TADEUSZ J. POPIELA
POPIELA OCENA SKUTECZNOŚCI MAMMOGRAFII MR...
ROZPRAWY HABILITACYJNE UNIWERSYTETU JAGIELLOŃSKIEGO COLLEGIUM MEDICUM
WYDZIAŁ LEKARSKI
WYDAWNICTWO UNIWERSYTETU JAGIELLOŃSKIEGO
ISBN 978-83-233-2765-3
OCENA SKUTECZNOŚCI MAMMOGRAFII MR
I WYKONYWANYCH POD JEJ KONTROLĄ ZABIEGÓW INTERWENCYJNYCH U KOBIET Z WYSOKIM RYZYKIEM ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI
9 7 8 8 3 2 3 3 2 7 6 5 3
OCENA SKUTECZNOŚCI MAMMOGRAFII MR
I WYKONYWANYCH POD JEJ KONTROLĄ
ZABIEGÓW INTERWENCYJNYCH
U KOBIET Z WYSOKIM RYZYKIEM
ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI
Kierownik Katedry: Prof. dr hab. med. Andrzej Urbanik we współpracy z
Regionalną Poradnią Wczesnej Diagnostyki i Leczenia Schorzeń Piersi I Katedry Chirurgii Ogólnej i Gastroenterologicznej
Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Kierownik Katedry: Prof. dr hab. med. Jan Kulig
TADEUSZ J. POPIELA
OCENA SKUTECZNOŚCI MAMMOGRAFII MR
I WYKONYWANYCH POD JEJ KONTROLĄ
ZABIEGÓW INTERWENCYJNYCH
U KOBIET Z WYSOKIM RYZYKIEM
ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI
Prof. dr hab. med. Grażyna Wilk
Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie
PROJEKT OKŁADKI Dorota Heliasz REDAKTOR Dorota Węgierska ADIUSTACJA Katarzyna Jagieła KOREKTOR Katarzyna Onderka
SKŁAD I ŁAMANIE Barbara Kerschner
© Copyright by Tadeusz J. Popiela & Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego Wydanie I, Kraków 2009
All rights reserved
ISBN 978-83-233-2765-3
www.wuj.pl
Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego Redakcja: ul. Michałowskiego 9/2, 31-126 Kraków tel. 012-631-18-81, tel./fax 012-631-18-83 Dystrybucja: ul. Wrocławska 53, 30-011 Kraków tel. 012-631-01-97, tel./fax 012-631-01-98 tel. kom. 0506-006-674, e-mail: sprzedaz@wuj.pl
Konto: PEKAO SA, nr 80 1240 4722 1111 0000 4856 3325
Serdecznie dziękuję technikom i pielęgniarkom z Pracowni Rezonansu Magnetycznego
Katedry Radiologii CM UJ,
a przede wszystkim kierownikowi pracowni Pani dr n. med. Izabeli Herman-Sucharskiej, bez których pomocy praca ta nie mogłaby powstać.
Osobne podziękowanie chciałbym skierować
do Pana prof. dr. hab. med. Jana Lubińskiego
za umożliwienie wykonania badań genetycznych.
9 11 13 13 15 19 25 26 28 38 45 47 49 49 51 64 67 79 89 91 95 97 103
104 105 106
SPIS TREŚCI
NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANE SKRÓTY ...
WSTĘP ...
. . . . I. EPIDEMIOLOGIA ...
I.1. Epidemiologia oraz skrining raka piersi w Polsce ...
I.2. Kobiety o wysokim rodzinnym ryzyku zachorowania na raka piersi ...
I.3. Postępowanie w rodzinach z wysokim ryzykiem dziedzicznego raka piersi (wytyczne Krajowego Konsultanta ds. Genetyki Onkologicznej) ...
II. MAMMOGRAFIA MR (MMR) ...
II.1. Wskazania do wykonania mammografii MR (MMR) ...
II.2. Procedura badania MMR ...
II.3. Zmiany patologiczne wykrywane w MMR ...
III. PODSUMOWANIE ...
. . . . IV. CEL PRACY ...
. . . . V. MATERIAŁ I METODA ...
V.1. Materiał ...
V.2. Metoda ...
V.2.a. Metody statystyczne ...
VI. WYNIKI ...
. . . . VII. OMÓWIENIE WYNIKÓW I DYSKUSJA ...
VIII. WNIOSKI ...
. . . .
IX. STRESZCZENIE ...
. . . .
X. SUMMARY ...
. . . .
XI. PIŚMIENNICTWO ...
. . . .
