STRESZCZENIE
Wpro wa dze nie: Stężenia arsenu w atmosferze są sto- sunkowo niskie, a udział drogi inhalacyjnej w całkowitej ekspozycji na arsen nie przekracza kilku procent. W skali globalnej podwyższone stężenia arsenu w powietrzu są rejestrowane w pobliżu antropogenicznych źródeł emisji, głównie hut miedzi. Większość przeprowadzanych tam badań dotyczy ekspozycji zawodowej, a nie pozazawo- dowej.
Celem opracowania jest przedstawienie zdrowotnych skutków zawodowego i pozazawodowego narażenia na arsen.
Ma te riał i me to dy: Korzystano z wybranych pozycji z bazy Pub-Med wyszukiwanych według słów kluczowych arsen-powietrze-toksyczne/rakotwórcze działanie arsenu i kombinacji tych słów.
Wy ni ki: W latach 1977–2015 opublikowano wyniki 54 badań epidemiologicznych dotyczących wpływu arsenu na zdrowie populacji. Tylko w czterech z nich oceniano skutki inhalacji związków arsenu z podaniem wartości stężeń arsenu w powietrzu (0,5–21,6 mg/m3) i opisano zmiany, głównie w układzie oddechowym i układzie krą- żenia, u pracowników hut miedzi. Wykazano w nich zwiększoną śmiertelność z powodu raka płuc, chorób układu krążenia, nowotworów hematologicznych i mar- skości wątroby w porównaniu do populacji pracowników nienarażonych zawodowo na arsen. Ekspozycja środowi- skowa na arsen pochodzący z powietrza (0,4–30 ng/m3) powoduje, że dawka 40–90 nanogramów arsenu dziennie jest wchłaniana przez człowieka drogą układu oddecho-
wego. Na terenach czystych od zanieczyszczeń dawka ta wynosi 50 ng lub mniej. Skutkiem działania arsenu nawet w tych dawkach mogą być zmiany zapalne w układzie oddechowym, a także duszność i perforacja przegrody nosa. Odrębnym zagadnieniem jest rakotwórcze działanie arsenu.
Wnio ski: W populacjach narażonych na działanie ar- senu emitowanego do środowiska przez przemysł mie- dziowy należy monitorować toksyczne i rakotwórcze skut- ki działania arsenu.
Słowa kluczowe: arsen, droga inhalacyjna, toksycz- ność/rakotwórczość arsenu
ABSTRACT
Introduction. Arsenic air concentrations are relatively low and inhalation route plays only a minor role in the total exposure. On a global scale, elevated arsenic air con- centrations are registered in proximity to anthropogenic emission sources, mainly copper mines. The majority of studies concern occupational exposure but not other types of exposure.
Aim: The purpose of this study is to present health ef- fects of occupational and non-occupational exposure to arsenic.
Material and methods. A Pub-Med database search has been performed, using keywords such as arsenic-air-toxic- ity/carcinogenicity, and their combinations.
Results: In the years 1977–2015, 54 epidemiologic
Nadesłano: 30.06.2018
Zatwierdzono do druku: 29.08.2018
Zdrowotne skutki zanieczyszczenia środowiska arsenem
Health effects of arsenic environmental pollution
Anna Skoczyńska1 (a, b, d, f), Anna Wojakowska1 (a, d), Barbara Turczyn1 (a, d),Joanna Banaś2 (c, d), Bartosz Ścieszka2 (c, d), Piotr Banaś2 (c, d), Marta Skoczyńska3 (a, d, e)
1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
2 Miedziowe Centrum Zdrowia S.A., Lubin
1 Katedra i Klinika Reumatologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
(a)koncepcja
(b)nadzór nad pisaniem pracy
(c)zebranie i przegląd danych literaturowych
(d)opracowanie tekstu i piśmiennictwa
(e)tłumaczenie streszczenia
(f)sprawdzenie merytoryczne
Niniejszy materiał jest udostępniony na licencji Creative Commons – Uznanie autorstwa 3.0 PL. Pełne postanowienia tej licencji są dostępne pod: http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/pl/legalcode
WPROWADZENIE
Amerykańska Agencja Ochrony Środowiska (En- vironmental Protection Agency; EPA) już w 1980 roku uznała arsen za niebezpieczny czynnik wśród zanieczyszczeń powietrza. Podstawą były wyniki ba- dań wskazujące na dwa zagrożenia dla zdrowia po- pulacji. Pierwszym było duże prawdopodobieństwo, że ekspozycja na nieorganiczny arsen zawarty w po- wietrzu powoduje raka u ludzi. Drugim był fakt, że w środowisku występują stacjonarne źródła prze- mysłowe emitujące do powietrza istotne ilości nie- organicznego arsenu.
Od 1980 roku w USA realizowane są jako prio- rytetowe badania możliwości ekonomicznych i tech- nicznych poprawy kontroli emisji, wprowadzania standardów, oceny stopnia i lokalizacji źródeł eks- pozycji [1]. Najważniejszym antropogenicznym źródłem arsenu w powietrzu, odpowiedzialnym za 50% emisji, są huty miedzi. Głównymi zanie- czyszczeniami wydostającymi się do atmosfery pod- czas otrzymywania miedzi jest dwutlenek siarki i pył zawieszony. Ilość dwutlenku siarki zależy od cha- rakterystyki rudy, która poza miedzią zawiera także ołów, cynk, nikiel i inne metale. Emisje cząstek za- wartych w pyle zawieszonym mogą wahać się od 0,1 kg do 20 kg na tonę miedzi. Tak duże emisje występują podczas zalewania form odlewniczych ciekłym metalem oraz ładowania kadzi przewożą- cych stopione materiały. Dodatkowe emisje pyłowe występują podczas obróbki materiałów oraz trans- portu rud i koncentratów [2].
