Artyku∏ redakcyjny
Zeszyt 3 / 255–258
Wst´p
W roku 1999 zaplanowaliÊmy i rozpocz´liÊmy wielooÊrod- kowe badanie z doborem losowym chorych. W trakcie przygotowaƒ staraliÊmy si´ uwzgl´dniç wszystkie wymaga- nia, które powinno spe∏niaç badanie randomizowane [1].
Sàdzimy, ˝e wÊród tych wymagaƒ, zagadnienia zwiàzane z generalizacjà wyników badania sà ma∏o znane, cz´sto nie doceniane i w zwiàzku z tym rzadko przestrzegane [2].
Sk∏oni∏o to nas do przedstawienia tych zagadnieƒ czytel- nikom Nowotworów. G∏ówne wymagania, zwiàzane z ge-
neralizacjà wyników, zosta∏y omówione w tekÊcie, inne zosta∏y zebrane w Tabeli I.
Badanie, którego wniosków nie mo˝na generalizowaç jest bezu˝yteczne dla celów klinicznych.
Informacje zawarte w publikacji, prezentujàcej wyniki ba- dania klinicznego, powinny odpowiedzieç na pytanie – w jakim stopniu wnioski z tego doÊwiadczenia odnoszà si´ do populacji generalnej (Ryc. 1)? Innymi s∏owy; czy wyniki badania mo˝na generalizowaç? jaka jest wartoÊç zewn´trzna badania (external validity)? W tym miejscu nale˝y sobie odpowiedzieç na pytanie: czy grupa bada- nych chorych by∏a reprezentatywna? Je˝eli wnioski z do- Êwiadczenia klinicznego nie mogà byç przeniesione (gene- ralizowane) na innych chorych, to wówczas, takie do- Êwiadczenie jest bezu˝yteczne dla celów klinicznych [3].
Generalizacja wyników badaƒ klinicznych
Krzysztof Bujko
1, Marek P. Nowacki
1, Wojciech Michalski
2W pracy przedstawiono i omówiono zalecenia, które powinny byç przestrzegane, aby mog∏a zostaç oceniona wartoÊç zewn´trz- na badania, czyli mo˝liwoÊç generalizacji wyników doÊwiadczenia w odniesieniu do innych chorych. Do g∏ównych zaleceƒ na- le˝y zaliczyç: a) podanie liczby chorych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia do badania, jednak˝e leczonych poza doÊwiadczeniem, wraz z podaniem przyczyn takiej decyzji; b) porównanie charakterystyki chorych, którzy przystàpili do badania, z charaktery- stykà chorych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia, ale leczonych poza doÊwiadczeniem; c) o ile tylko to mo˝liwe, porównanie wy- ników leczenia chorych, którzy przystàpili do badania, z wynikami leczenia chorych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia, ale le- czonych poza doÊwiadczeniem; d) przystàpienie do badania powinno byç proponowane wszystkim chorym, którzy spe∏nili kry- teria w∏àczenia; e) dane o chorych, spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia, ale leczonych poza badaniem, powinny byç zbierane równie starannie, jak o chorych bioràcych udzia∏ w badaniu; f) podanie danych o êród∏owej populacji, z której chorzy byli kie- rowani oraz o zasadach, na jakich si´ to odbywa∏o; g) przedyskutowanie w publikacji problemu generalizacji wyników bada- nia.
Generalizability of results of clinical trials
The paper presents and discusses the guidelines, which allow to assess the external validity of a trial (generalizability of results).
The main guidelines are as follows:(i) all eligible but not enrolled patients should be listed; the reasons should be stated; (ii) the characteristic of patients on trial should be compared with the characteristics of eligible, but not enrolled patients; (iii) the results of treatment of patients on trial should be compared with the results of treatment of eligible, but not enrolled patients;
(iv) participation in trials should be offered to all patients, who fulfil the criteria of eligibility; (v) data about patients who are eligible, but treated outside the trial, should be as complete, as those on trial; (vi) referral patterns and information on the so- urce population, from which the patients were selected, should be reported (vii) generalizability of results should be discussed in publication.
