Multiple malignancies and Richter's transformation in patient with small lymphocytic B-cell lymphoma – diagnostic and therapeutic dilemmas

Kazuistyka/Case report

Mnogie nowotwory i transformacja Richtera u pacjenta

z rozpoznaniem ch łoniaka z ma łych limfocytów B – dylematy diagnostyczno-terapeutyczne

Multiple malignancies and Richter's transformation in patient with small lymphocytic B-cell lymphoma – diagnostic and therapeutic dilemmas

Agnieszka Piekarska

*, Alicja Sadowska

, Piotr Czapiewski

, Andrzej Hellmann

1KatedraiKlinikaHematologiiiTransplantologii,GdańskiUniwersytetMedyczny,Kierownik:prof.drhab.AndrzejHellmann,Poland

2UniwersyteckieCentrumKlinicznewGdańsku,Poland

3KatedraiZakładPatomorfologii,GdańskiUniwersytetMedyczny,Kierownik:prof.drhab.med.WojciechBiernat,Poland

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:14.11.2012 Zaakceptowano:23.01.2013 Dostępneonline:22.02.2013

Słowakluczowe:

 chłoniak

 nowotwór

 raknerki

 rakpłuca

 zespółRichtera

 analogipuryn

Keywords:

 Lymphoma

 Malignancy

 Renalcarcinoma

 Lungcancer

 Richtertransformation

 Purinanalogs

abstract

AclonallymphocyteproliferationinpatientswithNHLinterfereswiththeimmunesys- tem,disturbingbothhumoralandcellularimmunity.Anantileukemictherapy additio- nallyaffectstheimmunesystemfunctioning.Ahigherthanexpectedingeneralpopula- tion incidence of infections and other malignancies is the consequence of impaired immunologicalsurveillance.Thefateofpatientsisalsoinfluencedbythepossibilityof low grade NHL transformation in more aggressive large B cell lymphoma, called the Richter'stransformation.

Wepresent thecaseofpatient withmultiplemalignanciessmalllymphocytic B-cell lymphoma(SLL),renalcellcarcinoma(RCC),pulmonaryadeno-carcinomaandrecurrent laryngealpapillomas,thatoccurredindifferentstagesoflymphomadiagnosisandtreat- ment.HealsodevelopedSLLtransformationinlargeB-celllymphoma7yearsafterthe initialdiagnosis.

A clinicalcourse, togetherwithdiagnostic andtherapeutic difficulties wefaced, are discussedinrelationtotheliteraturedata.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologii iTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adres dokorespondencji: Gdański UniwersytetMedyczny, Katedrai Klinika Hematologiii Transplantologii,ul. Dębinki7, Gdańsk.

Tel.:+48693701376/48583492230(work);fax:+48583492233.

Adresemail:[email protected](A.Piekarska).

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journalhomepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.02.003

Wstęp

Przewlekłe choroby limfoproliferacyjne,do których należy chłoniaknieziarniczy(non-Hodgkinlymphoma;NHL),charak- teryzują się nieprawidłowym rozrostem klonalnym zmie- nionych nowotworowo komórek limfoidalnych. Jest to niejednorodna grupachorób oróżnymstopniu złośliwości klinicznej. NHL o mniejszym stopniu złośliwości mają zazwyczaj indolentny przebieg kliniczny, z okresami progresji wymagającymi terapii i okresami remisji po leczeniu, utrzymującymi się niekiedy przez wiele lat.

Nieprawidłowy rozrost klonalny limfocytów wpływa zna- cząco na funkcjonowanie układu odpornościowego, zabu- rzając zarówno odpowiedź humoralną, jak i komórkową.

Zastosowanie terapii przeciwnowotworowej dodatkowo upośledzadziałanieukładu odpornościowego.Konsekwen- cją obniżonego nadzoru immunologicznego jest wyższa zapadalność na infekcje oraz częstsze niż oczekiwane w ogólnej populacji występowanie innych nowotworów.

Wostatnichlatachpojawiłysiędoniesieniawskazującena związek między chorobami rozrostowymi układu krwio- twórczegoarozwojem niektórych nowotworów, dotyczące m. in. współwystępowania chłoniaków nieziarniczych zrakiemnerki,płucaorazczerniakiem[1–6].

Innym problemem, który może wpływać na losy pacjenta z NHL o niskim stopniu złośliwości, jest trans- formacja choroby w bardziej agresywną postać chłoniaka z dużych komórek B, która nazywana jest transformacją Richtera. Rzadziej obserwuje się transformację NHL wchłoniakaHodgkina.WystąpienietransformacjiRichtera wiąże sięzazwyczaj zgwałtowną progresjąlimfadenopatii iorganomegalii orazwystępowaniemnasilonych objawów ogólnych.