NAJCZĘŚCIEJ STOSOWANE SKRÓTY
BAC – biopsja aspiracyjna cienkoigłowa BD – badanie dynamiczne
BG – biopsja gruboigłowa
BGWP – biopsja gruboigłowa wspomagana próżnią BP – badanie przeglądowe
BIRADS – Breast Imaging Reporting and Data System
DCIS – ductal carcinoma in situ (wewnątrzprzewodowy rak przedinwazyjny) IRP – inwazyjny rak przewodowy
IRZ – inwazyjny rak zrazikowy
LCIS – lobular carcinoma in situ (zrazikowy rak przedinwazyjny) MMG – mammografia konwencjonalna
MR – rezonans magnetyczny
MMR – mammografia MR
OBCh – otwarta biopsja chirurgiczna PIRP – przedinwazyjny rak przewodowy PIRZ – przedinwazyjny rak zrazikowy
PWPNA – przerost wewnątrzprzewodowy nieatypowy PWZNA – przerost wewnątrzzrazikowy nieatypowy RP – rak piersi
USG – ultrasonografia
WSTĘP
Od dawna wiadomo o częstym występowaniu raka piersi (RP) w niektórych rodzi- nach. Do niedawna było ono wiązane z czynnikami środowiskowymi. Obecnie wiemy, że jest w dużej części uwarunkowane genetycznie. Występowanie rodzinne nowotworów piersi lub wykrycie u członków rodziny mutacji genetycznych sprzyjających rozwojowi RP znacząco podnosi ryzyko jego powstania u kobiety nawet w bardzo młodym wieku.
Do standardowych metod pozwalających na obniżenie tego ryzyka należą: profilak- tyczna obustronna mastektomia, profilaktyczna obustronna owariektomia, a także che- mioprewencja, na przykład stosowanie tamoksyfenu. Tak radykalne procedury postę- powania coraz częściej próbuje się zastąpić postępowaniem polegającym na stosowaniu obrazowych metod diagnostycznych, wychodząc z założenia, że wczesne wykrycie RP umożliwi jego pełne wyleczenie.
Badania randomizowane udowodniły, że skrining mammograficzny stosowany u wszystkich kobiet pomiędzy 50. a 70. rokiem życia obniża śmiertelność o ok. 25%.
Równocześnie jednak nie ma zgodności co do efektywności tego skriningu u kobiet z grupy podwyższonego ryzyka, zwłaszcza kiedy przeprowadzany jest u kobiet młod- szych, w wieku 30, 40 lat.
Wstępne wyniki mammografii (MMG) i badania klinicznego u kobiet w tym prze- dziale wieku wskazują na stosunkowo niską czułość tych metod w wykrywaniu RP, szcze- gólnie u nosicielek mutacji BRCA. Uważa się, że jest to związane z kilkoma różnymi czynnikami. Do najczęściej spotykanych należą: budowa gruczołowa piersi, która obni- ża skuteczność MMG w wykrywaniu zmian ogniskowych, nietypowy obraz morfologicz- ny tych raków imitujący raczej zmiany łagodne niż wykazujący cechy zmiany nowotwo- rowej, a także rzadsze niż zwykle występowanie mikrozwapnień jako typowego objawu komponenty przedinwazyjnej raka przewodowego.
Częściej niż zwykle pojawiają się także u tych kobiet raki interwałowe (czyli wystę- pujące pomiędzy dwiema rundami skriningu mammograficznego), charakteryzujące się niezwykle szybkim tempem wzrostu masy guza.
Podsumowując, należy stwierdzić, że stosując obecne konwencjonalne metody dia- gnostyki obrazowej (MMG i USG) oraz badanie kliniczne, nie można kobietom z grupy podwyższonego ryzyka zaoferować wydolnych procedur, które zastąpiłyby profilaktycz- ne usuwanie piersi i jajników połączone z chemioprewencją.
Niezależnie od powyższego faktu należy zwrócić uwagę, że w ciągu ostatniego dzie- sięciolecia nastąpił znaczący rozwój mammografii MR (MMR), która potwierdziła swoją skuteczność w wykrywaniu raków piersi. Charakteryzuje się ona wysoką czułością w wy-
krywaniu zmian patologicznych piersi, przy równocześnie niższej swoistości w ujawnia- niu raków. Ze względu na dość wysoki koszt badania i małą dostępność sprzętu MMR nie jest stosowana w rutynowej diagnostyce piersi. Jednak jako badanie uzupełniające MMG i USG ma często rozstrzygające znaczenie w przypadkach diagnostycznie wątpliwych.