TOkSOkINETykA ARSENu
Arsen obecny w powietrzu jest zwykle w postaci trójtlenku arsenu. Ponad 23% cząstek w próbkach powietrza zanieczyszczonego przez źródła przemy- słowe ma średnicę większą niż 5,5 µm. Analizy ar-
senu w powietrzu zawierającym lotne popioły z węg- lowych elektrowni wykazały, że 76% arsenu można odzyskać z cząstek o średnicy mniejszej niż 7,3 µm.
U chorych na raka płuc narażonych na arsen obecny w dymie papierosowym, depozycja arsenu w płucach wynosiła 40%, natomiast absorpcja 75–85%. U hut- ników narażonych na pyły trójtlenku arsenu ilość arsenu wydalanego z moczem wynosiła około 40–60% szacowanej dawki wziewnej [3]. Wyniki badań post mortem emerytowanych pracowników huty metali wykazały, że poziom arsenu w płucach był osiem razy większy niż w grupie kontrolnej [4].
Do czynników wpływających na stopień wchła- niania arsenu w płucach należy postać chemiczna, wielkość cząstek i rozpuszczalność związków arsenu.
Cząstki o średnicy większej niż 10 mikrometrów są deponowane głównie w nosogardzieli, cząstki o średnicy od 5 do 10 µm osadzają się w drogach oddechowych oczyszczanych przez nabłonek mi- gawkowy, a cząstki o średnicy mniejszej niż 2 µm przedostają się do pęcherzyków płucnych. Wchło- nięty w płucach arsen jest transportowany głównie przez krew, z której jest szybko eliminowany do mo- czu. Stężenie arsenu we krwi pępowinowej jest zbli- żone do stężeń we krwi rodzących matek, co wska- zuje na jego przezłożyskowy transfer [5]. Informacje na temat tkankowej dystrybucji arsenu są dostępne głównie na podstawie danych z autopsji. Mięśnie, kości, nerki i płuca zawierają największe bezwzględ- ne ilości arsenu. Arsen w dużych stężeniach wystę- puje także w skórze, paznokciach i włosach. W na- rządach wewnętrznych, kośćcu, skórze i we krwi, stężenia arsenu trójwartościowego są 2–25 razy większe niż pięciowartościowego [6].
Po ekspozycji na arsen nieorganiczny jego zna- czące ilości są wydalane z moczem. W przypadku osób narażonych na arsen pozazawodowo, stężenie arsenu w moczu wynosi zwykle mniej niż 10 µg/g kreatyniny. Z kolei w przypadku ekspozycji zawo- dowej stwierdzono istotną korelację pomiędzy eks- vascular changes in copper mines workers. An increased
mortality due to lung cancer, cardiovascular diseases, hematologic cancers, and liver cirrhosis in comparison to workers not occupationally exposed to arsenic was shown. Environmental exposure to arsenic contained in air (at 0.4–30 ng/m3concentrations) equals about 40–90 ng of arsenic inhaled daily by exposed humans. In areas
carcinogenicity.
Conclusions. In populations exposed to arsenic emit- ted by copper industry, toxic and carcinogenic arsenic ef- fects should be monitored.
Keywords: arsenic, inhalation route, toxicity, carcino- genicity
pozycją na trójtlenek arsenu w zakresie stężeń od 6–502 µg/m3i zawartością metabolitów nieorga- nicznego arsenu w moczu pobranym natychmiast po zmianie, albo tuż przed następną zmianą.
Przy stężeniu arsenu w powietrzu wynoszącym 50 µg/m3, średnie stężenie arsenu w moczu wynosiło 55 µg/g kreatyniny [7].
METABOlIZM ARSENu
Metabolizm arsenu jest związany głównie z reak- cjami utleniania i redukcji, powodującymi interkon- wersję trój- i pięciowartościowego arsenu oraz me- tylację AsIII. Nieorganiczny arsen (In-As) występuje w dwóch postaciach związków utlenionych: arseni- nów (AsIII) i arsenianów (AsV).
oksydacja/redukcja metylacja
As3+ ——As5+ —MMA5+
możliwa
redukcja metylacja redukcja
—MMA3+—DMA5+—DMA5+
Wartościowość ma wpływ na profil toksykolo- giczny. Arseniny są bardziej toksyczne niż arseniany, ponieważ są bardziej reaktywne chemicznie (wiążą się z grupami –SH i –OH enzymów interferując z procesami metabolicznymi) i łatwiej penetrują do komórek [8–9]. Nieorganiczny arsen trójwarto- ściowy jest utleniany in vivo u zwierząt i ludzi. Prze- ciwną reakcję redukcji arsenianów do arseninów wykazano u myszy i królików. Zarówno arseniny, jak i arseniany po redukcji do arseninów, są mety- lowane w wątrobie. Obie formy metylowane; mo- nometyloarsenian (MMA) i dimetyloarsenian (DMA), uważane są za mniej toksyczne, słabiej wią- żą się z tkankami i szybciej eliminują niż postaci niemetylowane.
Istnieją duże różnice wewnątrzgatunkowe w wy- dalaniu różnych metabolitów arsenu. W popula- cjach narażonych na działanie arsenu nieorganicz- nego wydalane są znaczne ilości MMA. Z drugiej strony, średnio 20–25% In-AS pozostaje jako nie- metylowany, niezależnie od poziomu narażenia. Za- kładając, że metylowanie jest mechanizmem deto- ksykacji nieorganicznego arsenu, sugeruje się, że gdy pobór arsenu przekroczy pewną wartość, mecha- nizm metylacji staje się nasycony, i mimo wzrostu stopnia ekspozycji następuje spadek jego wydajno- ści. Jednakże analiza wydalania In-As, MMA oraz DMA w moczu różnych grup ludzi, nienarażonych, narażonych zawodowo i wolontariuszy, nie potwier- dza tej hipotezy [10].
