Pokrzywka przewlekła spontaniczna
– od poznania mechanizmów i wyróżnienia endotypów do terapii celowanej
Chronic spontaneous urticaria
– from understanding of mechanism and highlighting the endotypes to diagnostics and target therapy
A
leksAndrAl
ikońskA, M
Arekl. k
owAlski, M
Aciejc
hAłubiński Klinika Immunologii i Alergii, Uniwersytet Medyczny w ŁodziSummary
Chronic spontaneous urticaria (CSU), which affects 0,7% population, has been considered idiopathic disease with unknown mechanism. No- wadays more and more data indicate its’ autoimmune background, which understanding provides better identification of CSU autoimmu- ne endotypes I and IIb. In this article etiopathogenesis and endotypes of CSU are characterized in context of autoimmune mechanisms. Dia- gnostics and treatment of CSU are also discussed.
Keywords: chronic urticaria, spontaneous urticaria, autoimmunology, omalizumab, urticaria endotypes
Streszczenie
Przewlekła pokrzywka spontaniczna (CSU), na którą cierpi 0,7% popu- lacji do niedawna była uważana za chorobę idiopatyczną, o nieznanym patomechanizmie. Obecnie coraz więcej danych wskazuje na jej podłoże autoimmunizacyjne, którego zrozumienie pozwalana na zdefiniowanie endotypów CSU o podłożu autoimmunologicznym I i IIb. W tym artykule scharakteryzowano etiopatogenezę i endotypy CSU w kontekście udziału mechanizmów autoimmunizacyjnych. Omówiono również jej diagnosty- kę i leczenie.
Słowa kluczowe: pokrzywka przewlekła spontaniczna, autoimmuno- logia, omalizumab, endotypy pokrzywki
Adres do korespondencji / Address for correspondence Dr hab. n. med. Maciej Chałubiński,
Klinika Immunologii i Alergii, Uniwersytet Medyczny w Łodzi ul. Pomorska 251,
92-213 Łódź tel. 42 675 73 09
© Alergia Astma Immunologia 2020, 25 (3): 112-121 www.alergia-astma-immunologia.pl
Przyjęto do druku: 25.01.2016
Wykaz skrótów:
ANA – przeciwciała przeciwjądrowe
ANCA - przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów APC – komórka prezentująca antygen
ASST – test z surowicą autologiczną BASO – bazofil
BAT – test aktywacji bazofilów
BHRA – test wydzielania histaminy z bazofilów CSU –przewlekła pokrzywka spontaniczna
CD200R -cell surface transmembrane glycoprotein CD200 receptor
dsDNA – dwuniciowe DNA
DLQI10 - wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia
EOS - eozynofile
FcεRI – receptor o wysokim powinowactwie dla immuno- globuliny E
ILC2 – naturalne komórki limfoidalne typu 2
MC – komórka tuczna
MCP3 - białko chemotaktyczne monocytów 3
MRGPRX2 - Mas-related G-protein coupled receptor member X2
NGF – czynnik wzrostu dla nerwów PAF – czynnik aktywujący płytki
RANTES - Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted
SCF – czynnik komórek macierzystych Siglec-8 – Sialic acid-binding Ig-like lectin 8 sIgE – swoiste IgE
TF – czynnik tkankowy TG - tyreoglobulina
TNF-alfa – czynnik martwicy nowotworów alfa TPO – peroksydaza tarczycowa
TSLP – limfopoetyna zrębu grasicy
UAS7 – tygodniowa skala aktywności pokrzywki
Kliniczna charakterystyka pokrzywki
Pokrzywkę charakteryzuje nagłe pojawienie się bąbla pokrzywkowego i/lub obrzęku naczynioruchowego. Bąble pokrzywkowe to zmiany ogniskowe o typie obrzękowym, uniesione ponad skórę, zazwyczaj z rumieniową obwód- ką, dobrze odgraniczone, choć z czasem mogą się zlewać.
Bardzo często towarzyszy im świąd. Znikają do 24 godzi- ny od chwili pojawienia się. Obrzęk naczynioruchowy jest natomiast obecny w tkance podskórnej, trudniej jest wy- znaczyć granicę zmiany i częściej towarzyszy mu ból niż świąd. Ustępuje do 72 godziny. Obrzęk naczynioruchowy stwierdza się u 40% pacjentów z pokrzywką [1], [2]. 10%
pacjentów doświadcza izolowanego obrzęku naczynioru- chowego [3].
Pokrzywka ostra jest definiowana jako epizod trwający poniżej 6 tygodni, przewlekła (CU) zaś powyżej tego okre- su. O ile pierwszy epizod ostrej pokrzywki nie wymaga szczegółowej diagnostyki, to pokrzywka przewlekła wy- maga intensywnego poszukiwania przyczyny w postaci przeprowadzenia pogłębionego wywiadu oraz wykonania szeregu ukierunkowanych badań diagnostycznych w opar- ciu o uzyskane dane kliniczne[1] (Ryc. 2). Pokrzywka prze- wlekła spontaniczna (CSU) dotyka około 0,7% populacji w każdym wieku [3]. Dla porównania przynajmniej jed- nego epizodu pokrzywki ostrej doświadczy w życiu 25%
populacji [1]. Pokrzywka przewlekła w 80% przypadków występuje w postaci pokrzywki spontanicznej, zaś w 20%
indukowanej, dawniej określanej jako fizykalna. W przy- padku pokrzywki indukowanej można zidentyfikować fizykalny czynnik sprawczy: temperatura, mechaniczne podrażnienie, wibracje, woda, ucisk czy bodziec choliner- giczny (np. wysiłek fizyczny). Pokrzywka spontaniczna na- tomiast uchwytnej przyczyny nie ma – pojawia się samoist- nie [1]. Należy podkreślić, że gdy epizod pokrzywki pojawia się samoistnie, a jest nasilany przez bodźce fizykalne, to taka pokrzywka wciąż klasyfikowana jest jako CSU.
Ze względu na uciążliwość objawów oraz znaczny wpływ na jakość życia pokrzywka przewlekła jest dla chorych źró- dłem poważnych problemów. Znacznie utrudnia realizację codziennych czynności związanych z higieną osobistą czy zarządzaniem domem. Silny świąd powoduje niemożność zasypania, co przekłada się na problemy z efektywnością w wykonywania obowiązków domowych i zawodowych.