S∏owa kluczowe: kliniczne badania randomizowane, generalizacja wyników Key words: clinical randomized trials, generalizability of results
1 Klinika Nowotworów Jelita Grubego,
2 Pracownia Biostatystyki
Centrum Onkologii–Instytutu im. Marii Sk∏odowskiej-Curie w Warszawie
Praca finansowana z funduszy projektu K.B.N. 4P05CO3917 NOWOTWORY 2000 / tom 50
256
Stwierdzenie to ma kluczowe znaczenie i wskazuje, jak du˝à wag´ powinno si´ przywiàzywaç do tego zagadnienia.
WartoÊç zewn´trznà badania mo˝na oceniç, kiedy opis materia∏u klinicznego opublikowanej pracy wyczerpu- jàco scharakteryzuje zasady naboru chorych do badania.
Podstawowe informacje zawierajà kryteria w∏àczenia i wy-
∏àczenia. Cz´sto, nie sà to jednak jedyne warunki, we- d∏ug których nast´puje nabór chorych do doÊwiadczenia (Ryc. 2).
Tak wi´c, konieczne jest podanie w publikacji liczby cho- rych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia do badania, ale le- czonych poza doÊwiadczeniem, wraz z podaniem przy- czyn takiej decyzji.
Dane z dwóch du˝ych badaƒ randomizowanych, z któ- rych ka˝de obejmowa∏o ponad 1000 przypadków oraz da- ne z ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Inve- stigators), jednej z najwi´kszych grup badawczych USA, wskazujà, ˝e oko∏o 50% chorych, którzy spe∏nili kryteria w∏àczenia, by∏o leczonych poza doÊwiadczeniem [4-6].
Wynika to albo z nie uzyskania zgody chorych na udzia∏
w badaniu, albo z proponowania udzia∏u w doÊwiadczeniu tylko niektórym spoÊród chorych, spe∏niajàcym warunki w∏àczenia [4, 6-10].
Mi´dzynarodowy zespó∏ badaczy w ekspertyzie CONSORT (Consolidation of Standards for Reporting Trials) w 1996 roku opublikowa∏ wytyczne dotyczàce zasad planowania i publikacji badaƒ klinicznych [1]. Zosta∏y one zaakceptowane przez wiele czasopism medycznych.
Mi´dzy innymi, zawierajà one zalecenie podania infor- macji o liczbie chorych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia do badania, ale leczonych poza nim, wraz z podaniem przy- czyn. Informacje te s∏u˝à do oszacowania wartoÊci ze- wn´trznej badania; gdy odsetek chorych nie zakwalifiko- wanych do badania jest niski, a powody dyskwalifikacji majà charakter przypadkowy, to wówczas wartoÊç ta jest wysoka. Niestety, informacje te cz´sto nie sà publikowane.
Dokonano przeglàdu wszystkich 16 prac opublikowanych w latach 1990-99 w czasopismach indeksowanych i przed- stawiajàcych wyniki badaƒ randomizowanych nad sku- tecznoÊcià uzupe∏niajàcej zabieg operacyjny radio- lub radiochemioterapii u chorych na raka odbytnicy. Wynik by∏ zaskakujàcy – w ˝adnej z tych prac nie zamieszczono informacji o chorych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia, ale leczonych poza badaniem. Podobnie, spoÊród 150 pu- blikacji, przedstawiajàcych wyniki randomizowanych ba- daƒ u chorych na raka p∏uca i wydrukowanych w latach 1970-87, tylko w 9% prac podano liczb´ chorych leczo- nych poza badaniem oraz powody wykluczenia z doÊwiad- czenia [2].
Nale˝y porównaç charakterystyk´ chorych, którzy przy- stàpili do badania, z charakterystykà chorych, którzy spe∏nili kryteria w∏àczenia, ale byli leczeni poza doÊwiad- czeniem.