MMR jest przy tym badaniem szczególnie przydatnym dla młodych kobiet, bowiem gruczołowa budowa piersi nie stanowi w tym przypadku przeszkody w uzyskaniu przej- rzystego diagnostycznie obrazu. Z tego względu określenie miejsca MMR w diagnostyce RP u kobiet szczególnie młodych, z wysokim ryzykiem zachorowania, może mieć w tym przypadku niezwykle istotne znaczenie.
Należy jednak także zwrócić uwagę, że zastosowanie techniki MMR tylko jako „czy- stego” obrazowania ma istotne ograniczenie, gdy podejrzana zmiana jest widoczna jedy- nie w tym badaniu, uzyskanie bowiem w takim przypadku wyniku histopatologicznego określającego wiarygodnie jej charakter jest niezwykle trudne.
Dlatego też coraz częściej w badaniach MR piersi próbuje się wykorzystywać tzw.
otwarte cewki mammograficzne, umożliwiające przeprowadzenie przezskórnej biop- sji igłowej pod kontrolą MR lub wprowadzenie igły lokalizacyjnej w celu wykonania otwartej biopsji chirurgicznej.
Stworzenie więc systemu diagnostycznego piersi z wykorzystaniem obrazowania MMR oraz możliwości biopsji również pod kontrolą MR dałoby całkiem nowy wymiar w diagnostyce RP. Niniejsza praca jest krokiem w tym kierunku.
I. EPIDEMIOLOGIA
I.1. Epidemiologia oraz skrining raka piersi w Polsce
Na świecie nowotwory piersi są od lat najczęściej rozpoznawaną chorobą nowo- tworową u kobiet i nieodmiennie stanowią najczęstszą przyczynę ich zgonu. W Polsce według najnowszych danych statystycznych dostępnych w Krajowym Rejestrze Nowo- tworów w 2005 roku zachorowało ok. 13 385 kobiet. Na drugim miejscu był rak płuca z zachorowalnością rzędu 4797, co stanowi ok. 2,8 razy mniej niż rak piersi (tabela 1).
Ta b e l a 1 Liczba, współczynniki surowe, wskaźnik struktury, współczynniki standaryzowane zachorowań w podziale na kody rozpoznań wg ICD 10 dla kobiet w 2005 roku, Polska.
Według danych z 30 VI 2007 r. Krajowego Rejestru Nowotworów.
ICD10 Nazwa rozpoznania Liczba
zachorowań Wsp.
sur.
Wsp.
std. %
C16 Nowotwór złośliwy żołądka 1872 9,5 4,9 3,03
C18 Nowotwór złośliwy okrężnicy 3821 19,4 10,2 6,19
C22 Nowotwór złośliwy wątroby i przewodów
żółciowych wewnątrzwątrobowych 578 2,9 1,5 0,94
C25 Nowotwór złośliwy trzustki 1581 8,0 4,2 2,56
C34 Nowotwór złośliwy płuca 4797 24,3 14,4 7,78
C50 Nowotwór złośliwy sutka 13385 67,9 44,5 21,70
C53 Nowotwór złośliwy szyjki macicy 3263 16,6 11,5 5,29
C54 Nowotwór złośliwy trzonu macicy 4196 21,3 13,3 6,80
C56 Nowotwór złośliwy jajnika 3355 17,0 11,1 5,44
C71 Nowotwór złośliwy mózgu 1319 6,7 4,8 2,14
Z powodu RP tylko w 2005 roku zmarło ok. 5112 kobiet, dając wskaźnik umieralno- ści nieznacznie mniejszy niż 50% (tabela 2). Liczby te, systematycznie wzrastając od kil- kunastu lat, były bezpośrednią przyczyną rozpoczęcia w 2006 roku skriningu RP, który jest integralną częścią powołanego w tym samym roku Narodowego Programu Zwalcza- nia Chorób Nowotworowych. Program skriningowy obejmuje populację zdrowych ko- biet w wieku pomiędzy 50. a 69. rokiem życia, u których mammografia jest wykonywana co 2 lata. Do uczestnictwa w badaniu kobiety zapraszane są listownie, co w założeniu ma eliminować błąd selekcji, czyli ryzyko, że do skriningu mogą zgłaszać się kobiety o wyż- szym osobniczym ryzyku zachorowania w porównaniu z tymi, które się nie zgłaszają.