Objawy wywołują drażliwość, a stale obniżając nastrój, mogą prowadzić do utrwalenia jego zaburzeń [4], [5]. Pa- cjenci cierpiący na CSU wykazują mniejsze zadowolenie z życia niż osoby zdrowe, a nawet niższe niż pacjenci cier- piący z powodu alergii oddechowych. Co więcej, wyniki oceny zdrowia chorych z CSU są zbliżone do pacjentów cierpiących na chorobę niedokrwienną serca [4 - 8]. W efek- cie zmian skórnych narastają trudności w utrzymywaniu re- lacji społecznych – pojawia się izolacja społeczna przyczy- niająca się do znacznych ograniczeń w życiu prywatnym, w tym seksualnym oraz w pracy. Ponad 20% pacjentów zgłasza utratę co najmniej 1 godziny w tygodniu z powodu objawów CSU, a spadek ich produktywności ocenia się na poziomie 27% [7].
W tym artykule zostają omówione aspekty związane z autoimmunizacyjną etiologią CSU, która obecnie jest naj- ważniejszą koncepcją etiopatologiczną, potwierdzoną du- żymi badaniami populacyjnymi [9 - 11].
VEGF – czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego WB – Western Blot
GM-CSF - czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulo- cytów i makrofagów
Pokrzywka przewlekła spontaniczna (CSU) to naj- częstsza postać CU, która charakteryzuje się przejścio- wym pojawianiem się bąbli pokrzywkowych, obrzę- ku naczynioruchowego lub obu, bez konkretnego czynnika sprawczego i nawracaniem objawów przez czas powyżej 6 tygodni. Patofizjologia CSU opiera się na komórkach tucznych. Dwie główne grupy sy- gnałów do degranulacji komórek tucznych w CSU to:
autoprzeciwciała IgE dla autoalergenów i autoprze- ciwciała, które aktywują receptory na komórkach tucznych. [Maurer, 2020]
Definicja 1. Pokrzywka przewlekła spontaniczna (CSU).
Rola komórek tucznych i bazofilów w etiopatogenezie pokrzywki
Podstawą etiopatogenezy każdego typu pokrzywki jest degranulacja mastocytów oraz bazofilów. Klasycz- na degranulacja komórek tucznych obecnych głównie w tkankach oraz bazofilów krążących we krwi jest wyni- kiem wiązania się antygenu do przeciwciał IgE, opłaszcza- jących powierzchnię błony tych komórek. W wyniku degra- nulacji dochodzi do automatycznego uwalnia ziarnistości zawierających preformowane, wysoce aktywne biologicz- ne mediatory: histaminę, chymazę, tryptazę, heparynę oraz czynnik aktywujący płytki (PAF). Następnie zachodzi szybka syntezy de novo kolejnych czynników zapalnych takich, jak pochodne kwasu arachidonowego: leukotrieny (LTC4, LTD4, LTEA) i prostaglandyny (PGD-2). Nieco później zak- tywowane komórki produkują zapalne cytokiny TNF-alfa, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF. Pobudzenie komó- rek tucznych i bazofilów prowadzi też do aktywacji kaska- dy białek dopełniacza i generacji jego pochodnych - anafi- latoksyn C4a i C5a. W surowicy pacjentów chorujących na pokrzywkę obserwuje się podwyższony poziom chemokin CXCL8, CXCL9, CXCL10 and CXCL12 [12].
Histamina poprzez receptory histaminowe H1 inicjuje świąd i rozszerza naczynia krwionośne, prowadząc do na- silenia przepływu krwi, jak również zwiększa przepuszczal- ność naczyń krwionośnych, przyczyniając się do utworze- nia obrzęku na obszarze skóry właściwej i głębiej w tkance podskórnej. Poprzez receptory H2 indukuje wydzielanie IL-1 i IL-6. Fragment dopełniacza C5a oprócz właściwości przy- ciągających komórki immunologiczne może łączyć się z re- ceptorem FcεRI, powodując degranulację komórek tucznych niezależną od przeciwciał IgE. PAF odpowiada za pobudza- nie zakończeń nerwowych i generowanie świądu. Podraż- nienie włókien nerwowych uwalnia neuropeptydy: substan- cję P, wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) i somatostatynę, wtórnie aktywujące komórki tuczne [13], [14].Obecność tak dużej ilości mediatorów zapalnych o właściwościach che- motaktycznych generowanych przez zaktywowane komór- ki tuczne prowadzi do napływu do tkanek licznych komórek układu odpornościowego takich, jak limfocyty, eozynofi- le, bazofile, oraz neutrofile [15]. Profil cytokinowy oparty na jednoczesnej obecności IL-4, IL-5, IFN-γ obserwowany w biopsjach zmian pokrzywkowych wskazuje na obecność profilu mieszanego typu T1, jak i T2 [2], [16].
Alergen wziewny lub pokarmowy, pasożyt i leki mogą być czynnikiem sprawczym degranulacji komórek tucznych w niewielu przypadkach pokrzywki przewlekłej spontanicz- nej. O wiele częściej czynnikiem etiologicznym są autoprze- ciwciała, z którymi reagują antygeny gospodarza.
Podłoże immunopatologiczne przewlekłej pokrzywki spontanicznej
Szacuje się, że pokrzywka przewlekła ma podłoże au- toimmunizacyjne w 30-45% przypadków [12]. Obecnie według najnowszych doniesień literaturowych wyróżnia się dwa endotypy CSU w zależności od zaangażowanych mechanizmów patofizjologicznych. W endotypie I, będą- cym wyrazem reakcji nadwrażliwości typu I według Gella- Coombsa, udział biorą przeciwciała klasy IgE skierowane wobec antygenów struktur gospodarza. Stąd typ ten zwa- ny jest typem autoalergicznym, a autoantygeny, wobec których skierowane są przeciwciała IgE, stają się niejako autoalergenami. Endotyp IIb związany jest z reakcją nad- wrażliwości typu IIb, gdzie degranulacja komórek tucznych następuje w wyniku połączenia się przeciwciał klasy IgG i IgM do przeciwciał klasy IgE lub receptorów FcεRI [3], [17].