Wspólnym mechanizmem patologicznych zmian indukowanych przez arsen jest uszkodzenie oksy- datywne generowane przez wolne rodniki tlenowe.
Ponadto arsen indukuje morfologiczne zmiany w in- tegralności mitochondriów. Kaskadowe mechaniz- my powstawania wolnych rodników pochodzących od rodnika ponadtlenkowego, w połączeniu ze środ- kami zubożającymi w glutation, zwiększają wrażli- wość komórek na toksyczność arsenu. Arsen zwięk- sza wytwarzanie ROS/RNS, w tym rodników pero- ksylowych, rodnika ponadtlenkowego, tlenu single- towego, rodnika hydroksylowego, nadtlenku wodo- ru, rodnika dimetylarsenowego i peroksyl-dimety- larsenowego. Powoduje tworzenie utlenionych lipi- dów, które z kolei wytwarzają cząsteczki bioaktyw- ne (ROS, nadtlenki i izoprostany), których główny- mi produktami końcowymi są maldonodialdehyd (MDA) i 4-hydroksy-nonenal (HNE) [11].Kolejnym torem toksycznego działania arsenu jest hamowanie aktywności enzymów zawierających grupę –SH i – OH w komórkach, w tym enzymów niezbędnych do prawidłowej przemiany materii. Na początko- wym etapie zatrucia hamowaniu ulegają dehydro- genaza pirogronianowa i -ketoglutarowa, co pro- wadzi do gromadzenia się pirogronianu i mleczanu wpływających na pracę mózgu, znaczących zaburzeń neurologicznych, a nawet zgonu.
BIOMARkERy EkSPOZyCjI
Do biomarkerów ekspozycji na arsen należy stę- żenie arsenu we włosach, paznokciach, moczu i we krwi. Spektrometria absorpcji atomowej jest metodą z wyboru w celu monitorowania biologicznej eks- pozycji na nieorganiczny arsen, ponieważ pozwala na jednoczesne oznaczanie In-As, MMA i DMA. Po- nadto eliminuje ewentualny wpływ pochodnych or- ganicznych arsenu, takich jak arsenobetainy pocho- dzenia pokarmowego.
Nie określono, jak dotąd, specyficznych marke- rów do monitorowania subklinicznych następstw działania nieorganicznego arsenu. Nie ma także ustalonych wskaźników prognostycznych, ani słu- żących monitorowaniu efektów leczenia [12–13].
Badania przeprowadzone przez Banerjee i wsp. [14]
wykazały, że przewlekłe narażenie na arsen prowa- dzi do wzrostu aktywności katalazy i mieloperoksy- dazy w surowicy, a wzrost ten koreluje z indukcją uszkodzeń genetycznych. Autorzy sugerują, że po- ziom tych enzymów w surowicy może służyć jako biomarker wczesnych zmian chorobowych, poja- wiający się znacznie wcześniej, niż klasyczne objawy dermatologiczne lub arsenikoza.
od dawki przyjętego arsenu, drogi wniknięcia do or- ganizmu, biodostępności i postaci arsenu (w związ- kach nieorganicznych lub organicznych; związki trój- i pięciowartościowego arsenu są bardziej to- ksyczne niż formy metylowane) i metabolizmu we- wnątrz-ustrojowego. Zależą także od czynników za- kłócających, takich jakniedobory pokarmowe, małe spożycie selenu, palenie tytoniu i czynniki genetycz- ne, z których wszystkie mają wpływ na częstość wy- stępowania arsenikozy [15–17]. Grupami zwiększo- nego ryzyka działań toksycznych arsenu są kobiety ciężarne, niemowlęta i małe dzieci, osoby starsze oraz osoby ze zmniejszoną odpornością [18–19].
Arsen może działać toksycznie na organizm czło- wieka w sposób ostry i przewlekły. Wpływa na układ oddechowy, przewód pokarmowy, skórę, układ krążenia, układ nerwowy, krwiotwórczy i roz- rodczy. Wykazano także jego działanie rakotwór- cze.
ZATRuCIE OSTRE ARSENEM
Pojedyncze dawki arsenu nieorganicznego mogą być wysoce toksyczne zarówno w wyniku spożycia, jak i inhalacji. Skutki ostrego zatrucia inhalacyjnego arsenem zawartym w pyłach początkowo wynikają z działania drażniącego na drogi oddechowe, spo- jówki i skórę. Kolejne etapy to zapalenie oskrzeli, nieżyt nosa oraz krtani, z potencjalnym krwawie- niem do tchawicy i oskrzeli. Mogą pojawić się ob- jawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka czy bóle brzucha. Po- ważnym powikłaniem neurologicznym jest ostra en- cefalopatia. Do zgonu dochodzi w następstwie nie- wydolności wielonarządowej [11, 20].
SkuTkI ZDROWOTNE PRZEWlEkłEj EkSPOZyCjI NA ARSEN
Przewlekłe narażenie na nieorganiczny arsen zos- tało obszernie przebadane w rejonach świata o na- turalnie wysokim poziomie arsenu. Przewlekła eks- pozycja może prowadzić do szerokiego zakresu ob- jawów podmiotowych i przedmiotowych, w tym wielu niespecyficznych. Zmiany skórne typu hiper- keratozy dłoni i stóp oraz przebarwienia (przerywa- ne obszarami odbarwień) są uważane za najbardziej czułe wskaźniki przewlekłej ekspozycji na arsen w dużych stężeniach. Charakterystyczne jest także
zatrucia arsenem mogą wystąpić po upływie tygodni od pierwszej ekspozycji. Inne zmiany obejmujące zaburzenia na poziomie naczyń obwodowych to zmiany typu black foot disease (choroby czarnych stop), objaw Reynauda, działanie sercowo-naczy- niowe (akceleracja miażdżycy i nadciśnienia tętni- czego), podrażnienie przewodu pokarmowego, ob- wodowa neuropatia oraz neurobehawioralne skutki u dzieci. Przewlekłe wdychanie nieorganicznego ar- senu jest skojarzone z podrażnieniem górnych dróg oddechowych, zmianami w błonie śluzowej nosa (w ciężkich przypadkach perforacją przegrody nosa) i zmianami w płucach. Związki arsenu działają draż- niąco i alergizująco na oczy; ekspozycja może pro- wadzić do przewlekłych alergicznych zapaleń kon- taktowych spojówek. Arsen działając przewlekle może powodować zaburzenia funkcji wątroby i ne- rek [11].