SprawującopiekęzdrowotnąnadpacjentemzNHL,należy miećnauwadze możliwośćzarówno transformacjichoroby, jak iwspółwystępowania innychnowotworów orazrozwoju wtórnych rozrostów złośliwych. W artykule przedstawiamy przypadekpacjentaz mnogiminowotworami –chłoniakiem z małych limfocytów B (small lymphocytic lymphoma; SLL), rakiem jasnokomórkowym nerki (renal cell carcinoma; RCC), rakiemgruczołowympłuca oraz nawracającymi brodawcza- kamikrtani,którewystępowaływróżnychetapachdiagnozo- wania i leczenia chłoniaka,a także z transformacją SLL do rozlanegochłoniakazdużychkomórekB,któranastąpiłapo 7latachodpostawieniapierwotnejdiagnozy.

Opis przypadku

W maju 2001 roku do Kliniki Chirurgii Ogólnej Akademii Medycznej w Gdańsku(AMG) przyjęty został 56-letni męż- czyzna z powiększeniem węzłów chłonnych pachowych, zpodejrzeniemrozrostuzłośliwego.Pobranowęzełchłonny pachowyośrednicyokoło4cm.Wbadaniuhistopatologicz- nym węzła stwierdzono obecność komórek chłoniaka z małych limfocytów B. Podczas hospitalizacji wykonano również badania obrazowe (tomografię komputerową; TK), w których uwidoczniono powiększenie węzłów chłonnych szyjnych i pachowych oraz masę guzowatą o wymiarach

42x33mm w dolnym biegunie nerki prawej, z cechami naciekaniapowięziokołonerkowej.

Po ustaleniu rozpoznania SLL pacjenta przekazano do KlinikiHematologiiiTransplantologiiAMG.Pacjentnegował występowanieobjawówogólnych.Zgłaszałprzewlekleutrzy- mującą się chrypkę. W badaniu fizykalnym stwierdzono powiększenie obwodowych węzłów chłonnych szyjnych (około 1cm) i pachowych (do 3cm) oraz powiększenie wątroby(1cmponiżejłuku)iśledziony(3cmponiżejłuku).

Parametry hematologiczne i LDHnie obiegały znacząco od normy (WBC 3,34 G/l, limfocyty 1,27 G/l, Hb 13,7 G/l, PLT 146 G/l,LDHw zakresienormy). Wszpikunie stwierdzono naciekukomórkamichłoniaka.Zewzględunazaawansowa- nie chorobyIIIA rozpoczęto leczenie chemioterapią według schematuCC (kladrybina,cyklofosfamid).Po3cyklachche- mioterapii w kontrolnym badaniuTK stwierdzono regresję nacieku okołonerkowego, z nadal widocznym guzem nerki prawej, i pojawienie sięnowej zmianyguzowatej w rzucie nadnercza lewego. Zdecydowano o zmianie leczenia na chemioterapię według schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon). Do stycznia 2002 roku pacjent otrzymał 6 cykli leczenia. W kontrolnych badaniach obrazowych wykonanych pozakończeniu lecze- nia utrzymywał się guz nerki prawej przy całkowitym ustąpieniupozostałychzmianchorobowych.

Ze względu na utrzymywanie się masy patologicznej w nerceprawej,którawystępowałaodmomenturozpozna- nia i nie uległa regresji pomimo ustąpienia pozostałych ognisk chłoniaka, lekarz Oddziału DziennegoKliniki Hema- tologiiwysunąłhipotezędwóchniezależnychnowotworów.

W marcu 2002 roku wykonano zabieg nefrektomii. Obraz histopatologiczny guza usuniętej nerki odpowiadał rakowi jasnokomórkowemu(FuhrmannGrade1).

Zpowoduprzewlekłejchrypkiorazwieloletniegonikoty- nizmu (40 lat) istniało wysokieryzyko obecności kolejnego nowotworu wobrębiekrtani.Laryngologw trakciewykona- nej w 2002 roku mikrolaryngoskopii stwierdził obecność licznych brodawczaków krtani, które usunął. W badaniu histopatologicznym wykluczono rozrost złośliwy. W ciągu kolejnych5latbrodawczakiusuwanojeszczedwukrotnie.

Stanklinicznypacjentabyłstabilnydopoczątku2003roku, kiedy to zgłosił się z nasiloną dusznością. W badaniu TK stwierdzono progresję zmian w śródpiersiu, z obecnością licznych węzłów chłonnych znajdujących się w otoczeniu żyły głównej górnej oraz naciekiem górnego bieguna nerki lewej, z którego nie wydzielało się nadnercze. Otrzymał wówczas 2 cykle chemioterapii według schematu CHOP.