Taki podział CSU, oparty na zaangażowaniu przeciwciał IgE versus IgG, okazuje się być bardzo użyteczny w praktyce klinicznej, przekłada się bowiem na różnice patofizjolo- giczne, natężenie objawów, a przede wszystkim wyjaśnia
zaobserwowaną różnicę w odpowiedź na leczenie, szcze- gólnie oparte o leki biologiczne (Tab. I) Pokrzywki związane z innymi reakcjami nadwrażliwości, np. typu III w zapaleniu naczyń pomimo podobnej charakterystyki klinicznej nie są obecnie włączane do klasyfikacji pokrzywek [18].
Endotyp I przewlekłej pokrzywki spontanicznej W endotypie I CSU autoalergeny wiążą się z autoprze- ciwciałami klasy IgE obecnymi na komórkach tucznych i bazofilach, indukując ich degranulację. Autoalergenami dla układu odpornościowego mogą stać się cząsteczki występujące w organizmie fizjologicznie, wobec których produkowane są autoprzeciwciała klasy IgE, jak np. pero- ksydaza tarczycowa (TPO) [19 - 22]. Według najnowszych badań obecność swoistych IgE wobec TPO (poziom odcię- cia ustalony jako 5 IU/ml) stwierdza się aż u 54% pacjentów z CSU. Towarzyszy jej podwyższony poziom przeciwciał IgG o tej samej swoistości [19]. Możliwość oznaczania stęże- nia swoistych IgG wobec TPO, przy braku komercyjnie do- stępnych testów na obecność sIgE, umożliwia rozpozna- nie CSU typu I u blisko połowy pacjentów, ponieważ u ok.
50% osób z obecnymi przeciwciałami IgE przeciwko TPO są obecne IgG przeciwko TPO. Co ważne, obecność IgE wobec TPO u chorych z CSU wiąże się z o 70% lepszą odpowie- dzią na leczenie omalizumabem w porównaniu z chorymi, u których nie stwierdzono obecności tych przeciwciał. Po-
Ryc. 1. Patomechanizm pokrzywki przewlekłej spontanicznej (CSU). Created with BioRender.com
Typ I Typ IIb Autoprzeciwciała auto-IgE (przeciwko TPO, TG, TF, IL-
24, dsDNA)
auto-IgG (przeciwko IgE, FcεRI)
Diagnoza całkowite auto-IgE, sIgE dla
autoalergenów
potrójnie pozytywny wynik (tzw. triple positivity) BHRA/BAT+ ASST+ WB/ELISA+
Aktywność choroby niższy niż IIb zazwyczaj wyższy niż I
Czas trwania choroby zazwyczaj krótszy niż IIb zazwyczaj dłuższy niż I Ilość współistniejących
chorób
autoimmunologicznych
niższy niż w IIb wyższy niż w I
Ilość współistniejących chorób alergicznych
wyższy niż w IIb niższy niż w I
Stężenie całkowitego IgE w normie lub wysokie niskie
Ilość bazofili ND może być wyższy
Ilość eozynofili ND raczej wyższy
CRP raczej wyższe w typie IIb raczej wyższe w typie IIb
Dodatnie miano przeciwciał ANA
raczej wyższe w typie IIb raczej wyższe w typie IIb
Dobra odpowiedź na leki przeciwhistaminowe
wyższy niż w IIb niższy niż w I
Dobra odpowiedź na omalizumab
wysoka niska
Szybkość odpowiedzi na omalizumab
szybsza niż IIb wolna
Terapia immunosupresyjna (np. cyklosporyna,
plazmafaereza, rituksimab, IVIG, metotreksat,
mykofenolan mofetilu)
ND może być efektywna w tym typie, jednak
doniesienia są obecnie pojedyncze (case study)
Tabela I. Cechy CSU typu I i typu IIb wg Maurer i wsp. (z modyfikacjami autorów) [Maurer, 2020] ND – nie dotyczy wyżej przytoczone badania wskazują przeciwciała IgE prze-
ciw TPO jako ważny czynnik rokowniczy dla skuteczności zastosowania omalizumabu [3].
U pacjentów z CSU stwierdza się również obecność IgE przeciw innym autoalergenom takim, jak tyreoglobulina (TG), czynnik tkankowy (TF), IL-24 oraz dwuniciowe DNA
(dsDNA) [20], [23]. Obecność przeciwciał przeciw TF wska- zuje na zaangażowanie w patofizjologię CSU układu krzep- nięcia. sIgE przeciwko IL-24 wykazującej działanie przeciw- nowotworowe, należącej do rodziny IL-10, wykrywa się u 70% pacjentów z CSU, a ich stężenie koreluje z aktyw- nością choroby [24]. U części pacjentów obserwowano IgE
przeciwko dsDNA, jednak bez obecności IgG o tej samej swoistości [25]. W najnowszym badaniu obejmującym 20 pacjentów z CSU i 20 zdrowych osób, u ¼ stwierdzono podwyższone stężenie IgE przeciwko FcεRI, więc prawdo- podobnym jest, że FcεRI może też być autoalergenem [26].
Cechą wspólną pacjentów z autoalergicznym typem CSU wydaje się być podwyższony całkowity poziom prze- ciwciał IgE w surowicy krwi, na pulę których składają się te skierowane wobec autoalergenów [3]. U pacjentów z CSU typ I częściej współistnieją choroby alergiczne, a tak- że częściej niż pacjenci z CSU typu IIb wykazują oni dobrą odpowiedź na leki przeciwhistaminowe [27 - 30].
Endotyp IIb przewlekłej pokrzywki spontanicznej W nadwrażliwości typu IIb wg Gella-Coombsa, której mechanizm leży u podłoża CSU typ IIb, zazwyczaj wystę- pują przeciwciała klasy IgG oraz IgM wiążące się z antyge- nem rozpuszczalnym lub obecnym na komórce docelowej [31 - 33]. W patogenezie CSU typu IIb biorą udział prze- ciwciała klasy IgG skierowane przeciwko immunoglobulinie IgE. [34], [35]. Zaangażowane są tu również immunoglo- buliny IgG, IgA i IgM swoiste wobec receptorów o wysokim powinowactwie dla IgE (FcεRI) obecnych na powierzchni ko- mórek tucznych i bazofilów. W puli przeciwciał przeciw IgE u osób z CSU typu IIb immunoglobuliny klasy IgM stano- wią większość, bo aż 60%, podczas gdy IgG - tylko 24%.
[36 - 38].