Wykazano, ˝e chorzy, którzy odmówili udzia∏u w doÊwiad- czeniu, mogà ró˝niç si´ od tych, którzy wyrazili zgod´;
Tab. I. Inne, ni˝ omówione w tekÊcie, zalecenia, które powinny byç spe∏nione, aby mo˝na oceniç wartoÊç zewn´trznà badania
1. W publikacji powinny byç podane dane o wieku chorych, p∏ci, stanie sprawnoÊci, stopniu zaawansowania, typie histologicznym i badaniach wyko- nanych w celu ustalenia rozpoznania [2].
2. W publikacji powinna byç podana informacja o obszarze geograficznym, z którego kierowani sà chorzy oraz jak liczebna populacja ten obszar za- mieszkuje.
3. W retrospektywnym opracowaniu wyników leczenia, powinna byç podana liczba chorych skierowanych z danym rozpoznaniem, ale leczonych innà metodà ni˝ badana; powinny byç tak˝e podane przyczyny takiego post´powania.
Ryc. 1. Schemat badania klinicznego
Ryc. 2. Selekcja chorych do badania klinicznego Populacja generalna
Próba
DoÊwiadczenie kliniczne
Patrz Rycina 2 WartoÊç
zewn´trzna?
Wnioski
Populacja generalna
Chorzy kierowani do oÊrodka badawczego
Kandydaci do badania
Chorzy w badaniu selekcja?
kryteria w∏àczenia selekcja?
Chorzy poza badaniem
257
np. chorzy w m∏odszym wieku lub z wy˝szym wykszta∏ce- niem cz´Êciej akceptujà leczenie w ramach badania [7].
Cz´Êciej zgadzajà si´ na udzia∏ w badaniu chorzy z bar- dziej zaawansowanym stadium choroby [10].
Tak˝e chorzy, którym zaproponowano uczest- nictwo w badaniu, mogà ró˝niç si´ od tych, którym nie z∏o˝ono tej propozycji [9, 10]. Najcz´stszà przyczy- nà jest osobista, a wi´c subiektywna, preferencja le- karzy do jednej z metod leczenia [6, 10]. Do innych przyczyn nale˝y zaliczyç wy∏àczenia wynikajàce z to- warzyszàcych innych powa˝nych schorzeƒ, przewi- dywanego ma∏ego prawdopodobieƒstwa zg∏aszania si´
na badania kontrolne [6], czy te˝ proÊby lekarza kie- rujàcego o leczenie poza badaniem [9]. Udzia∏ w ba- daniu jest rzadziej proponowany chorym, o których wiadomo z du˝ym prawdopodobieƒstwem, ˝e nie wyra˝à zgody – na przyk∏ad z powodu niskiego poziomu wykszta∏cenia, braku wiary w medycyn´ akademickà, czy te˝ niestabilnoÊci emocjonalnej [10]. Ponadto, propo- zycji udzia∏u w badaniu mogà nie otrzymaç osoby star- sze lub z chorobami towarzyszàcymi, gdy˝ w ich przy- padku, mo˝na si´ spodziewaç odst´pstw od protokó∏u np. na skutek koniecznoÊci obni˝enia dawek chemiote- rapii i/lub napromieniania. A zatem, mogà to byç chorzy bardziej podatni na toksyczne skutki agresywniejszej metody leczenia [8].
Z powy˝szych rozwa˝aƒ wynika, ˝e lekarze selekcjo- nujà chorych do badaƒ klinicznych, stosujàc swoje w∏asne, dodatkowe kryteria w∏àczenia i wy∏àczenia [10]. Tak wi´c, nie mo˝na wykluczyç, ˝e cechy kliniczne, a zatem reakcja na leczenie, chorych uczestniczàcych w badaniu, mo˝e byç inna, ni˝ chorych, którzy spe∏nili kryteria w∏àczenia, ale pozostajà poza doÊwiadczeniem [9]. A zatem, ze wszech miar uzasadniony jest postulat porównania cha- rakterystyk (odsetków wyst´powania g∏ównych czynni- ków rokowniczych) tych dwóch grup chorych.