Dalszą terapię przerwało pojawienie się objawów choroby wieńcowej, z tego powodu pacjenta przekazano do Kliniki Kardiologii. Wmarcu2003rokuwykonano koronaroplastykę z implantacją stentu w lewejtętnicy wieńcowej oraz gałęzi międzykomorowejprzedniej.Pozakończeniuleczeniakardio- logicznego kontynuowano leczenie chemioterapią CHOP.

W kontrolnym TK wykonanym po 3 cyklach CHOP stwier- dzonocałkowitąregresjęzmianstwierdzanychwśródpiersiu, natomiast w jamie brzusznej opisano masę patologiczną o wymiarach 20 x 40mm, uwypuklającą zewnętrzny zarys bieguna górnego nerki lewej. W maju 2003 wykonano ter- moablacjęguza nerki,uzyskującniemalcałkowitąjegomar- twicę.WkolejnymbadaniuTKwykonanympo2miesiącach

zobrazowano obecność nowej zmiany guzowatej o średnicy 40mm,zlokalizowanejwrzucienadnerczalewego.Guznad- nercza lewego usunięto wewrześniu 2003roku.W badaniu histopatologicznymwykazywałonobraznaciekuwprzebiegu SLL.

W TK wykonanej pod koniec 2003 roku stwierdzono cechy progresji choroby z limfadenopatią pachową i obecnością nacieku otaczającego niemal w całości nerkę lewą. Włączono ponownie chemioterapię wg schematu CC i po podaniu 3 cykli uzyskano całkowitą regresję zmian.

W lipcu 2004 wystąpiła niewielka progresja węzłowa oraz zmianwgórnymbiegunienerkilewejznaciekaniemotacza- jącychstruktur.Wokresieodgrudnia2004doczerwca2005 podano1 cykl chemioterapii wg schematu FC (fludarabina, cyklofosfamid),następnie4cyklefludarabinyzrituxymabem (FR),uzyskującczęściowąremisję.Zewzględunaobciążenia kardiologiczneinefrologiczne leczenieprzerwano. Stabiliza- cjachorobybezleczeniautrzymywałasięponad3lata.

Wpaździerniku2008 roku z powodu zaostrzenia niewy- dolnościnerekpacjenta włączonodoprogramu hemodializ.

W badaniu TK stwierdzono kolejny raz progresję nacieku w obrębie górnego bieguna lewej nerki oraz powiększenie węzłów chłonnych okołoaortalnych. Progresji choroby w badaniach obrazowych nie towarzyszyły objawy ogólne.

Wmorfologiikrwistwierdzanoniedokrwistośćzestężeniem Hb 8–9g/dl, PLT >100G/l, leukopenię bez neutropenii. Poza tymLDHbyłowgranicachnormyiwoceniemikroskopowej nie znaleziono cechzajęcia szpiku. W badaniu histopatolo- gicznym pobranego materiału z węzłów chłonnych prze- strzenizaotrzewnowejwykazanocechytransformacjiSLLdo chłoniakarozlanegozdużychlimfocytówB(diffuselargeB-cell lymphoma;DLBCL).Odgrudnia2008dosierpnia2009pacjent otrzymałkolejno:1cyklCHOP,1cyklCHOP-R,7cykliCOP-R.

W kontrolnym badaniu obrazowym w okolicy nerki lewej pomimoleczeniautrzymywałsięguz wielkości32 x27mm, naciekający torebkę nerki. Ostatecznie zdecydowano owykonaniulewostronnejnefrektomii.Wbadaniuhistopato- logicznymguzokazałsiębyćnaciekiemzkomórekDLBCL.

Podczas kontrolnych badań obrazowych wykonanych w maju 2009 stwierdzono również obecność podejrzanego ogniska w szczycie płuca lewego o wymiarach 9 x 7mm.

Dwukrotniepodjęto nieskutecznąpróbębiopsjiaspiracyjnej cienkoigłowej(BAC)tejzmiany.Wciągurokuobserwowano progresję wielkości guza do wymiarów 29 x 27mm oraz pojawieniesiępatologicznychwęzłówchłonnychwokienku aortalno-płucnym i na wysokości wnęki lewej, wszystkie zcechamirozpadu.Wmarcu2011rokuwystąpiłoniewielkie krwioplucie.Wykonanowówczasbiopsjęmiąższupłucapod kontrolą TK oraz BAC przezoskrzelową pod kontrolą USG.

W ocenie histopatologicznej wykazano obecność komórek odpowiadających rakowi gruczołowemu płuca. W kwietniu 2011 uwidoczniono zmiany o charakterze przerzutowym w ośrodkowym układzie nerwowym, pacjenta poddano paliatywnej radioterapii techniką 2 pól 20 x 15cm, Dgref=20Gy/5fr.Miesiącpóźniejchorybyłhospitalizowany zpowoduzapaleniapłuc.Stopniowopojawiałysiętrudności zporuszaniemsię,jakościowezaburzeniaświadomościoraz dolegliwościbólowe śródbrzusza. Pacjent zmarł w czerwcu 2011,po10latachodrozpoznaniachłoniaka.