Potwierdzenie CSU typu IIb opiera się na dodatnich wynikach trzech niezależnych testów diagnostycznych, na które składają się (1) test aktywacji bazofilów (BAT, o wartości predykcyjnej dodatniej 69%) lub test uwalnia- nia histaminy z bazofilów z surowicą autologiczną (BHRA, o wartości predykcyjnej dodatniej 88%), (2) test z surowicą
autologiczną oraz (3) test ELISA lub Western Blot wykry- wający obecność swoistych przeciwciał charakterystycz- nych dla CSU typ IIb, czyli przeciwko IgE i przeciwko FcεRI [39], [40]. Należy zaznaczyć, że w surowicy pacjentów z CSU typ IIb częściej obserwuje się wyższe stężenia CRP [30], [40], oraz eozynofilię we krwi obwodowej [27]. Czę- ściej też współistnieją choroby autoimmunologiczne oraz stwierdza się obecność przeciwciał przeciwjądrowych ANA [29].
Należy podkreślić, że nie zawsze można odróżnić oba endotypy pokrzywki, gdyż u części pacjentów spotyka się cechy obu endotypów. Wobec niedostępności wielu z ba- dań różnicujących endotypy pokrzywki (jak dotąd mają one w większości charakter naukowy) oraz braku biomar- kerów endotypowanie jest w chwili obecnej utrudnione w praktyce klinicznej. Ustalenie endotypu CSU I lub IIb może mieć znaczenie kliniczne w zakresie kwalifikacji i od- powiedzi na leczenie, o czym piszemy dalej.
Pokrzywka w przebiegu innych chorób z autoagresji
Wyniki badań epidemiologicznych wskazują na istnie- nie zależności między CSU, a chorobami z autoagresji.
U pacjentów z CSU stwierdza się większe ryzyko niż po- pulacyjne chorób autoimmunologicznych; współchorobo- wość zależnie od badania sięga 27.5%. Z drugiej strony pacjenci z chorobami z autoagresji częściej chorują na CSU [9]. U podstaw tych zależności mogą leżeć obserwacje wy- kazujące silny związek CSU z zaburzeniami układu odpor- nościowego na poziomie autoimmunizacyjnym.
Najlepiej poznany jest związek CSU z chorobą Hashimo- to obecną u ok.10% populacji ogólnej, w tym w przewa- żającej części u kobiet [41]. Chorobę autoimmunologiczną
Objawy Postępowanie diagnostyczne
alergiczne testy skórne rozszerzone o alergeny z wywiadu,
do rozważenia sIgE i panele alergenów oddechowe jak kaszel, duszność, zmniejszona
tolerancja wysiłku spirometria z próbą rozkurczową
objawy żołądkowo-jelitowe antygen Helicobacter pylori w kale, rozważyć gastroskopię z testem ureazowym, jeśli powiązane z konkretnym pokarmem sIgE pokarmowe
bóle stawowe, mięśniowe, stany podgorączkowe
bez infekcji, złe samopoczucie przeciwciała ANA, rozważyć profil ENA, pogłębiony wywiad
obrzęk naczynioruchowy niereagujący na leki
przeciwhistaminowe C3, C4, C1 inhibitor, aktywność C1 inhibitora bąble pokrzywkowe, które utrzymują się powyżej
24h przeciwciała ANCA, biopsja skóry i diagnostyka
w kierunku zapaleń naczyń
pokrzywka indukowana testy prowokacyjne
utrata masy ciała bez przyczyny utrata masy ciała bez przyczyny podróże, przebywanie na terenach wiejskich diagnostyka pasożytnicza Tabela II. Przykładowe badania diagnostyczne CSU w zależności od wywiadu
tarczycy stwierdza się u 4,3 do 57,4% osób z CSU [12], natomiast CSU obserwuje się u 7% pacjentów z chorobą tarczycy o podłożu autoimmunizacyjnym. Wykazano, że leczenie niedoczynności lub nadczynności tarczycy może przynieść korzyść pacjentom w zakresie kontroli CSU [42].
Dane przeglądowe piśmiennictwa wskazują na wystę- powanie CSU u pacjentów również z innymi chorobami z autoagresji o różnym stopniu współchorobowości.
Choroby te obejmują cukrzycę typu I (współchorobowo- ści≥1%), reumatoidalne zapalenie stawów (≥1%), łuszczy- cę (≥1%), celiakię (≥1%), chorobę Graves-Basedowa (≥2%), bielactwo (≥3%) oraz niedokrwistość złośliwą. (≥5%) [9].
W populacjach Dalekiego Wschodu CSU odnotowano tak- że u chorych z chorobą Kawasaki, plamicą Schonleina-He- nocha, atopowym zapaleniem skóry (AZS), alergicznym nieżytem nosa (ANN), astmą oskrzelową, toczniem rumie- niowatym układowym (SLE), autoimmunologicznym zapa- leniem tarczycy, zespołem Sjoegrena oraz z nieswoistymi zapaleniami jelit [10]. Fakt częstego współwystępowania CSU u pacjentów z powyższymi schorzeniami powinien de- terminować podejrzenie choroby z autoagresji w każdym przypadku CSU i skutkować podjęciem adekwatnych dzia- łań diagnostycznych.
Postępowanie terapeutyczne
w przewlekłej pokrzywce spontanicznej
Lekiem z wyboru w leczeniu CSU są doustne leki prze- ciwhistaminowe [1]. Obecnie preferowane są preparaty drugiej generacji (cetyryzyna, loratadyna, lewocetyryzyna, desloratadyna, rupatadyna, bilastyna, feksofenadyna) ze
względu na mniejszy odsetek efektów ubocznych i lep- szą skuteczność. Leczenie rozpoczyna się od maksymalnej dziennej dawki leku przeciwhistaminowego stosowanej przez okres od 2 do 4 tygodni. W przypadku niepowo- dzenia pojedynczą dawkę antyhistaminiku można zwięk- szyć do czterokrotności dziennej dawki maksymalnej dla poszczególnych preparatów (postępowanie drugiego wy- boru). Według najnowszych zaleceń leczeniem trzeciego wyboru dołączanym do leczenia drugiego wyboru stał się omalizumab [1]. W razie nieskuteczności omalizumabu należy go odstawić i włączyć cyklosporynę A [43], która w niedawnej przeszłości stanowiła opcję terapeutyczną dla tej grupy pacjentów, która nie odpowiadała na leczenie wysokimi dawkami leków przeciwhistaminowych drugiej generacji i glikokortykosteroidów. Zauważono, że cyklo- sporyna A ma korzystniejsze działanie w typie IIb CSU, tak jak inne rodzaje leczenia immunosupresyjnego np. ri- tuksimab, dożylna podaż immunoglobulin, metotreksat, mykofenolan mofetilu czy dapson [44]–[51]. Jej stosowa- nie wiąże się jednak ze znacznym ryzykiem nieosiągnięcia efektów terapeutycznych oraz pojawienia się poważnych działań niepożądanych. U osób z najcięższym przebiegiem CSU można zastosować plazmaferezę w celu eliminacji au- toprzeciwciał, jednak nie jest to metoda powszechnie do- stępna [44].