Najczęściej skuteczność skriningu ocenia się, biorąc pod uwagę cztery wskaźniki:
1. obniżenie umieralności w grupie poddanej skriningowi w porównaniu z grupą kontrolną,
2. czas przeżycia,
3. liczbę wykrytych raków w skriningu – standard określa, że powinno ich być
> 5/1000 kobiet,
4. liczbę raków rozpoznanych między kolejnymi rundami skriningu, czyli tzw. raków interwałowych, których nie powinno być więcej niż 10%.
Ta b e la 2 Liczba, współczynniki surowe, wskaźnik struktury, współczynniki standaryzowane zgonów
w podziale na kody rozpoznań wg ICD 10 dla kobiet w 2005 roku, Polska.
Według danych z 30 VI 2007 r. Krajowego Rejestru Nowotworów
ICD10 Nazwa rozpoznania Liczba
zgonów
Wsp.
sur.
Wsp.
std. %
C16 Nowotwór złośliwy żołądka 1955 9,9 4,9 4,97
C18 Nowotwór złośliwy okrężnicy 3135 15,9 7,5 7,97
C22 Nowotwór złośliwy wątroby i przewodów
żółciowych wewnątrzwątrobowych 917 4,7 2,2 2,33
C25 Nowotwór złośliwy trzustki 1982 10,1 4,9 5,04
C34 Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca 4933 25,0 14,2 12,54
C50 Nowotwór złośliwy sutka 5112 25,9 14,9 12,99
C53 Nowotwór złośliwy szyjki macicy 1796 9,1 5,7 4,56
C54 Nowotwór złośliwy trzonu macicy 770 3,9 2,0 1,96
C56 Nowotwór złośliwy jajnika 2357 12,0 7,0 5,99
C71 Nowotwór złośliwy mózgu 1286 6,5 4,0 3,27
Wartość skriningu mammograficznego u kobiet po 50. roku życia nie budzi wąt- pliwości. Grupa robocza IART (International Agency for Researche on Cancer) złożo- na z 24 ekspertów z 11 krajów poddała w 2002 roku analizie wyniki 7 badań klinicznych i na ich podstawie oszacowano, że dzięki skriningowi mammograficznemu umieralność
15
kobiet w wieku 50–69 lat zmniejszyła się o ok. 35% [1]. Opracowania, które do grup ba- danych włączają także kobiety przed 50. rokiem życia, szacują średnie obniżenie śmier- telności o ok. 15% [2], przy założeniu jednakże dużej zgłaszalności kobiet oraz przestrze- ganiu zasad prawidłowego skriningu.
Opisane powyżej zasady skriningu RP oraz korzyści płynące z jego stosowania w po- staci obniżenia śmiertelności nie dotyczą kobiet należących do grup podwyższonego ry- zyka zachorowania na RP.
I.2. Kobiety o wysokim rodzinnym ryzyku zachorowania na raka piersi
Przyjmuje się, że ok. 30% wszystkich rozpoznanych nowotworów powstaje w wyniku wysokiej, dziedzicznie uwarunkowanej jedno- lub wielogenowej predyspozycji.
W przypadkach jednogenowej predyspozycji do zachorowania na chorobę nowotwo- rową mamy do czynienia z mutacjami konstytucyjnymi, a więc takimi, które są obecne we wszystkich komórkach organizmu. Jest to cecha odróżniająca je od mutacji somatycz- nych, które są obecne we wszystkich nowotworach, ale dotyczą tylko tkanki nowotwo- rowej.
Obecnie wśród dziedzicznych przyczyn powstawania nowotworów rozpoznawana jest najczęściej predyspozycja jednogenowa z rodowodowymi cechami dziedziczenia au- tosomalnie dominującego, charakteryzująca się:
1. wystąpieniem zachorowania w każdym kolejnym pokoleniu, 2. z równą częstością u mężczyzn, jak i u kobiet,
3. u prawie 50% krewnych.
W przypadkach predyspozycji wielogenowej najczęściej zachoruje jedna osoba w rodzinie. Jest to związane ze współdziałaniem „słabych” mutacji w wielu genach oraz z wpływem szkodliwych czynników środowiskowych, podnoszących ryzyko wystąpie- nia nowotworu.
Dziedziczny rak piersi
Do niedawna w tzw. sporadycznych RP (tzn. bez jednoznacznie określonej predyspo- spozycji genetycznej) znaczenie czynników genetycznych było pomijane. Ostatnie bada- nia wskazują jednak, że nawet u tych chorych można wykryć charakterystyczne mutacje konstytucyjne sprzyjające rozwinięciu się RP.