Badania histopatologiczne

Pierwotne rozpoznanie zostało postawione na podstawie materiałuzbiopsjiwycięciowejwęzłachłonnegoośrednicy 4cm.Wbarwieniuhematoksylina-eozynastwierdzonoutka- nie węzła chłonnegoo niemalcałkowicie zatartejbudowie, z resztkami utkania grudkowego, z cechami rozlanego rozrostudrobnych limfocytówo fenotypieCD20(+),CD43(+), CD10(-),blc2(-), CD3(-).Całośćobrazu histologicznegoodpo- wiadałarozpoznaniuSLL(Ryc.1).

Następnymateriałstanowiłanerkaprawa usuniętawraz z fragmentem moczowodu i kikutem naczyń nerkowych.

Wczęścicentralnejnerkiuwypuklałsięguzośrednicy5cm, zbudowany z żółtawej, dość miękkiej tkanki z ogniskami wylewów krwawych.Wbadaniumikroskopowymwidoczny byłrozrost nowotworu złośliwegozbudowanego zkomórek o jasnej,obfitej cytoplazmie, niewielkich jądracho regular- nych zarysach, z obfitą siecią drobnych naczyń krwionoś- nych,odpowiadającyrakowijasnokomórkowemu(Fuhrmann Grade 1). Utkanie nowotworu ogniskowo, płytko naciekało torebkęnerki,leczjejnieprzekraczało(Ryc.2).

Ryc.1–Węzełchłonnypachowy,SLL Fig.1–Axillarylymphnode,SLL

Ryc.2–Rakjasnokomórkowynerki Fig.2–Renalcellcarcinoma

W preparacie z usuniętego guza nadnercza o średnicy 5cm, wykazano obecność rozlanego nacieku składającego się z komórek chłoniaka złośliwego o morfologii małych limfocytów B i fenotypie CD20(+), CD5(+), CD3(-), bcl2(-).

Utkanienowotworuznajdowałosięgłówniew tkancetłusz- czowej, otaczałonadnercze, ogniskowoipłytko je nacieka- jąc.ObrazodpowiadałwznowieSLL(Ryc.3).

W wycinkach pobranych podczas mikrolaryngoskopii widoczne były brodawkowate rozrosty nabłonka płaskiego bezcechatypii.Rozpoznanobrodawczakikrtani(Ryc.4).

W 2008 roku przy podejrzeniu kolejnej wznowy choroby pobranowycinekwęzłachłonnegoz przestrzenipozaotrzew- nowej.Wbadaniuhistopatologicznymstwierdzonoobecność chłoniaka rozlanego z dużych limfocytów B o fenotypie CD20(+), CD30 ogniskowo (+), Ki67 silnie (+) w ponad 95%

komórek,bcl2(+).Obokdominującychpólrozrostuchłonnego typuDLBCLwidocznebyłypoladrobnychlimfocytów.Całość obrazuhistologicznego odpowiadałarozpoznaniu tzw.trans- formacji Richtera, tzn. przekształceniu się SLL w DLBCL (Ryc.5).

Rokpóźniej,wzwiązkuzwątpliwościamidiagnostyczno- -terapeutycznymi, usunięto nerkę lewą, w obrębie której

znajdował się nieostro odgraniczony guz 6 x 4 x 5,5cm uciskający struktury układu kielichowo-miedniczkowego, miejscowonaciekającymiąższnerkioraztkankętłuszczową okołonerkową. W preparacie mikroskopowym stwierdzono obecnośćchłoniakatypuDLBCLofenotypieCD20(+),bcl2(+), bcl6(-),CD10(-),CD5(-),cyklinaD1(-),CD21(-)(Ryc.6).

Wmaterialepobranym podczasbiopsji aspiracyjnejcien- koigłowejmiąższupłucaorazprzezoskrzelowejBACwidoczne byłykomórkiodośćjasnej,obfitejcytoplazmie,wwiększości tworzące niewielkie, silnie przylegające grupy z jądrami o lekko nieregularnym kształcie i z wyraźnymi jąderkami.

Obraz odpowiadałrakowi gruczołowemu(Ryc.7, Ryc.8).Na materiale pobranym z BAC guza płuca wykonano odczyn immunohistochemiczny z przeciwciałem przeciwko TTF-1.

Dodatni odczyn wykluczyłprzerzut rakajasnokomórkowego nerkiipotwierdziłpierwotniepłucnepochodzeniezmiany.