W zaostrzeniu CSU dopuszczalne jest krótkotrwałe sto- sowanie glikokortykosteroidów (maksymalnie do 10 dni) zarówno miejscowo, jak i systemowo, jednakże w możliwie niskiej dawce [1], [43]. CSU powinna być leczona do ustą- pienia objawów.
Ryc. 2. Uproszczony algorytm diagnostyczno-leczniczy pokrzywek wg Kaplan i wsp. (ze zmianami autorów). Created with BioRender.com
Leki biologiczne w pokrzywce przewlekłej spontanicznej
Możliwość rozpoznania endotypow CSU może mieć w przyszłości znacznie dla powstania terapii celowanej w postaci leków biologicznych uwzgledniających zróżnico- wanie mechanizmów. Omalizumab, który jest pierwszym i obecnie jedynym lekiem biologicznym zarejestrowanym do leczenia CSU w Polsce, jak i na świecie jest skuteczny w obu endotypach, choć ta efektywność może być zrożni- cowana.
W Polsce od stycznia 2020 roku można stosować oma- lizumab w ramach programu lekowego Narodowego Fun- duszu Zdrowia (Tabela III). Omalizumab jest to rekombi- nowane humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG wiążące IgE i tym sposobem zapobiegające przyłącza- niu się IgE do receptora FcεRI. Dodatkowo w długofalowej perspektywie prowadzi do zmniejszenia powierzchniowej ekspresji receptorów FcεRI. W związku przeprowadzeniem licznych badań oraz długim czasem stosowania w lecze- niu astmy ciężkiej biofarmaceutyk ten został stosunkowo dobrze poznany i jest uznawany za bezpieczny [52 - 56].
Jego efektywność w leczeniu CSU została udowodniona w badaniach klinicznych m.in. ASTERIA I, ASTERIA II oraz GLACIAL [52 - 57]. Dotychczasowe próby wykazują, że oba endotypy różnią się zarówno efektywnością jak i dynami- ką odpowiedzi na leczenie omalizumabem. O ile typ I CSU charakteryzuje się dobrą odpowiedzią na leczenie omalizu- mabem [53], to w typie IIb ta odpowiedź jest słabsza [27], [58], [59]; w związku z tym osiągnięcie lepszego efektu terapeutycznego może wymagać w leczeniu CSU typ IIb dołączenia dodatkowego leku immunosupresyjnego [44 - 50].
Ryc. 3 Działanie leków biologicznych anty-IgE (omalizumab/ligelizumab) w kontekście CSU typu I i IIb. Szybkie działalnie wiąże się z blokowa- niem IgE specyficznych dla alergenów i autoalergenów, a wolne ze zmniejszeniem ekspresji receptorów FcεRI i obniżeniem aktywacji MC przez samo połączenie się z IgE. Created with BioRender.com
W pokrzywce o endotypie i omalizumab wykazuje bar- dzo szybkie działanie wynikające z bezpośredniej neutra- lizacji IgE [53]. Z kolei w endotypie IIb działa on wolniej – remisja objawów może pojawić się dopiero po kilku mie- siącach stosowania ze względu na to, że w tym przypadku jego działanie opiera się głównie na zmniejszeniu ekspresji receptora FcεRI, będącym następstwem obniżenia koncen- tracji krążących przeciwciał IgE [27], [58], [59]. Komór- ki tuczne bowiem silnie opłaszczone przeciwciałami IgE charakteryzuje niższy próg wywołania degranulacji; mają one również większy potencjał do syntezy metabolitów kwasu arachidonowego, zapalnych cytokin i chemokin.
Mimo tego, że de granulacja w tym typie CSU nie zachodzi z udziałem przeciwciał IgE, to ich duża powierzchniowa eks- presja, zależna od wysokiej ekspresji FcεRI na powierzchni mastocytów ułatwia ich degranulację nawet przez bodźce pomijające drogę zależną od IgE [60]. W przypadku braku ustąpienia objawów CSU w ciągu 6 miesięcy od wprowa- dzenia omalizumabu należy rozważyć zaprzestanie jego stosowania i włączenie np. cyklosporyny A.
Kolejnym lekiem biologicznym mogącym znaleźć zasto- sowanie w leczeniu CSU jest ligelizumab. Podobnie do oma- lizumabu jest to humanizowane przeciwciało monoklonal- ne skierowane również wobec IgE. W badaniach in vitro wyróżnia się jednak 50-krotnie wyższym powinowactwem do IgE. W badaniu klinicznym przeprowadzonym przez Maurera i wsp. zastosowanie ligelizumabu prowadziło do osiągnięcia lepszych wyników kontroli objawów CSU w stosunku do omalizumabu. [61]
Pojawiają się kolejne leki biologiczne do potencjalnego stosowania w leczeniu CSU. Zastosowanie dupilumabu, przeciwciała przeciwko IL-4R/IL-13R, może być skuteczne
w nawrotowej CSU po nieefektywnej terapii omalizuma- bem [62]. Ponieważ w patogenezie CSU pewną rolę peł- nią eozynofile, obecnie testom klinicznym podlegają prze- ciwciała blokujące IL-5 – mepolizumab i reslizumab, jaki i receptor dla IL-5 (IL-5R) – benralizumab. Wstępne wyni- ki są obiecujące [63], [64]. Miejsce w leczeniu CSU może znaleźć tezepelumab, przeciwciało anty-TSLP (limfopoety- na zrębu grasicy), testowane w astmie ciężkiej i atopowym zapaleniu skóry. Dwa kolejne specyfiki to fenebrutinib, czyli inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona oraz antolimab, czy- li bloker Siglec-8 (Sialic acid-binding Ig-like lectin 8). Inne potencjalne strategie terapii CSU obejmują zablokowanie SCF (czynnik komórek macierzystych), receptora C5a, sub- stancji P receptorów MRGPRX2 oraz CD200R (cell surface transmembrane glycoprotein CD200 receptor). Na hory- zoncie pojawia się kolejna generacja leków, która skupia się głównie na blokowaniu sygnałów aktywacji i prolifera- cji komórki tucznej oraz blokowaniu receptorów, mającym przekładać się na inhibicję ich degranulacji [3].