Zmiany genetyczne mające duży wpływ na rozwinięcie się RP nazywamy genami wy- sokiego ryzyka (lub wysokiej penetracji), podczas gdy zmiany o mniejszym wpływie na rozwój choroby – genami o pośrednim (lub niskim) ryzyku lub też pośredniej (lub ni- skiej) penetracji. Najczęściej w przypadkach nowotworów, których wystąpienie związane jest z genami pośredniego ryzyka, wywiad rodzinny jest ujemny.
Omawiana genetyczna silna predyspozycja do wystąpienia RP ujawnia się klinicznie najczęściej jako zespoły tzw. dziedzicznego RP specyficznego narządowo (hereditary bre- ast cancer – site specific; HBC-ss) lub dziedzicznego raka piersi-jajnika (hereditary bre-
ast-ovarian cancer; HBOC). W pierwszym zespole w rodzinie występują RP, w drugim zarówno RP, jak i raki jajnika.
Kryteria rodowodowo-kliniczne umożliwiające rozpoznanie zespołów HBC-ss oraz HBOC zależą w głównej mierze od liczby przypadków wystąpienia w rodzinie RP lub raka jajnika:
A) trzy zachorowania (diagnoza definitywna)
1. Przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku;
B) dwa zachorowania (diagnoza z dużym prawdopodobieństwem)
1. 2 raki piersi lub jajnika wśród krewnych I° (lub II° przez mężczyznę);
2. 1 rak piersi i 1 rak jajnika rozpoznane w dowolnym wieku wśród krewnych I° (lub II° przez mężczyznę);
C) jedno zachorowanie (diagnoza z dużym stopniem prawdopodobieństwa) 1. wystąpienie RP poniżej 40. roku życia;
2. wystąpienie RP obustronnego;
3. wystąpienie RP rdzeniastego lub atypowego rdzeniastego;
4. wystąpienie RP i raka jajnika u tej samej osoby;
5. wystąpienie RP u mężczyzny.
Do najczęstszych przyczyn powstawania opisanych powyżej zespołów zaliczamy mu- tacje konstytucyjne w genach BRCA1 i BRCA2.
Zespół BRCA1
U chorych występuje mutacja konstytucyjna genu BRCA1, która w populacji pol- skiej, w zależności od wieku, jest przyczyną nawet 66% ryzyka rozwoju RP i ok. 44% ry- zyka rozwoju raka jajnika (tabela 3).
Tabela 3 Ryzyko raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 w Polsce (prof. dr hab. J. Lubiński.
Nowotwory dziedziczne 2007. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie)
Skumulowane ryzyko raka piersi
Wiek < 30 40 50 60 70 75
Ryzyko skumulowane (%) 1,6 6,5 30 40,5 50,5 66
Skumulowane ryzyko raka jajnika
Wiek < 30 40 50 60 70 75
Ryzyko skumulowane (%) 1 3,5 12 30 41 44
Średni wiek wykrywania RP u chorych z tym zespołem wynosi 42–45 lat, a wystąpienia obustronne stwierdza się w ok. 18–32% przypadków. Charakterystyczny jest bardzo szybki rozwój nowotworu. Niezależnie od ścisłej kontroli chorych prawie 90%
17
z tych raków w chwili wykrycia jest w stadium G3 – stopnia zaawansowania. Jeśli cho- dzi o typ histopatologiczny, to najczęściej występują raki rdzeniaste, atypowe rdzeniaste lub przewodowe bez wykrywalnej obecności receptorów estrogenowych (ER–). Wśród wszystkich raków BRCA1-zależnych, te z ER– stanowią tylko ok. 10%.
Zespół BRCA2
U chorych występuje mutacja konstytucyjna genu BRCA2, która jest przyczyną (wg piśmiennictwa zagranicznego) 31–56% ryzyka rozwoju raka piersi i ok. 11–27% ry- zyka rozwoju raka jajnika [3, 4]. Na podstawie badań polskich rodzin z silną agrega- cją raków piersi/jajnika mutacje konstytucyjne genu BRCA2 występowały w tej gru- pie stosunkowo rzadko i nie przekraczały 4% [4]. Z tego względu obecnie nie jest znane ryzyko skumulowane rozwoju RP u polskich nosicieli mutacji BRCA2. Uwa- ża się, że w Polsce nosicielstwo tej mutacji tylko nieznacznie podwyższa ryzyko zachorowania na RP, jest natomiast bardziej związane (chociaż procentowo nieokreślo- ne) z ryzykiem zachorowania na raka jajnika lub przewodu pokarmowego – żołądka, je- lita grubego, trzustki, i to zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. W przypadku zachorowania tych ostatnich na RP prawdopodobieństwo, że jest ono związane z mutacją genu BRCA2, jest rzędu 15%.