Omówienie

Corocznie w Polsce stwierdzanych jest około 6000 nowych zachorowań na chłoniaki nieziarnicze. Ponad połowa Ryc.3–Nacieknadnercza,SLL

Fig.3–Infiltrationoftheadrenalgland,SLL

Ryc.4–Brodawczakikrtani Fig.4–Laryngealpapillomas

Ryc.5–Przestrzeńzaotrzewnowa,transformacjaRichtera Fig.5–Retroperitoneum,Richter'stransformation

Ryc.6–Nacieknerkilewej,DLBCL Fig.6–Infiltrationoftheleftkidney,DLBCL

przypadków dotyczy mężczyzn. Pięcioletnie przeżycia pacjentów z NHL wynoszą obecnie w Polsce 42,8% dla mężczyzn i 48,5% dla kobiet. Wraz z pojawieniem się nowych możliwości terapeutycznych i wydłużeniem się czasuprzeżyciachorych nanowotwory limfoproliferacyjne, wzrastaryzykopojawieniasięwtórnychnowotworów.

Rozwój wtórnych nowotworów może być związany zsamąchorobąwywodzącąsięzukładuimmunologicznego oraz potencjałem mutagennym iimmunosupresją zastoso- wanego leczenia (chemioterapii lub immunochemioterapii) [1–6]. Analogi puryn, takie jak fludarabina i kladrybina (2-CdA), wywołują utrzymującą się przez nawet kilka lat limfopenię w zakresie limfocytów tzw. pomocniczych (CD4+),zaburzającwtensposóbfunkcjonowanieodporności komórkowej zależnej od limfocytów T. Wpływ mogą mieć wreszciepotencjalneczynnikibiologiczne,wspólnedlachło- niakówinowotworównarządowych,atakżeczynnikigene- tyczne. W latach 1973–1987 przeprowadzono duże badanie

obejmujące29152chorychzNHL.U1231osób(4,2%)doszło dorozwojudrugiegonowotworuzestosunkiemobserwowa- nymdooczekiwanego(observedtoexpectedratio;O/E)wyno- szącym 1,18. Ryzyko wystąpienia nowotworów układu moczowego uchorychzNHL byłowtym badaniupodwyż- szone odpowiednio 1,5-krotnie dla raka nerki i 1,3-krotnie dlarakapęcherzamoczowego.Zauważonoprawidłowość,że podwyższone ryzyko rozwoju raka nerki dotyczy przede wszystkim1 rokuodrozpoznaniaNHL lub okresu powyżej 10 lat od diagnozy [1]. Stwierdzono również dwukrotnie wyższeryzykorozwojuostrejbiałaczkiszpikowej,chłoniaka Hodgkina iczerniaka oraz znaczący wzrostryzyka rozwoju rakapłuca(O/E=1,57).Wopisywanymprzypadkuklinicznym prezentujemywspółwystępowanieupacjentachłoniakanie- ziarniczego z rakiem nerki oraz sekwencyjne rozpoznanie trzeciegozłośliwegonowotworu–rakapłuca.

Rak nerkizajmuje 6miejsce wklasyfikacji najczęstszych nowotworów umężczyzn, costanowi4%ogółuzachorowań na choroby nowotworowe [7, 8]. Stosunkowo duża częstość obu nowotworów mogłaby sugerować pozorną zbieżność zdarzeń,jednakpracaprzedstawionaprzezTihaniFilippa[9]

wskazujenastatystyczniewyższeniżprzypadkowewystępo- wanie raka jasnokomórkowego nerki i chłoniaków. Badania przeprowadzononagrupie1660 pacjentówzNHL oraz1262 zRCCwokresieobserwacjiwynoszącym10lat.U15chorych występowały obydwanowotwory,z czego u 8/15pacjentów rak nerki został zdiagnozowany w trakcie wykonywania badańobrazowychwceluokreśleniastopniazaawansowania chłoniaka.Wedługautorów,koincydencjiobydwunowotwo- równiemożnabyłowytłumaczyćzastosowanymleczeniem.

Wbadaniutymniestwierdzononatomiastwspółwystępowa- nia NHL z rakiem płuca. Podobnie Nishikubo i wsp. [10]

wykazaliwiększąniżspodziewanajednoczesnązapadalność narakanerkiiNHL.Wretrospektywnymbadaniuobejmują- cym186pacjentówzRCCi405znowotworowymichorobami układukrwiotwórczego,u8pacjentówwystępowałyobydwa schorzenia, czego również nie można było wytłumaczyć zastosowanąchemioterapią.