Perspektywy na przyszłość
Mając na uwadze fakt, że zaburzenia autoimmunizacyj- ne leżą u podstawy blisko połowy przypadków CSU, ustale- nie endotypu CSU na podstawie określonych biomarkerów może mieć kluczowe znaczenie kliniczne, może bowiem determinować wdrożenie celowanego leczenia, a tym sa- mym osiągnięcie pełnego efektu terapeutycznego. Stąd pojawia się potrzeba opracowania i wprowadzenia wystan- daryzowanych metod diagnostyki endotypów CSU w opar- ciu o powszechne oznaczanie obecności przeciwciał klasy IgE wobec autoalergenów, pozwalających na rozpoznanie CSU typ I, jak również przeciwciał biorących udział patoge- nezie CSU typ IIb (np. IgG przeciw receptorom FcɛRI) [1].
Przywrócenie pacjenta z CSU do normalnej aktywności ży- ciowej i pełnej produktywności zawodowej przekładające się na ograniczenie strat ekonomicznych powinno stać się, oprócz osobistego, równie ważnym z argumentów zwięk- szenia dostępności pacjentów do nowoczesnej diagnostyki choroby i jej terapii [65].
• wiek≥ 12. roku życia;
• udokumentowana co najmniej 6 miesięczna historia przewlekłej pokrzywki spontanicznej poprzedzająca kwalifikację do programu (licząc od dnia pojawiania się objawów pokrzywki);
• ciężka postać pokrzywki, ze wskaźnikami: Skali Aktywności Pokrzywki: UAS7≥ 28 oraz jakości życia zależnych od zmian skórnych DLQI≥10;
oporna przewlekła pokrzywka spontaniczna, w przypadku, gdy w okresie poprzedzającym kwalifikację do programu nie uzyskano oczekiwanej poprawy kontroli objawów po leczeniu lekami przeciwhistaminowymi H1 drugiej generacji przyjmowanych w dawce 4-krotnie przekraczającej dawkę standardową przez okres minimum 4 tygodni;
• W przypadku kobiet i miesiączkujących dziewcząt wymagana jest zgoda na świadomą kontrolę urodzeń w czasie leczenia.
Kryteria wyłączenia z programu:
• brak odpowiedzi na leczenie omalizumabem po podaniu 3 dawki leku oceniona w 12 tygodniu na podstawie kryteriów skuteczności leczenia zdefiniowanych jako UAS7>16 lub DLQI≥10;
• ciąża lub laktacja;
• wystąpienie któregokolwiek z przeciwskazań do stosowania omalizumabu;
• izolowany obrzęk naczynioruchowy;
• wysiewy bąbli pokrzywkowych będące objawem innych schorzeń, np.: anafilaksji, chorób nowotworowych, mastocytozy czy infekcji pasożytniczych;
• potwierdzona pokrzywka naczyniowa;
• aktualna terapia lekami przeciwnowotworowymi, immunoglobulinami lub innymi lekami biologicznymi;
• niestosowanie się pacjenta do zaleceń lekarskich.
Tabela III. Kryteria kwalifikacji do programu leczenia przewlekłej pokrzywki spontanicznej (ICD 10: L50.1), stan na maj 2020
Piśmiennictwo
1. Zuberbier T, Aberer W, Asero R i wsp. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and manage- ment of urticaria. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 73, no.
7, pp. 1393–1414, 2018.
2. Saini SS., Kaplan AP. Chronic Spontaneous Urticaria: The Devil’s Itch, J. Allergy Clin. Immunol. Pract., vol. 6, no. 4, pp. 1097–1106, 2018.
3. Maurer M, Eyerich K, Eyerich S i wsp. Urticaria: Collegium Interna- tionale Allergologicum (CIA) Update 2020. Int. Arch. Allergy Immu- nol pp. 1–13, Mar. 2020.
4. Staubach P, Eckhardt-Henn A, Dechene M i wsp. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and deter- mined by psychiatric comorbidity. Br. J. Dermatol vol. 154, no. 2, pp. 294–298, 2006.
5. O’Donnell BFF, Lawlor F, Simpson J i wsp. The impact of chronic urticaria on the quality of life. Br. J. Dermatol., vol. 136, no. 2, pp.
197–201, Feb. 1997.
6. Maurer M, Staubach P, Raap U i wsp. ATTENTUS, a German online survey of patients with chronic urticaria highlighting the burden of disease, unmet needs and real-life clinical practice. Br. J. Dermatol., vol. 174, no. 4, pp. 892–894, Apr. 2016.
7. Maurer M, Abuzakouk M, Bérard F i wsp. The burden of chronic spontaneous urticaria is substantial: Real-world evidence from ASSURE-CSU. Allergy, vol. 72, no. 12, pp. 2005–2016, Dec. 2017.
8. Baiardini I, Giardini A, Pasquali M i wsp. Quality of life and patients’
satisfaction in chronic urticaria and respiratory allergy. Allergy, vol.
58, no. 7, pp. 621–623, Jul. 2003.
9. Kolkhir P, Borzova E, Grattan C i wsp. Autoimmune comorbidity in chronic spontaneous urticaria: A systematic review. Autoimmun.
Rev., vol. 16, no. 12, pp. 1196–1208, 2017.
10. Chiu HY, Muo CH, Sung FC. Associations of chronic urticaria with atopic and autoimmune comorbidities: a nationwide population- -based study. Int. J. Dermatol., vol. 57, no. 7, pp. 822–829, 2018.
11. Confino-Cohen R, Chodick G, Shalev V i wsp. Chronic urticaria and autoimmunity: Associations found in a large population study.
J. Allergy Clin. Immunol., vol. 129, no. 5, pp. 1307–1313, 2012.
12. Gonzalez-Diaz SN, Sanchez-Borges M, Rangel-Gonzalez DM i wsp.
Chronic urticaria and thyroid pathology. World Allergy Organ.
J., vol. 13, no. 3, p. 100101, Mar. 2020.