Przystàpienie do badania powinno byç proponowane wszystkim chorym, którzy spe∏nili kryteria w∏àczenia.
Wykazanie podobnej charakterystyki klinicznej chorych uczestniczàcych w badaniu i leczonych poza nim, nie jest jednak jednoznacznym dowodem na wysokà wartoÊç zewn´trznà badania. Pozostaje bowiem problem czynni- ków rokowniczych nieznanych lub niemierzalnych, któ- rych rozk∏ad w obu tych grupach mo˝e byç nierówno- mierny. A zatem, im ni˝szy jest odsetek chorych nie za- kwalifikowanych do badania, tym wy˝sza jest wartoÊç zewn´trzna badania. Tak wi´c, przystàpienie do badania powinno si´ proponowaç wszystkim chorym, którzy spe∏- niajà kryteria w∏àczenia [11]. Ten postulat mo˝e byç jedy- nie proÊbà organizatorów badania do lekarzy w nim uczestniczàcych. Nie mo˝e byç zadekretowany, gdy˝ le- karz ma prawo zaproponowaç choremu takie leczenie, które w jego przekonaniu jest najlepsze w indywidual- nym przypadku [9].
Nale˝y porównaç wyniki leczenia chorych, którzy przy- stàpili do badania z wynikami leczenia chorych, spe∏nia-
jàcych kryteria w∏àczenia, ale pozostajàcych poza do- Êwiadczeniem.
Zazwyczaj, w badaniu III fazy, porównywany jest stan- dardowy sposób leczenia z obiecujàcà metodà ekspery- mentalnà. Chorzy, którzy spe∏nili kryteria w∏àczenia, ale nie uczestniczyli w badaniu, na ogó∏ leczeni sà metodà standardowà. JeÊli liczebnoÊç tych chorych jest du˝a, to ce- lowe jest porównanie wyników leczenia tej grupy z wyni- kami leczenia chorych uczestniczàcych w badaniu i te˝
leczonych metodà standardowà. Je˝eli wyniki te nie ró˝nià si´ istotnie, to wówczas jest to wa˝ny argument za wysokà wartoÊcià zewn´trznà doÊwiadczenia [5].
Dane o chorych spe∏niajàcych kryteria w∏àczenia, ale le- czonych poza badaniem, powinny byç zbierane równie starannie, jak o chorych bioràcych udzia∏ w badaniu [9].
Powy˝sze stwierdzenie wynika z uprzednich rozwa˝aƒ.
Nale˝y tak˝e dodaç, ˝e dane o chorych pozostajàcych po- za badaniem, powinny byç zbierane prospektywnie, gdy˝
jak wykazano, informacje zbierane po zakoƒczeniu ba- dania, mogà okazaç si´ niewiarygodne [4].
Nale˝y podaç dane o êród∏owej populacji, z której cho- rzy byli kierowani oraz o zasadach, na jakich si´ to od- bywa∏o.
Wiadomo, ˝e badania kliniczne cz´Êciej wykonywane sà w du˝ych szpitalach uniwersyteckich, ni˝ w oÊrodkach re- jonowych. Chorzy kierowani do oÊrodków wysokospecja- listycznych mogà ró˝niç si´ od leczonych w szpitalach o ni˝szym stopniu referencyjnoÊci. Np. wykazano, ˝e sà to chorzy m∏odsi [6]. Ponadto, cz´Êciej mogà prezentowaç nietypowy zespó∏ objawów lub bardziej zaawansowane stadium choroby. Z tych powodów, rokowanie i reakcja na leczenie mo˝e byç inna, ni˝ w ogólnej populacji chorych.
Dlatego nale˝y wskazaç populacj´ êród∏owà, jej liczeb- noÊç oraz drog´, jakà chory zwykle przebywa od rozpozna- nia do rozpocz´cia leczenia w ramach badania kliniczne- go (Ryc. 2). Istotna jest tak˝e informacja, jaki poziom re- ferencyjnoÊci reprezentuje oÊrodek prowadzàcy badanie.