Toksyczne właściwości wykazuje również trójtle- nek arsenu (As2O3; arszenik), którego toksyczność w prawidłowych komórkach wynika ze zdolności do reagowania z grupami sulfhydrylowymi białek.
Prowadzi to do zaburzeń w procesach utleniania i cyklu Krebsa. Arszenik generuje także powstawanie nadtlenku wodoru i hamuje reduktazę glutationową, doprowadzając do obniżenia w komórce stężenia glutationu. Biologiczne działanie As2O3jest zależne od dawki i czasu ekspozycji. Jako bezpieczną dawkę trójtlenku arsenu dla dorosłego człowieka uznano 10–15 µg/dobę, natomiast dawka toksyczna wynosi 5–50 mg [20]. Z drugiej strony, arszenik wykazuje działanie przeciwnowotworowe. Mechanizm tego działania opiera się głównie na ograniczeniu proli- feracji komórek nowotworowych oraz doprowadze- niu do ich różnicowania i/lub apoptozy [21].
Dyskutowana jest rola antyoksydacyjnego syste- mu obronnego w redukowaniu toksyczności arsenu.
Prowadzone są badania dotyczące znaczenia kwasu askorbinowego, -tokoferolu, kurkuminy, glutationu i enzymów antyoksydacyjnych, takich jak dysmu- taza ponadtlenkowa, katalaza i peroksydaza gluta- tionowa w zapobieganiu stresowi oksydacyjnemu indukowanemu przez arsen [11].
TOkSyCZNy WPłyW ARSENu
NA REPRODukCję I ROZWój POTOMSTWA Ekspozycja na arsen w dużych stężeniach w wo- dzie do picia w czasie ciąży może być związana ze zwiększonym ryzykiem samoistnego poronienia,
wewnątrzmacicznego obumarcia płodu, wewnątrz- macicznego ograniczenia wzrostu, wrodzonych wad rozwojowych, porodu przedwczesnego, a także ze zwiększoną zachorowalnością noworodków [22].
Analizę wyników badań nad skutkami narażenia na arsen komplikują czynniki takie jak niedożywie- nie i ubóstwo. Dotychczas nie zidentyfikowano dawki progowej arsenu powyżej której występuje niekorzystne działanie na płód. Związek między na- rażeniem na arsen i zwiększonym ryzykiem patologii ciąży został opisany w kilku badaniach epidemio- logicznych. W każdym z nich występowała jednak ekspozycja na inne czynniki ryzyka i nie było spój- nych dowodów w odniesieniu do jednego konkret- nego punktu końcowego.
Badanie kohortowe 1578 ciężarnych w Bangla- deszu wykazało znaczący negatywny związek po- między stężeniem arsenu w moczu matek, a uro- dzeniową masą ciała, obwodem głowy i klatki pier- siowej noworodków. Związek ten obserwowano przy stężeniach arsenu w moczu mniejszych od 100 µg/L. Oszacowano, że masa ciała dzieci przy urodzeniu spadała o 1,68 g na każdy mikro- gram arsenu w litrze w moczu matki. Jednak w in- nym badaniu, przeprowadzonym w Mongolii, gdzie poziom arsenu w wodzie pitnej przekraczał 100 µg/L, nie stwierdzono związku ekspozycji z para- metrami urodzeniowymi, ani zwiększonej umieral- ności noworodków. Z kolei inne badania kohortowe dzieci urodzonych z matek spożywających nieorga- niczny arsen w wodzie pitnej w stężeniach 164–275 µg/L wykazały znaczny wzrost śmiertel- ności niemowląt w pierwszym roku życia [23].
Przewlekła ekspozycja na nieorganiczny arsen w wodzie pitnej może mieć negatywny wpływ na rozwój funkcji intelektualnych u dzieci. W ba- daniach dzieci z obszarów o dużych stężeniach ar- senu w wodzie pitnej wykazano odwrotną zależność między narażeniem na arsen i ilorazem inteligencji [24].
RAkOTWóRCZE DZIAłANIE ARSENu
Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (In- ternational Agency for Research on Cancer; IARC) uznała arsen i jego związki za substancje kancero- genne dla ludzi i umieściła je w grupie 1, do której należą związki o udowodnionym epidemiologicznie działaniu rakotwórczym [25].
Badania skutków narażenia zawodowego na ar- sen dostarczyły wystarczających dowodów, aby sko- jarzyć wdychanie nieorganicznego arsenu z rakiem płuc. Podobnie, badania epidemiologiczne w regio-
nach świata o wysokim poziomie skażenia arsenem wody pitnej (Tajwan, Japonia, Argentyna, Chile) dostarczyły dowodów na związek między przewle- kłym spożyciem arsenu, a rakiem skóry, płuc i pę- cherza moczowego. W największym na świecie za- głębiu miedziowym, położonym w rejonie Antofa- gasta w Chile, do roku 1970 stężenia arsenu w wo- dzie pitnej ponad 10-krotnie przekraczały wartości zalecane przez międzynarodowe agencje i WHO.