13. Kulka M, Sheen CH, Tancowny BP i wsp. Neuropeptides activate human mast cell degranulation and chemokine production. Immu- nology, vol. 123, no. 3, pp. 398–410, 2008.
14. Siiskonen H, Harvima I. Mast Cells and Sensory Nerves Contribute to Neurogenic Inflammation and Pruritus in Chronic Skin Inflamma- tion. Front. Cell. Neurosci., vol. 13, no. September, pp. 1–11, 2019.
15. Auyeung P, Mittag D, Hodgkin PD i wsp. Autoreactive T cells in chronic spontaneous urticaria target the IgE Fc receptor Iα subunit.
J. Allergy Clin. Immunol., vol. 138, no. 3, pp. 761-768.e4, 2016.
16. Ying S, Kikuchi Y, Meng Q i wsp. TH1/TH2 cytokines and inflamma- tory cells in skin biopsy specimens from patients with chronic idio- pathic urticaria: Comparison with the allergen-induced late-phase cutaneous reaction. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 109, no. 4, pp.
694–700, 2002.
17. Kolkhir P, Church MK, Weller K i wsp. Autoimmune chronic spon- taneous urticaria: What we know and what we do not know. J.
Allergy Clin. Immunol., vol. 139, no. 6, pp. 1772-1781.e1, 2017.
18. Church MK, Kolkhir P, Metz M i wsp. The role and relevance of mast cells in urticaria. Immunol. Rev., vol. 282, no. 1, pp. 232–247, 2018.
19. Altrichter S, Peter HJ, Pisarevskaja D i wsp. IgE Mediated Autoaller- gy against Thyroid Peroxidase – A Novel Pathomechanism of Chro- nic Spontaneous Urticaria? PLoS One, vol. 6, no. 4, p. e14794, Apr.
2011.
20. Cugno M, Asero R, Ferrucci S i wsp. Elevated IgE to tissue factor and thyroglobulin are abated by omalizumab in chronic spontaneous urticaria. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 73, no. 12, pp.
2408–2411, 2018.
21. Sánchez J, Sánchez A, Cardona R. Causal relationship between An- ti-TPO IgE and chronic urticaria by in vitro and in vivo tests, Allergy, Asthma Immunol. Res., vol. 11, no. 1, pp. 29–42, 2019.
22. Fiebiger E, Maurer D, Holub H i wsp. Serum IgG autoantibodies against the a-chain of FceRI: A selective marker for a distinct subset of chronic urticaria patients? Ski. Pharmacol., vol. 9, no. 2, p. 148, 1996.
23. Schmetzer O, Lakin E, Topal F i wsp. IL-24 is a common and specific autoantigen of IgE in patients with chronic spontaneous urticaria.
J. Allergy Clin. Immunol., vol. 142, no. 3, pp. 876–882, 2018.
24. Akdis M, Aab A, Altunbulakli C i wsp. Interleukins (from IL-1 to IL- 38), interferons, transforming growth factor β, and TNF-α: Recep- tors, functions, and roles in diseases. J. Allergy Clin. Immunol., vol.
138, no. 4, pp. 984–1010, 2016.
25. Hatada Y, Kashiwakura JI, Hayama K i wsp. Significantly high levels of anti-dsDNA immunoglobulin E in sera and the ability of dsD- NA to induce the degranulation of basophils from chronic urtica- ria patients. Int. Arch. Allergy Immunol., vol. 161, no. suppl 2, pp.
154–158, 2013.
26. Asero R, Marzano AV, Ferrucci S i wsp. Co-occurrence of IgE and IgG autoantibodies in patients with chronic spontaneous urticaria. Clin.
Exp. Immunol., pp. 0–2, 2020.
27. Kolkhir P, Altrichter S, Hawro T i wsp. C-reactive protein is linked to disease activity, impact, and response to treatment in patients with chronic spontaneous urticaria. Allergy, vol. 73, no. 4, pp. 940–948, Apr. 2018.
28. Marzano AV, Genovese G, Casazza G i wsp. Predictors of response to omalizumab and relapse in chronic spontaneous urticaria: a stu- dy of 470 patients. J. Eur. Acad. Dermatology Venereol., vol. 33, no.
5, pp. 918–924, May 2019.
29. Montjoye L, Darrigade AS, Gimenez A i wsp. Correlations between disease activity, autoimmunity and biological parameters in pa- tients with chronic spontaneous urticaria. Eur. Ann. Allergy Clin.
Immunol., no. online first, Jan. 2020.
30. Magen E, Waitman DA, Dickstein Y i wsp. Clinical-laboratory cha- racteristics of ANA-positive chronic idiopathic urticaria. Allergy Asthma Proc., vol. 36, no. 2, pp. 138–144, Mar. 2015.
31. Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM i wsp. Classification of anti-FcεRI and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and cor- relation with disease severity. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 110, no.
3, pp. 492–499, 2002.
32. Lakin E, Church MK, Maurer M i wsp. On the Lipophilic Nature of Autoreactive IgE in Chronic Spontaneous Urticaria. Theranostics, vol. 9, no. 3, pp. 829–836, 2019.
33. Sun L, Erxun K, Li J i wsp. Correlations between Anti-Mast Cell Au- toantibodies and Chronic Idiopathic Urticaria. Ann. Dermatol., vol.
26, no. 2, p. 145, 2014.
34. Gruber BL, Baeza ML, Marchese MJ i wsp. Prevalence and Func- tional Role of Anti-IgE Autoantibodies in Urticarial Syndromes, J. Invest. Dermatol., vol. 90, no. 2, pp. 213–217, Feb. 1988.
35. Grattan CEH, Boon AP, Eady RAJ i wsp. The Pathology of the Au- tologous Serum Skin Test Response in Chronic Urticaria Resembles IgE-Mediated Late-Phase Reactions. Int. Arch. Allergy Immunol., vol. 93, no. 2–3, pp. 198–204, 1990.
36. Hide M, Francis DM, Grattan C i wsp. Autoantibodies against the High-Affinity IgE Receptor as a Cause of Histamine Release in Chro- nic Urticaria. N. Engl. J. Med., vol. 328, no. 22, pp. 1599–1604, Jun.
1993.
37. Altrichter MMS, Zampeli V, Ellrich A i wsp. IgM and IgA in addition to IgG autoantibodies against FcεRIα are frequent and associated with disease markers of chronic spontaneous urticaria. Allergy, 2020.