Biorąc pod uwagę powyższe, uważa się, że diagnostykę molekularną BRCA2 należy wykonywać jedynie w rodzinach, gdzie występuje:
– RP u mężczyzn,
– co najmniej 1 rak jajnika i 1 rak żołądka, jelita grubego,
– co najmniej 1 rak trzustki wśród krewnych I° lub II°, niezależnie od płci osób chorych.
Średni wiek zachorowania na nowotwory zależne od BRCA2 wynosi dla RP 52 lata u kobiet i 53 lata u mężczyzn oraz 62 lata dla raków jajnika [5, 6].
Zespół BRCA X
W Polsce u ok. 70% osób z rozpoznanymi definitywnie (na podstawie kryteriów ro- dowodowo-klinicznych) zespołami HBC-ss oraz HBOC wykrywa się mutacje genów BRCA1 i BRCA2. U niektórych z pozostałych osób sporadycznie są wykrywane rzadkie, genetycznie uwarunkowane zespoły (tabela 4), w których przebiegu częściej dochodzi do zachorowań na RP/jajnika. Z tego powodu przyjmuje się, że w pozostałych przypadkach (ok. 30%) za zachorowanie na RP/jajnika odpowiedzialne są niezidentyfikowane do tej pory mutacje genetyczne – BRCA X [5, 6].
Ta b e l a 4 Rzadko występujące zespoły genetyczne zwiększające ryzyko
wystąpienia raka piersi/jajnika [7–11]
Choroba Obraz kliniczny Mutacje genu/
dziedziczenie Zespół Li-Fraumeni raki piersi, mięsaki, guzy mózgu, bia-
łaczka, raki nadnercza p53, wysoka penetra- cja; AD*
Choroba Cowdena
wieloogniskowe zaburzenia śluzowo- skórne, łagodne choroby proliferacyj- ne różnych organów, raki tarczycy, raki piersi/jajnika
PTEN (phosphatase and tensin homologue de- leted on chromosome 10) AD
HNPCC raki jelita grubego, trzonu macicy, raki piersi/jajnika
MSH2 (mutS homolog2), MLH1 (mutL homolog1);
AD
Zespół Peutza-Jeghersa śluzowoskórna pigmentacja melani- nowa, polipy jelitowe, raki jelit, guzy gonadalne, rak piersi
STK11 (serine-threonine kinase 11); AD
Zespół Ruvalcaba-Myhre-Smith makrocefalia, polipy jelitowe, plamy typu cafe-au lait na prąciu, tłuszczaki,
raki tarczycy i piersi PTEN; AD
Zespół dziedzicznego raka żołądka
dyfuzyjne raki żołądka, gastritis, dys- plazja żołądkowa, metaplazja jelito-
wa, raki piersi/jajnika E-cadhetyna
Zespół znamion podstawno- komórkowych
prognatyzm, hiperteloryzm, wrodzone torbiele płucne, polipy hamartoma- tyczne żołądka, raki i włókniaki jajni- ka, raki i znamiona podstawnokomór- kowe skóry
PTC (premature termina- tion codon)
Heterozygotyczne nosicielstwo genu dla ataxia teleangiectasia
ataksja móżdżkowa, teleangiekta- zje oczne i skórne, nadwrażliwość na promieniowanie radiacyjne,
raki piersi/jajnika
ATM (ataxia teleangiec- tasia mutation gene)
Nosiciele mutacji genu ATH zwiększone ryzyko rozwoju raka pier- si u kobiet
niska penetracja 20–40%; AD
Zespół Klinefeltera
ginekomastia, cryptorchidism, guzy z ekstragonadalnych komórek germi- nalnych germ cell tumors, rak piersi u mężczyzn
47, XXY, niska penetra- cja < 10%
Mutacja genu receptora andro-
genowego rodzinne raki piersi u mężczyzn receptor androgenowy Konstytucjonalna translokacja zwiększone ryzyko rozwoju raka pier-
si u kobiet translokacja zrównowa-
żona t(11q;22q)
* AD – typ dziedziczenia autosomalnie dominującego
19
I.3. Postępowanie w rodzinach z wysokim ryzykiem dziedzicznego raka piersi (wytyczne Krajowego Konsultanta ds. Genetyki Onkologicznej)
Dotyczy zwłaszcza:
– nosicieli mutacji genetycznych predysponujących do zachorowania na RP;
– członków rodzin, u których nie wykryto mutacji genetycznych, ale biorąc pod uwagę kryteria rodowodowo-kliniczne, postawiono rozpoznanie HBC-ss lub HBOC.