Po 40 latach od ustania ekspozycji na arsen w wodzie pitnej w związku z instalacją urządzeń oczyszczają- cych wodę, u osób urodzonych przed 1970 rokiem ryzyko raka pęcherza moczowego i raka płuc było istotnie większe (ocenione jako bardzo wysokie), niż u osób urodzonych po 1970 roku. Badanie przepro- wadzono na grupie prawie 1200 osób; 600 z roz- poznaniem raka i 600 osób z grupy kontrolnej [26].
Liczne dowody epidemiologiczne potwierdzają związek między inhalacyjnym narażeniem na nie- organiczny arsen i występowaniem raka płuc. Po- dawane są też dowody, że związek ten ma charakter zależności typu dawka–odpowiedź. Wiele z tych do- wodów opiera się na wynikach badań górników ko- palni i hut miedzi. Narażenie jest w tym przypadku narażeniem złożonym na mieszaninę czynników ra- kotwórczych zawartych w powietrzu, co potencjal- nie może prowadzić do mylących wniosków. Bada- nia hutników hut miedzi wskazują także na zwięk- szone ryzyko raka żołądka, jelita grubego, kości i raka nerki [27].
Badania przeprowadzone w regionach o natural- nie wysokich poziomach arsenu w wodzie pitnej wykazały związek między narażeniem na arsen i wy- stępowaniem raka płuc, pęcherza moczowego i skó- ry o typie zależności dawka-odpowiedź. Istnieją też pewne dowody na zwiększone ryzyko raka wątroby, nerek, gruczołu krokowego u narażonych na arsen obecny w wodzie pitnej [28]. Długotrwałe spoży- wanie wody pitnej zawierającej arsen w stężeniu ponad 200 µg/L jest związane z występowaniem raka skóry. Nowotwory skóry wywołane arsenem to najczęściej raki płaskonabłonkowe [29].
W 2011 roku wspólny dla FAO i WHO Komitet Ekspertów Dodatków do Żywności uznał zwiększo- ny poziom arsenu w wodzie pitnej za czynnik od- powiedzialny za występowanie raka układu moczo- wego. Stężenie arsenu w wodzie poniżej 100 µg/L uznano za zwiększające, ale nieistotnie statystycznie, częstość występowania raka, a stężenia większe od 100 µg/L za istotnie rakotwórcze. Stężenia mniej- sze od 10 µg/L uznano za bezpieczne. Stwierdzono też występowanie synergizmu między ekspozycją na arsen i paleniem papierosów w rozwoju raka płuc [30–31].
Zdecydowana większość dotyczyła wpływu arsenu zawartego w wodzie pitnej na stan zdrowia. Tylko w czterech badaniach oceniano wpływ arsenu za- wartego w powietrzu atmosferycznym, podano war- tości stężeń arsenu w powietrzu i opisano zmiany, głównie w układzie oddechowym i układzie krąże- nia. Wszystkie te badania dotyczyły pracowników hut miedzi.
W pierwszym badaniu, opublikowanym w 1977 roku przez Pinto i wsp., w grupie 527 byłych pra- cowników huty miedzi wykazano zwiększoną o 12% śmiertelność z powodu raka układu odde- chowego w porównaniu z analogiczną populacją rencistów nienarażonych zawodowo na arsen. Stę- żenia arsenu w powietrzu wynosiły 3–295 µg/m3; średnio 55 mikrogramów w metrze sześciennym [32]. W drugim badaniu, opublikowanym w 1978 roku, u hutników narażonych na arsen w stężeniach mniejszych, równych lub większych od 0,5 mg/m3, ale także na inne czynniki, w tym dwutlenek siarki i miedź, wykazano zwiększoną śmiertelność z po- wodu raka płuc, chorób układu krążenia, nowotwo- rów hematologicznych i marskości wątroby. Wskaź- niki śmiertelności z powodu raka płuc były pięcio- krotnie zwiększone, a z powodu chorób układu krą- żenia – dwukrotnie [33]. W kolejnym badaniu pra- cowników huty miedzi w stanie Montana (USA), opublikowanym w 1989 roku, stężenia arsenu w po- wietrzu wynosiły 0,9–21,6 mg/m3. W obserwacji wieloletniej w grupie 8045 hutników huty miedzi stwierdzono 302 zgony z powodu raka układu od- dechowego [34]. W czwartym badaniu opubliko- wanym w 1995 roku przez Enterline i wsp. [35] au- torzy przedstawili zwiększoną śmiertelność z powo- du raka układu oddechowego w rejonie Tacoma, stanie Waszyngton USA, w latach 1941–1976 u pra- cowników huty miedzi, zależną od skumulowanego narażenia na arsen zawarty w powietrzu. W póź- niejszych badaniach wykazano, że krzywa dawka – odpowiedź dla dawki rakotwórczej arsenu w po- wietrzu jest bardziej stroma w zakresie niższych eks- pozycji, niż wyższych (jest „supralinearna”, czyli wklęsła od dołu):
Na podstawie ustaleń międzynarodowych (Inter- national Agency for Research on Cancer; IARC, 2004, Department of Health and Human Services;
DHHS, 2005, Environmental Protection Agency;
EPA, 2007) Światowa Organizacja Zdrowia ustaliła szacowane ryzyko zachorowania na raka w efekcie długotrwałego narażenia na arsen w powietrzu w stężeniu 1 µg/m3(IUR) na 1,521013.
samym czasie trwania może wywołać różne skutki u różnych osób. Poznano dotychczas część czynni- ków osobniczych warunkujących skutki narażenia na arsen. Jedym z poznanych polimorfizmów geno- wych związanych z podatnością na toksyczne dzia- łanie arsenu jest polimorfizm A1052E SNP w genie NALP2, który związany jest z mniejszym ryzy- kiem rozwoju zmian skórnych [OR40.67, 95% CI:
0,46–0,97] i zmian w układzie oddechowym [OR40,47; 95% CI: 0,23-0,89] w związku z nara- żeniem na działanie związków arsenu [36].