W literaturze opisywane są 3 schematy wykrywania obydwu nowotworów.Pierwszy z nich torozpoznanie chło- niaka poprzedzające RCC (w 51% przypadków), kolejny to jednoczesne wykrycie obu nowotworów (27%) oraz rozwój chłoniaka pouprzednim zdiagnozowaniu RCC [3]. W opisy- wanym przypadku guz nerki został zobrazowany podczas określaniastopniazaawansowaniachłoniaka.Jegoniecharak- terystycznyobraznienasuwałpodejrzeniaobecnościdrugiego nowotworu, aż do czasu ukończenia terapii cytostatycznej, kiedytowkontrolnymbadaniuTKzaobserwowanocałkowitą regresjęnaciekuokołonerkowego,zdalej widocznymguzem nerki prawej. Dopiero weryfikacja histopatologiczna umożli- wiłapostawienieprawidłowegorozpoznania.

Podczas kolejnych kontrolnych badań obrazowych uprzedstawianegopacjentastwierdzonopodejrzanązmianę wmiąższupłucaorazpatologicznewęzłychłonnewobrębie klatki piersiowej. W związku w wywiadem chorobowym pacjenta obraz ten mógł odpowiadać chorobie zasadniczej lub przerzutom RCC. Po weryfikacji histopatologicznej roz- poznanojednakobecnośćtrzeciegozłośliwegonowotworu– gruczolakoraka płuca z zajęciem lokalnych węzłów chłon- nych. Jego rozwój u tego pacjenta mógł być związany Ryc.7–Rakgruczołowy,biopsjaaspiracyjnacienkoigłowa

(BAC)płuca

Fig.7–Adenocarcinoma,FNBofthelung(fineniddlebiopsy)

Ryc.8–Rakgruczołowy,biopsjaaspiracyjnacienkoigłowa (BAC)przezoskrzelowa

Fig.8–Adenocarcinoma,transbronchialFNB(fineniddle biopsy)

zwieloletnimpaleniem,jednakżewliteraturzeopisywanesą liczneprzypadkirakapłucawystępującegopozastosowanym leczeniuinnegonowotworu.We wspomnianymjuż badaniu populacyjnymzlat1973–1987medianaczasuodzdiagnozo- waniaNHLdorozpoznaniaraka płucawynosiła 40miesięcy (zakres2–167 miesięcy) [1]. Uopisywanegopacjenta czasod rozpoznaniachłoniaka dopojawienia sięognisk patologicz- nychwprzebiegugruczolakorakapłucawynosił96miesięcy.

W literaturzemożna prześledzić licznebadania przeprowa- dzone na mniejszych grupach chorych. W wielu z nich podkreślanyjestznaczącywzrostryzykarozwojurakapłuca podiagnozieNHL[1,2,4,11–18]dotyczącyrównieżchorych zpostaciamiindolentnymichłoniaków[4,18].

Lista nowotworów,na którychrozwój może miećwpływ zaburzenie nadzoru immunologicznego wywołane zachoro- waniemnachłoniakalubjegoterapią,jestdłuższa.Winnym częstocytowanymbadaniuobejmującym109000pacjentów wykazanoaż47%wzrosturyzykanowotworzeniapozdiagno- zowaniuNHL (O/E=1,47).Znamiennastatystyczniezależność dotyczyła obecnościchłoniaka iwystępowania nowotworów wargi, języka, częściustnej gardła,żołądka,jelita cienkiego, wątroby, jamy nosowej, płuca, tkanek miękkich, czerniaka, raka skóry,pęcherzamoczowego,tarczycy, chłoniakaHodg- kina (Hodgkin lymphoma; HL), białaczki limfatycznej oraz szpikowej.Jednakwzrostryzykazwiązanyzupływemczasu oddiagnozyNHLdotyczyłjedyniepięciuztychnowotworów – żołądka, płuca, pęcherza moczowego, białaczki szpikowej oraz HL. Zjawisko to obserwowane było szczególnie u pacjentów młodych, natomiast starszy wiek wiązał się z obniżonym ryzykiemwystępowania wyżej wymienionych jednostekchorobowych.Trendtensugerowałby więcwpływ zastosowanego leczeniajako istotnego bodźca indukującego wtórnenowotworzenie.Rakpłucawbadanejgrupiepojawiał się w trakcie całego okresuobserwacji, występując również wpierwszych4latachodrozpoczęcialeczeniachłoniaka.To zkoleimożesugerowaćwspólnyczynnikryzykarozwojuraka płucaiNHLlubimmunosupresyjnywpływchoroby,gdyżczas odukończeniachemioterapiibyłraczejzbytkrótki,byspowo- dowaćkancerogenezę[15].