W publikacji nale˝y przedyskutowaç problem generaliza- cji wyników badania [1].
Ostatecznym dowodem na generalizacj´ wyników badania III fazy sà zbli˝one wyniki nast´pujàcego po nim popula- cyjnego badania (IV fazy) – doÊwiadczenia te sà jednak rzadko przeprowadzane. Wyniki badania III fazy mog∏yby byç generalizowane, jeÊli chorzy w nim uczestniczàcy, sta- nowiliby prób´ dobranà losowo ze wszystkich przypad- ków danej choroby ze zdefiniowanego, du˝ego obszaru geograficznego. Jednak˝e, takie badania z praktycznych wzgl´dów nie sà wykonywane [3, 8]. Uzasadnione sà za- tem wàtpliwoÊci dotyczàce generalizacji wyników. Wàt- pliwoÊci te mogà mieç jednak ró˝ny ci´˝ar gatunkowy – wartoÊç zewn´trzna badaƒ mo˝e byç ró˝na. Tak wi´c, au- torzy publikacji zobowiàzani sà podaç informacje dotyczà-
258
ce generalizacji wyników oraz problem ten przedyskuto- waç tak, aby umo˝liwiç czytelnikowi ocen´ wartoÊci ze- wn´trznej badania.
Podzi´kowanie
Autorzy dzi´kujà dr Jerzemu Skoczylasowi za cenne ko- mentarze pomocne w przygotowaniu manuskryptu.
Dr n. med. Krzysztof Bujko Klinika Nowotworów Jelita Grubego
Centrum Onkologii–Instytut im. Marii Sk∏odowskiej-Curie ul. W.K. Roentgena 5
02-781 Warszawa
PiÊmiennictwo
1. Begg C, Cho M, Eastwood S. i wsp. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement. JAMA 1996;
276: 637-39.
2. Nicolucci A, Grilli R, Alexanian AA i wsp. Quality, evolution, and clinical implications of randomized controlled trials of the treatment of lung can- cer. JAMA 1989; 262: 2101- 07.
3. Simon R. Patient heterogeneity in clinical trials. Cancer Treat Rep 1980; 64:
405-10.
4. Barnett HJM, Sacked D, Taylor DW i wsp. Are the results of the extracra- nial-intracranial bypass trial generalizable? N Eng J Med 1987; 316: 820-24.
5. Dahlberg M, Glimelius B, Pahlman L. Improved survival and reduction of local failure rates after preoperative radiotherapy. Evidence for generali- zability of the results of Swedish rectal cancer trial. Ann Surg 1999; 229:
493-97.
6. Begg CB, Zelen M, Carbone PP, i wsp. Cooperative groups and commu- nity hospitals. Cancer 1983; 52: 1760-1767.
7. Fetting JH, Siminoff LA, Piantadosi S. i wsp. Effect of patients' expecta- tions of benefit with standard breast cancer adjuvant chemotherapy on participation in a randomized clinical trial: A clinical vignette study.
J Clin Oncol 1990; 8: 1476-82.
8. Gail MH. Eligibility exclusions, losses to follow-up, removal of rando- mized patients, and uncounted events in cancer clinical trials. Cancer Treat Rep 1985; 69: 1107-12.
9. Sundt TM. Was the international randomized trial of extracranial-intracra- nial arterial bypass representative of the population at risk? N Eng J Med 1987; 316: 814-16.
10. Taylor KM, Feldstein ML, Skeel RT i wsp. Fundamental dilemmas of the randomized clinical trial process: Results of a survey of the 1,737 Eastern Cooperative Oncology Group Investigators. J Clin Oncol 1994; 12:
1796-805.
11. Goldring S, Zervas N, Langfitt T. The extracranial-intracranial bypass study. N Eng J Med 1987; 316: 817-20.
Przyj´to do druku: 18 stycznia 2000 r.