Arsen ulega w organizmie ludzkim metylacji przy pomocy S-adenozyl metioniny (SAM), która fizjologicznie odpowiada za stan metylacji genomu.
Reakcje z arsenem prowadzą do zużycia SAM, w na- stępstwie czego dochodzi do zaburzeń metylacji.
Wtórnie prowadzą one do nieprawidłowej kompres- ji chromatyny, zaburzonej ekspresji genów, niesta- bilności genomu oraz środowiska wewnątrzkomór- kowego [37]. Ponadto zmiany morfologiczne ko- mórek poddanych ekspozycji na arsen sugerują za- burzenia cytoszkieletu, w szczególności wrzeciona podziałowego, odpowiedzialne m.in. za zaburzenia integralności i procesów podziałowych komórki [38].
Arsen wpływa na liczne szlaki wewnątrzkomór- kowe m.in. poprzez zmiany w metylacji DNA, zmia- nę ekspresji czynników wzrostu, supresję białek check point cyklu komórkowego, zaburzenia apop- tozy, hamowanie procesów naprawczych DNA, zmniejszoną odpowiedź immunologiczną czy zwięk- szony stres oksydacyjny. Procesy te odgrywają istot- ną rolę w kancerogenezie, genotoksyczności, rozwo- ju cukrzycy, chorób układu krążenia czy schorzeń układu nerwowego [39].
Arsen raczej nie jest klasycznym mutagenem, ale jego związki wykazują silne działanie kancerogenne na poziomie epigenetycznym, powodując zmiany przede wszystkim w zakresie transkryptu, proteomu i produktów metabolicznych [31, 40]. Arsen pro- wadzi do rozwoju raka pęcherza moczowego po- przez hipermetylację genów kodujących białka bio- rące udział w adhezji, proteolizie, regulacji czynni- ków transkrypcyjnych, szkaków neuronalnych oraz transporcie jonów [41]. Z kolei w przypadku raka skóry, jeden z udokumentowanych mechanizmów działania arsenu polega na zmniejszeniu przekaź- nictwa jonów wapnia [42].
Kolejnym mechanizmem kancerogennego działa- nia arsenu jest maskowanie funkcji białka supreso- rowego p53, prowadzące do zaburzeń wewnątrzko-
mórkowych reakcji redox i zwiększenia stresu oksy- dacyjnego oraz powstania warunków do rozwoju guza [43].
Arsen i jego metabolity generują stres oksydacyj- ny, który indukuje niestabilność genomu poprzez uszkadzanie DNA i procesów jego naprawy, a także dysfunkcję telomerów [44]. Stres wewnątrzkomór- kowy wyzwolony działaniem arsenu obejmuje na poziomie molekularnym odpowiedź białek szoku cieplnego (ang. heat shock proteins – HSPs). Białka te indukują kinazy białkowe aktywowane przez mi- togen (ang. mitogen-activated protein kinases), kinazy regulowane zewnątrzkomórkowo (ang. extracellular regulated kinases – ERKs), kinazę c-jun końcową (ang. c-jun terminal kinase – JNK), oraz białko p38.
W dalszej kolejności JNK oraz p38 aktywują eks- presję genów c-fos, c-jun, oraz egr-1, którą urucha- miają także czynniki wzrostu, cytokiny czy czynniki uszkadzające DNA. W konsekwencji działania ar- senu dochodzi do zwiększonej wewnątrzkomórko- wej produkcji tlenku azotu, poli-ADP-rybozylacji, ubytku NAD, pękania nici DNA oraz formowania mikrojąder (ang. micronuclei) [38]. Maskowanie eks- presji genów pro-apoptotycznych utrwala niestabil- ność genomu, pozwalając na przeżycie uszkodzo- nym komórkom, które w normalnych warunkach uległyby rozpadowi [44]. Ponadto, indukowane przez arsen wolne rodniki tlenowe aktywują szlaki sygnałowe prowadzące do ekspresji czynnika indu- kowanego hipoksją 1 (ang. hypoxia-inducible factor 1 – HIF-1) oraz VEGF, odpowiedzialnych za angio- genezę [45].
DWOjAkA ROlA ARSENu W kANCEROgENEZIE
Dobrze poznana jest rola arsenu w indukowaniu raka płuca, skóry, wątroby, nerki czy pęcherza mo- czowego, jednak coraz więcej uwagi poświęca się potencjałowi terapeutycznemu As w leczeniu no- wotworów. Arsen w małych stężeniach indukuje transformację nowotworową, natomiast w dużych uruchamia szklak apoptozy. Cytotoksyczny efekt na komórki rakowe związany jest z aktywacją szkla- ku apoptozy w mitochondriach poprzez aktywację kaskady kaspaz oraz białek związanych z apoptozą, takich jak AP-1 (ang. activator protein-1) czy NF-κB (ang. nuclear factor kappa B) [46–47].Trójtlenek ar- senu (As2O3) został uznany za jeden z najskutecz- niejszych czynników antyrakowych w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej. W komórkach białacz- kowych As2O3 bezpośrednio wiąże się z białkiem fuzyjnym alfa kwasu retinowego (retinoic acid re-
ceptor alphafusion protein – RARα), co skutkuje de- gradacją onkoprotein [48].
Paradoksalne działanie arsenu może być zależne od dawki i czasu ekspozycji, postaci arsenu, typu komórki, czy związane z jego różnorakim wpływem na szlaki metaboliczne. Jednak jak dotąd nie udało się wysunąć hipotezy dotyczącej molekularnych me- chanizmów działania arsenu, pozwalającej przewi- dzieć, czy arsen wykaże działanie pro- czy antykan- cerogenne.