Ciekawą analizę dotyczącą tegozagadnienia przeprowa- dzono również na grupie 1487 polskich pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (chronic lymphocytic leu- kaemia; CLL), leczonych kladrybiną (2-CdA) i/lub lekami alkilującymi (AA) w latach 1992–2000. Robak i wsp. nie znaleźli różnic w częstości występowania nowotworów narządowych między grupami leczonymi samymi analo- gamipuryn,chemioterapiąopartąnaAAlubkombinacjąAA i 2-CdA. Jednak najczęściej obserwowanym nowotworem złośliwym byłrakpłuca (29%z 58rozpoznanychnowotwo- rów), ze znacząco wyższą częstością w grupie leczonej 2-CdA i kombinacją 2-CdA i AA w porównaniu z grupą leczoną samymi lekami alkilującymi, bez statystycznych różnicmiędzygrupamipodwzględemilościpacjentówpalą- cychpapierosy[19].Niepodanodokładnychdanychdotyczą- cych czasu, który upłynął od terapii CLL do momentu rozpoznania raka płuca, jednak może to sugerować wpływ leczeniaanalogamipurynnaryzykorozwojurakapłuca.

Powyższa analiza obejmowałarównież przypadkizespo- łów Richtera,którychstwierdzono w całej grupie13 (<1%).

Nie znaleziono różnic znamiennych statystycznie między

trzema grupami terapeutycznymi, co wskazywało na brak związku między zastosowanym leczeniem a transformacją w chłoniakao wysokim stopniuzłośliwości. Transformacja Richteraunaszegopacjenta wystąpiła7latodpostawienia pierwotnej diagnozy SLL i nie towarzyszyły jej nasilone objawy systemowe (podwyższona temperatura ciała, poty nocne,znacznautratamasyciała).Nacieknerkilewej,który doprowadził do skrajnejniewydolności narządu z koniecz- nością dializoterapii, stał się istotnym dylematem diagno- styczno-terapeutycznym. Naciek ten nie odpowiedział na immunochemioterapię (R-CHOP) i w świetle rozpoznanego wcześniej RCC prawej nerki skłonił do podjęcia decyzji o usunięciu lewej nerki. Guz okazał się jednak naciekiem DLBCL. Dalszą intensywniejszą chemioterapię pacjenta utrudniał jego stan kliniczny i wspomniany już rozwój kolejnegonowotworu–rakagruczołowegopłuca.

Przypadek ten przypomina inny,opisany już przypadek pacjentaz naszejklinikizCLLz jednoczesnątransformacją w HL, rozpoznaną na podstawie oceny węzłów chłonnych śródpiersiainaciekiem miąższupłuca,który okazałsiębyć rakiem niedrobnokomórkowympłuca.U tegopacjenta pró- bowano leczyć oba nowotwory jednocześnie, podawano chemioterapię ABVD i przeprowadzono radioterapię palia- tywną guza płuca. Uzyskano częściową regresję chłoniaka, zprogresjąrakapłucaipacjentostateczniezmarłzpowodu płucnych powikłań infekcyjnych po chemioterapii [20].

Upacjentaprzedstawianegowobecnejpracy,zewzględuna niediagnostycznedwiewcześniejszeBAC,dośćpóźnodoszło dorozpoznaniarakagruczołowegopłuca.Kiedypostawiono ostatecznie diagnozę, wciągu miesiącadoszłodorozsiewu nowotworudoOUN,cobyłobezpośredniąprzyczynąśmierci pacjenta.

Na podstawie zaprezentowanego przypadku klinicznego oraz danych z literatury należy podkreślić, żestwierdzenie obecności mnogich zmian, szczególnie w nietypowej dla chłoniaka lokalizacji, nie zawsze musi oznaczać proces związany z chorobą zasadniczą. Taka sytuacja dotyczyła przedstawianego przypadku, w którym poza chłoniakiem w momencie rozpoznania występował jednocześnie rak jasnokomórkowy nerki. W niektórych przypadkach pozor- nego braku skutecznościleczenia w pewnych lokalizacjach ognisk chorobowych powinno sięrównieżrozważyć współ- występowanie niezależnych nowotworów i przeprowadzać weryfikację histopatologiczną tych zmian. Z kolei, w per- spektywie wieloletniej obserwacji chorego na chłoniaka należyzwrócićuwagęnaproblemwtórnegonowotworzenia, szczególnie upacjentówobciążonychdodatkowymiczynni- kami ryzyka. Jeśli to możliwe, u pacjentów z chłoniakami powinno się podejmować próbę niezależnego leczeniadru- giego nowotworu, który jest najczęściej główną przyczyną zgonupacjenta.

Wkład autorów/Authors' contributions

AP, AS – koncepcja pracy, zebranie i interpretacja danych, akceptacjaostatecznejwersji,przygotowanieliteratury,PC– koncepcjapracy,zebranieiinterpretacjadanych,akceptacja ostatecznejwersji,AH–akceptacjaostatecznejwersji,przy- gotowanieliteratury.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

Badaniawłasnezostałyprzeprowadzonezgodniez zasa- dami Dobrej Praktyki Klinicznej i zaakceptowane przez lokalnąKomisjęBioetyki,aichuczestnicywyrazilipisemną zgodęnaudział.

pi smiennictwo/references

[1] TravisLB,CurtisRE,BoiceJrJD,etal.Secondcancers followingnon-Hodgkin'slymphoma.Cancer1991;67:

2002–2009.