Postępowanie dotyczy przestrzegania zasad profilaktyki oraz schematu wykonywa- nia badań kontrolnych.
Profilaktyka:
– Ograniczenie stosowania doustnej antykoncepcji hormonalnej: dowiedziono, że u nosicielek mutacji BRCA1 stosowanie tych środków przez okres 5 lat przed 25. rokiem życia zwiększa ryzyko RP nawet o 35%. Te same środki stosowane przez kobiety po 30.
roku życia wydają się nie wpływać na podniesienie ryzyka RP, a równocześnie obniża- ją o ok. 50% ryzyko raka jajnika. Nie ma jednoznacznych doniesień na temat wpływu doustnej antykoncepcji na ryzyko RP u kobiet z wrodzoną predyspozycją niezwiązaną z mutacją BRCA1.
– Ograniczenie stosowania hormonalnej terapii zastępczej: stosowana u kobiet z rozpoznaniem HBC-ss lub HBOC podnosi 3-krotnie ryzyko rozwoju RP. Z powo- dzeniem może być przyjmowana przez nosicielki mutacji BRCA1/2, które poddały się profilaktycznej adneksektomii, wykazując u nich działanie ochronne porównywalne z występującym u kobiet niepoddanych operacji.
– Karmienie piersią: u nosicielek mutacji BRCA1 karmienie piersią przez okres 18 miesięcy (łącznie po wszystkich ciążach) obniża ryzyko RP o ok. 50%.
– Chemioprewencja – wykazano, że 5-letnie stosowanie tamoksyfenu u nosicielek mutacji BRCA1 oraz u kobiet z definitywnym HBC-ss oraz HBOC obniża ryzyko rozwi- nięcia się RP o ok. 50% i to niezależnie od tego, czy są one w okresie przed- czy pomeno- pauzalnym. Efekt obniżenia ryzyka wystąpienia RP jest osiągalny, pomimo że większość raków BRCA1-zależnych jest hormononiezależnych.
– Adneksektomia – badania wykazują, że u pacjentek z mutacjami w genach BRCA1/2 zabieg ten obniża ryzyko raka jajnika/otrzewnej do 5% i RP do ok. 30–40%. W połączeniu z przyjmowaniem tamoksyfenu ryzyko RP u nosicielek BRCA1 spada do 10%.
– Mastektomia – celem jest obustronne usunięcie gruczołów piersiowych z jedno- czasowym założeniem protez. Ryzyko rozwoju RP zostaje obniżone do 1% – obserwu- je się pojedyncze przypadki powstawania ognisk raka wywodzących się ze ściany klatki piersiowej lub jamy pachowej. Procedura jest najczęściej proponowana kobietom z roz- poznanym nosicielstwem BRCA1, których piersi mają budowę gęstą gruczołową z opisy- wanymi zmianami guzkowymi.
Badania kontrolne
Specjalny schemat badań kontrolnych dotyczy wszystkich członków rodzin z rozpo- znaniami HBC-ss i HBOC oraz wszystkich nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2. Zawie- ra on zalecenia wykonywania badań palpacyjnych, USG oraz MMG, przy czym przyj- muje się, że pierwsze badanie USG powinno być wykonane po ukończeniu 25. roku życia, a pierwsza MMG po ukończeniu 35. roku życia (tabela 5). W zależności od wie- ku, w którym nastąpiło pierwsze w rodzinie zachorowanie na RP, ta granica rozpoczęcia pierwszych badań obrazowych powinna być obniżona. Przyjmuje się, że pierwsze bada- nie obrazowe wykonuje się w wieku co najmniej 5 lat niższym od najmłodszego wieku, w którym rozpoznano RP u krewnej.