Nieorganiczne związki arsenu mogą sprzyjać roz- wojowi raka poprzez pośredni wpływ na DNA (PHE publications gateway number: 2014790 Published:
December 2016 Compendium of Chemical Ha- zards). Bezpośrednie działanie genotoksyczne jest słabe, ale w małych dawkach przewlekłych nieorga- niczny arsen nasila mutagenezę.
Przeprowadzone badania potwierdziły mutagenne działanie arsenu oraz jego właściwości rakotwórcze spowodowane klastogenezą (tj. wywoływaniem aberracji chromosomalnych) w limfocytach obwo- dowych i nasileniem procesu wymiany chromatyd siostrzanych. Działanie rakotwórcze arsenu wzrasta głównie po ekspozycji drogą inhalacyjną (rozwój nowotworów płuc i skóry).
PODSuMOWANIE
Zanieczyszczenie środowiska arsenem i narażenie ludzi na jego na toksyczne działanie jest uznane przez WHO za jedną z głównych współczesnych ka- tastrof naturalnych. Dotyczy ona obecnie ponad 137 milionów osób w 70 krajach. Do ekspozycji docho- dzi głównie poprzez spożycie wody i pokarmów za- wierających arsen [30]. Długotrwała ekspozycja na arsen obecny w ziemi, wodzie, pożywieniu czy środowisku zawodowym prowadzi do licznych ujemnych skutków zdrowotnych, takich jak choroby skóry, schorzenia układu oddechowego, nerwowego, krążenia, czy nowotwory. Częstość ich występowa- nia uzależniona jest od wielu czynników, do których należy wielkość i droga ekspozycji, uwarunkowania genetyczne, demograficzne, palenie papierosów oraz dieta. W przypadku narażenia na arsen zawarty w powietrzu, problem szkodliwego działania arsenu został uznany przez UE za problem lokalny, zwią- zany z obecnością antropogenicznych źródeł prze- mysłowych. Przyjęte najwyższe dopuszczalne stęże- nie arsenu w powietrzu (6 nanogramów w metrze sześciennym) zostało uznane za bezpieczne dla po- pulacji [49]. Przy tym stężeniu prawdopodobień- stwo wystąpienia raka wynosi 1015, czyli 1:100 000.
lity Planning and Standard Pollutant Assessment Branch, EPA contract number 68023513, Project Officer: WD Peters, 1982.
[2] Sheehy J.W. i Jones J.H.: Assessment of arsenic exposures and control in gallium arsenide production. Am Ind Hyg Assoc J 1993; 54: 61–69.
[3] Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Toxico- logical profile for arsenic. Atlanta, GA, US Department of Health and Human Services, 2014.
[4] Brune D., Nordberg G., Wester P.O.: Distribution of 23 ele- ments in the kidney, liver and lungs of workers from a smel- tery and refinery in North Sweden exposed to a number of elements and of a control group. Sci Total Environ 1980;
16: 13-35.
[5] Arsenic: Natural and Anthropogenic. Edited By Eleonora Deschamps, JörgMatschullat Chapter 2. Arsenic toxicology – A review (E.M. De Capitani), Ed. Taylor @ Francis Group, 1 ed., London, CRC Press, 2015.
[6] Health assessment document for inorganic arsenic. Research Triangle Park, NC, US EPA, 1984.
[7] Offergelt J.A. Roels H., Buchet J.P. i wsp.: Relation between airborne arsenic trioxide and urinary excretion of inorganic arsenic and its methylated metabolites. Br J Ind Med 1992;
49:387-393.
[8] Hughes M.F.: Arsenic toxicity and potential mechanisms of action. Toxicol Letters 2002; 133: 1-16.
[9] Kligerman A.D., Tennant A.H.: Insights into the carcinogenic mode of action of arsenic. Toxicol Appl Pharmacol 2007;
222: 281-8.
[10] Arsenic Air Quality Guidelines Second EditionWHO Regio- nal Office for Europe, Copenhagen, Denmark, 2000.
[11] Jomova K., Jenisova Z., Feszterova M., i wsp.: Arsenic: toxi- city, oxidative stress and human disease. J Appl Toxicol 2011;
31: 95-107.
[12] Navas-Acien A., Guallar E.: Measuring Arsenic Exposure, Metabolism, and Biological Effects: The Role of Urine Pro- teomics Toxicol Sci 2008; 106: doi:10.1093/toxsci/kfn172.
[13] Orloff K., Mistry K., Metcalf S.: Biomonitoring for Environ- mental Exposures to Arsenic. J Toxicol Environ Health 2009;
12: 509-524.
[14] Banerjee M., Banerjee N., Ghosh P. i wsp.: Evaluation of the serum catalase and myeloperoxidase activities in chronic arsenic-exposed individuals and concomitant cytogenetic damage. Toxicol Appl Pharmacol 2010; 249: 47–54.
[15] Lamm S.H., Engel A., Penn C.A. i wsp.: Arsenic Cancer Risk Confounder in Southwest Taiwan Data Set. Environ Health Perspect 2006; 114: 1077-1082.
[16] Gamble M.V., Liu X., Slavkovich V. i wsp.: Folic acid sup- plementation lowers blood arsenic Am J Clin Nutr 2007;
86: 1202-1209.
[17] Deb D., Biswas A., Ghose A. i wsp.: Nutritional deficiency and arsenical manifestations: a perspective study in an ar- senic-endemic region of West Bengal, India. Public Health Nutrition 2013; 16: 1644–1655.
[18] Rosado J.L., Ronquillo D., Kordas K. i wsp.: Arsenic Exposure and Cognitive Performance in Mexican Schoolchildren. En- viron Health Perspect 2007; 115: 1371-375.
[19] Georgopoulos P.G., Wang S.W., Yang Y.C. i wsp.: Biologically based modeling of multimedia, multipathway, multiroute population exposures to arsenic. J Exp Sci Environ Epidemiol 2008; 18: 462–476.