38. Kikuchi Y, Kaplan AP. Mechanisms of autoimmune activation of ba- sophils in chronic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 107, no.
6, pp. 1056–1062, 2001.
39. Konstantinou GN, Asero R, Ferrer M i wsp. EAACI taskforce position paper: Evidence for autoimmune urticaria and proposal for defi- ning diagnostic criteria. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol.
68, no. 1, pp. 27–36, 2013.
40. Schoepke N, Asero R, Ellrich A i wsp. Biomarkers and clinical charac- teristics of autoimmune chronic spontaneous urticaria: Results of the PURIST Study. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 74, no.
12, pp. 2427–2436, 2019.
41. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD i wsp. Serum TSH, T4, and Thyroid Antibodies in the United States Population (1988 to 1994):
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III).
J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 87, no. 2, pp. 489–499, Feb. 2002.
42. Kolkhir P, Metz M, Altrichter S i wsp. Comorbidity of chronic spon- taneous urticaria and autoimmune thyroid diseases: A systematic review. Allergy Eur. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 72, no. 10, pp.
1440–1460, 2017.
43. Nowicki RJ, Grubska-Suchanek E, Jahnz-Rozyk K i wsp. Urticaria. In- terdisciplinary diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society and the Polish Society of Allergology.
Dermatology Rev., vol. 107, no. 1, pp. 1–14, 2020.
44. Grattan CEH, Francis DM, Barlow RJ i wsp. Plasmapheresis for se- vere, unremitting, chronic urticaria. Lancet, vol. 339, no. 8801, pp.
1078–1080, May 1992.
45. Grattan CEH, O’Donnell BF, Francis DM i wsp. Randomized do- uble-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br.
J. Dermatol., vol. 143, no. 2, pp. 365–372, 2000.
46. Marsland AM, Soundararajan S, Joseph K. i wsp. Effects of calci- neurin inhibitors on an in vitro assay for chronic urticaria. Clin. Exp.
Allergy. vol. 35, no. 5, pp. 554–559, May 2005.
47. O'Donnell BF, Barr M, Black AK i wsp. Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria. Br. J. Dermatol., vol. 138, no. 1, pp. 101–106, Jan. 1998.
48. Perez A, Woods A, Grattan CEH “Methotrexate: a useful steroid- -sparing agent in recalcitrant chronic urticaria. Br. J. Dermatol., vol.
162, no. 1, pp. 191–194, Jan. 2010.
49. Zimmerman AB, Berger EM, Elmariah SB i wsp. The use of myco- phenolate mofetil for the treatment of autoimmune and chronic idiopathic urticaria: Experience in 19 patients. J. Am. Acad. Der- matol., vol. 66, no. 5, pp. 767–770, May 2012, doi: 10.1016/j.
jaad.2011.06.004.
50. Kulthanan K, Chularojanamontri L, Tuchinda P i wsp. Minimal clini- cal important difference (MCID) of the Thai chronic urticaria quality of life questionnaire (CU-Q2oL). Asian Pacific J. Allergy Immunol., vol. 34, no. 2, pp. 137–145, 2016.
51. Salman A, Ergun T, Gimenez-Arnau i wsp. Real-life data on the ef- fectiveness and safety of omalizumab in monotherapy or combi- ned for chronic spontaneous urticaria: a retrospective cohort study.
J. Dermatolog. Treat., vol. 31, no. 2, pp. 204–209, Feb. 2020.
52. Saini S. Rosen KE, Hsieh HJ i wsp. A randomized, placebo-control- led, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 128, no. 3, pp. 567-573.e1, 2011.
53. Maurer M, Altrichter S, Bieber T i wsp. Efficacy and safety of oma- lizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 128, no. 1, pp. 202- 209.e5, Jul. 2011.
54. Saini SS Bindslev-Jensen C, Maurer M i wsp. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic idiopathic/spontaneous urti- caria who remain symptomatic on H 1 antihistamines: A randomi- zed, placebo-controlled study. J. Invest. Dermatol., vol. 135, no. 1, pp. 67–75, 2015.
55. Maurer M, Roseń K, Hsieh HJ i wsp. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. N. Engl. J. Med., vol.
368, no. 10, pp. 924–935, 2013.
56. Kaplan A, Ledford D, Ashby M i wsp. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite stan- dard combination therapy. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 132, no. 1, pp. 101–109, 2013.
57. Zhao ZT, Ji CMY, Wen J i wsp. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: A meta-analysis of randomized clini- cal trials. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 137, no. 6, pp. 1742-1750.
e4, 2016.
58. Gericke J Metz M, Ohanyan T i wsp. Serum autoreactivity predicts time to response to omalizumab therapy in chronic spontaneous urticaria. J. Allergy Clin. Immunol., vol. 139, no. 3, pp. 1059-1061.
e1, Mar. 2017.
59. Ertas R, Ozyurt K, Atasoy M i wsp. The clinical response to omali- zumab in chronic spontaneous urticaria patients is linked to and predicted by IgE levels and their change. Allergy, vol. 73, no. 3, pp.
705–712, Mar. 2018.
60. Chang TW, Chen C, Lin CCJ i wsp. The potential pharmacologic mechanisms of omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria, J. Allergy Clin. Immunol., vol. 135, no. 2, pp. 337-342.e2, 2015.
61. Maurer M, Giménez-Arnau AM, Sussman G i wsp. Ligelizumab for chronic spontaneous urticaria, N. Engl. J. Med., vol. 381, no. 14, pp.
1321–1332, 2019.
62. Lee JK, Simpson RS. Dupilumab as a novel therapy for difficult to treat chronic spontaneous urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. Pract., vol. 7, no. 5, pp. 1659-1661.e1, 2019.
63. Bergmann KC, Altrichter S, Maurer M. Benefit of benralizumab treatment in a patient with chronic symptomatic dermographism.
J. Eur. Acad. Dermatology Venereol., vol. 33, no. 11, pp. e413–
e415, 2019.
64. Magerl M, Terhorst D, Metz M. i wsp. Benefit of mepolizumab treatment in a patient with chronic spontaneous urticaria. JDDG - J. Ger. Soc. Dermatology, pp. 1–2, 2018.
65. Graham J, McBride D, Stull D i wsp Cost Utility of Omalizumab Compared with Standard of Care for the Treatment of Chronic Spontaneous Urticaria. Pharmacoeconomics, vol. 34, no. 8, pp.
815–827, Aug. 2016.