[2] TravisLB,CurtisRE,GlimeliusB,etal.Secondcancers amonglong-termsurvivorsofnon-Hodgkin'slymphoma.

JNatlCancerInst1993;85:1932–1937.

[3] KunthurA,WiernikPH,DutcherJP.Renalparenchymal tumorsandlymphomainthesamepatient:caseseriesand reviewofliterature.AmJHematol2006;81:271–280.

[4] MortonLM,CurtisRE,LinetMS,etal.Secondmalignancy risksafternon-Hodgkin'slymphomaandchronic lymphocyticleukemia:differencesbylymphomasubtype.

JClinOncology2010;28:4935–4944.

[5] ObshawaM,HashimotoM,YasunagaY,etal.

Characteristicsofnon-Hodgkin'slymphomacomplicated byrenalcellmalignancies.Oncology1998;55:482–486.

[6] AndersonCM,PusztaiL,PalmerJL,etal.Coincidentalrenal cellcarcinomaandnon-Hodgkin'slymhoma:theM.D.

Andersonexperienceandreviewofliterature.JUrol 1998;159:714–716.

[7] DidkowskaJ,WojciechowskaU,ZatońskiW.Nowotwory złośliwewPolscew2009roku.Warszawa:Centrum OnkologiiInstytut;2011.

[8] WojciechowskaU,DidkowskaJ,ZatońskiW.Wskaźniki przeżyćchorychnanowotworyzłośliwewPolsce

zdiagnozowanychwlatach2000-2002.Warszawa:Centrum OnkologiiInstytut;2009.

[9] TihanT,FilippaD.Coexistenceofrenalcellcarcinomaand malignantlymphoma:acasualrelationshiporcoincidental occurrence?Cancer1996;77:2325–2339.

[10] NishikuboC,KunkelLA,FiglinR,etal.Anassociation betweenrenalcellcarcinomaandlymphoid

malignancies:acaseseriesofeightpatients.Cancer 1996;78:2421–2427.

[11] SerefhanogluS,BuyukasikY,GokerH,etal.Concomitant renalcellcarcinomaandlymphoidmalignancies:acase seriesoffivepatientsandreviewoftheliterature.Med Oncol2010;27:55–58.

[12] PapajikT,MyslivečekM,SedováZ,etal.Synchronous secondprimaryneoplasmsdetectedbyinitialstaging F-18FDGPET/CTexaminationinpatientswith non-Hodgkinlymphoma.ClinNuclMed2011;36:

509–512.

[13] DincolD,AricanA,EnsariA,etal.Concurrentoccurrenceof threeneoplasmsincludingnon-Hodgkin'slymphoma, renalcellcarcinomaandleiomyomainthesamekidney.

MedOncology1999;16:134–138.

[14] MellemgaardA,GeislerCH,StormHH.Riskofkidneycancer andothersecondsolidmalignanciesinpatientswith chroniclymphocyticleukemia.EurJHaematol1994;53:

218–222.

[15] BrennanP,ScéloG,HemminkiK,etal.Secondprimary cancersamong109000casesofnon-Hodgkin'slymphoma.

BrJcancer2005;93:159–166.

[16] HemminkiK,LennerP,SundquistJ,etal.Riskof subsequentsolidtumorsafternon-Hodgkin'slymphoma:

Effectofdiagnosticageandtimesincediagnosis.JClin Oncol2008;26:1850–1857.

[17] MundieNY,SwerdlowAJ,HigginsCD,etal.Riskofsecond malignancyafternon-Hodgkin'slymphoma:ABritish cohortstudy.JClinOncol2006;24:1568–1574.

[18] SacchiS,MarcheselliL,BariA,etal.Secondary

malignanciesaftertreatmentforindoletntnon-Hodgkin's lymphoma.A16-yearfollow-upstudy.Haematologica 2008;93:398–404.

[19] RobakT,BlonskiJZ,Gora-TyborJ,etal.Second maliganaciesandRichter'ssyndromeinpatientswith chroniclymphocyticleukaemiatreatedwithcladribine.Eur JCancer2004;40(3):383–389.

[20] AdamowiczK,ZauchaJM,Knopińska-PosłusznyW,etal.

Transformacjaprzewlekłejbiałaczkilimfocytowej wchłoniakaHodgkinauchoregozewspółistniejącym rakiempłuca.Onkologiawpraktyceklinicznej2008;4(3).

on-line.