w niniejszej pracy badania prowadzi do jasnego wniosku, iż włącze- nie stomatologa w skład specjalistów prowadzących terapię onkologiczną jest zasadne.

n

Powikłania chemioterapii nowotworów związane z jamą ustną

K liniKa