[21] Izdebska M., Grzanka A., Szczepański M.A. i wsp.: Wybrane mechanizmy terapeutycznego oddziaływania trójtlenku ar- senu w leczeniu nowotworów. Post Hig Med Dośw 2008;
62: 463–467.
[22] UK Teratology Information Service (UKTIS). Exposure to Arsenic in Pregnancy, 2012.
[23] Vahter M.: Health Effects of Early Life Exposure to Arsenic.
Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102: 204–211.
[24] Binder S., Forney D., Kaye W. i wsp.: Arsenic Exposure in Children Living Near a Former Copper Smelter. Bull Environ ContamToxicol 1987; 39: 114-121.
[25] A Review of Human Carcinogens: Arsenic, Metals, Fibres, and Dusts, Arsenic and Arsenic Compounds, International Agency for Research on Cancer (IARC), Lyon, 2012 [26] Steinmaus C.M., Ferreccio C., Romo J.A. i wsp.: Drinking
water arsenic in northern Chile: high cancer risks 40 years after exposure cessation. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22: 10.
[27] Environment Agency (EA). A review of the toxicity of arsenic in air. 2008.
[28] International Agency for Research on Cancer; IARC. A Re- view of Human Carcinogens: Arsenic, Metals, Fibres, and Dusts, Arsenic and Arsenic Compounds, 2012: Lyon.
[29] Wu B., Chen T.: Changes in hair arsenic concentration in a population exposed to heavy pollution: Follow-up inves- tigation in Chenzhou City, Hunan Province, Southern Chi- na. J Environ Sci 2010; 22: 283–289.
[30] WHO, Series: 63, FAO JECFA Monogrpahs 8, Safety Eva- luation of Certain Contaminants in Food, in Food Additives, 2011: Geneva and Rome
[31] Paul S., Giri A.K.: Epimutagenesis: A prospective mechanism to remediate arsenic-induced toxicity. Environ Int 2015; 81:
8–17.
[32] Pinto S.S., Henderson V., Enterline P.E.: Mortality experience in relation to a measured arsenic trioxide exposure. Environ Health Perspect 1977; 19: 127–130.
[33] Axelson O., Dahlgren E., Jansson C.D. i wsp.: Arsenic expo- sure and mortality: a case-referent study from a Swedish copper smelter. Br J Ind Med 1978; 35: 8-15.
[34] Lee-Feldstein A.: Arsenic and respiratory cancer in humans:
follow-up of copper smelter employees in arsenic. Am J Epi- demiol 1989; 129: 112-124.
[35] Enterline P.E., Day, R., Mars, G.M.: Cancers related to expo- sure to arsenic at a copper smelter. Occup Environ Med 1995; 52: 28-32.
[36] Bhattacharjee P., Das N., Chatterjee D. i wsp.: Association of NALP2 polymorphism with arsenic induced skin lesions and other health effects. Mutat Res Toxicol Environ Muta- gen 2013; 755: 1–5.
[37] Marapakala K., Packianathan C., Ajees, A. A. i wsp.: A di- sulfide-bond cascade mechanism for arsenic(III) S-adeno- sylmethionine methyltransferase. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2015; 71: 505–515.
[38] Nriagu L. B. J., Nriagu J.: Molecular Aspects of Arsenic Stress.
J Toxicol Environ Heal Part B 2000; 3: 293–322.
[39] Flora S. J. S. Arsenic-induced oxidative stress and its reversi- bility. Free Radic Biol Med 2011; 51: 257–281.
[40] Bhattacharjee P., Chatterjee D., Singh K.K. i wsp.: Systems biology approaches to evaluate arsenic toxicity and carci- nogenicity: An overview. Int J Hyg Environ Health 2013;
216: 574–586.
[41] Yang T.Y., Hsu L.I., Chiu A.W. i wsp. Comparison of geno- me-wide DNA methylation in urothelial carcinomas of pa- tients with and without arsenic exposure. Environ Res 2014;
128: 57–63.
[42] Hsu W. L., Tsai M.H., Lin M.W., i wsp.: Differential effects of arsenic on calcium signaling in primary keratinocytes and malignant (HSC-1) cells. Cell Calcium 2012; 52: 161–
[43] Ganapathy S., Li P., Fagman J. i wsp.: Low doses of arsenic,169.
via perturbing p53, promotes tumorigenesis. Toxicol Appl Pharmacol 2016; 306: 98–104.
[44] Bhattacharjee P., Banerjee M., Giri, A. K.: Role of genomic instability in arsenic-induced carcinogenicity. A review. En- viron Int 2013; 53: 29–40.
[45] Liu L-Z., Jiang Y., Carpenter L.R. i wsp.: Role and mecha- nism of arsenic in regulating angiogenesis. PLoS One 2011;
6(6): e20858.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0020858.
[46] Dong Z.: The molecular mechanisms of arsenic-induced cell transformation and apoptosis. Environ Health Perspect 2002; 110: Suppl 5: 757–759.
[47] Bode A. M., Dong Z.: The paradox of arsenic: molecular mechanisms of cell transformation and chemotherapeutic effects. Crit Rev Oncol Hematol 2002; 42: 5–24.
[48] Rehman K., Naranmandura H.: Double-edged effects of ar- senic compounds: anticancer and carcinogenic effects. Curr Drug Metab 2013; 14: 1029–1041.
[49] Air quality in Europe – 2015 report. European Environment Agency. EEA Report No 5/2015http://www.eea.europa.eu/
publications/air-quality-in-europe-2015/download
Adres do korespondencji:
Anna Skoczyńska
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Zawodowych i Nadciśnienia Tętniczego
Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław
e-mail: anna.skoczynska@umed.wroc.pl telefon: 71-7364005