Tabela 5 Schemat badania piersi u kobiet z HBC-ss, HBOC oraz nosicielek BRCA1/2 (prof. dr hab. J. Lubiński. Nowotwory dziedziczne 2007. Profilaktyka, diagnostyka, leczenie)
Badanie Wiek rozpoczęcia
(lata) Częstość
Samokontrola 20 co miesiąc
Palpacyjne badanie lekarskie 20–25 co 6 miesięcy
USG 25 co 12 miesięcy (6 miesięcy po mammografii)
Mammografia 35 co 12 miesięcy (naprzemiennie z USG)
Niestety u większości nosicielek mutacji BRCA1 pomimo ścisłego przestrzegania harmonogramu badań kontrolnych wykrywa się tylko niewielki procent wczesnych po- staci RP. Najprawdopodobniej jest to związane z nieco innym obrazem raków BRCA1- -zależnych uzyskiwanych w badaniu USG czy MMG. Najczęściej przybierają one po- stać łagodnych, gładkokonturowanych zmian przypominających torbiele lub gruczo- lakowłókniaki [12]. W badaniach międzynarodowych czułość MMG w wykrywa- niu wczesnych postaci RP u kobiet z rodzinnymi predyspozycjami waha się pomiędzy 26 a 33% [13, 14]. Analiza wykonana na dużej populacji kobiet (3991 osób) z rozpozna- niem HBC-ss i HBOC (obejmującej także nosicielki mutacji BRCA1/2) wykazała czułość MMG 38% oraz USG 42%. Przy czym tylko 1% tych raków był uwidoczniony wyłącznie w badaniu USG [15]. Pewną nadzieją na poprawienie wykrywalności tego typu nowo- tworów może być badanie MR piersi. Biorąc pod uwagę rezultaty dotychczasowych ba- dań, czułość badania MMR określa się pomiędzy 78% a 83% [13, 15], a nawet 100% [14].
Trzeba jednak równocześnie brać pod uwagę, że w zależności od stosowanych w technice MMR sekwencji nie wszystkie raki przewodowe, i to zarówno inwazyjne, jak i przedin- wazyjne, mogą być jednoznacznie uwidaczniane w tym badaniu [15]. Jednocześnie obec- ność pola magnetycznego oraz sama technika badania, wymuszająca pozycję leżącą na brzuchu, sprawia lekarzom duże trudności z uzyskaniem weryfikacji histopatologicznej
21
zmian, widocznych tylko w badaniu MR (jeśli w MMG i USG są niewidoczne). Wszystko to sprawia, że swoistość badania MR jest najczęściej dużo niższa niż jego czułość.
Zespoły związane ze zmianami genetycznymi pośredniego i niskiego ryzyka
Jednym z ciekawszych zagadnień jest występowanie zwiększonej dziedzicznej pre- dyspozycji do zachorowania na RP w rodzinach, gdzie wcześniej nie występowały przy- padki chorób nowotworowych. Oczywiście w takich sytuacjach należy zawsze pamiętać o tym, że ok. 45% nosicielek mutacji BRCA1/2 ma ujemny wywiad rodzinny, co jest tłu- maczone małą liczebnością rodzin czy też dziedziczeniem przez linię męską. U przewa- żającej większości osób jest to jednak spowodowane występowaniem mutacji genetycz- nych o pośrednim lub niskim stopniu penetracji. W zależności od typu mutacji określony jest różny stopień ryzyka zachorowania na RP. Biorąc pod uwagę różne objawy kliniczne choroby, zalecane jest inne postępowanie profilaktyczne (tabela 6).
Nosicielstwo mutacji CHEK2 związane ze skróceniem białka (1100delC, IVS2+1G>A, del5395) wiąże się z 2,2-krotnym wzrostem ryzyka zachorowania na RP i nie jest związane z wiekiem. Stąd badania zaczyna się od 25. roku życia. Inaczej jest z muta- cją CHEK2 typu I157T, gdzie ryzyko jest 1,4 razy większe, zwłaszcza u kobiet star- szych i związane jest z występowaniem raka zrazikowego – stąd badania zaczyna się od 40. roku życia.
Ta b e l a 6 Schemat badań kontrolnych piersi u nosicielek mutacji pośredniego/niskiego ryzyka
nowotworowego (prof. dr hab. J. Lubiński. Nowotwory dziedziczne 2007.
Profilaktyka, diagnostyka, leczenie)
Typ mutacji Ryzyko
(krot- ność)
Badanie Wiek rozpo-
częcia (lata) Częstość
1. CHEK2 (1100delC, IVS2+1G>A, del5395) 2. NBS1 (657del5) 3. NOD2 (3020insC) 4. CDKN2A (A148T)
2,2 x 3,5 x 1,9 x 1,5 x
• samokontrola
• palpacyjne badanie lekarskie
• USG
20 20–25
25
• co miesiąc
• co 6 miesięcy
• co 12 mcy (6 mcy po MMG)
5. CYP1B1
(homozygota GTC) 1,5 x • mammografia 35 • co 12 mcy
6. CHEK2 (I157T) 1,4 x • samokontrola
• palpacyjne badanie lekarskie
• USG
• mammografia
• MR (sugerowane)
20 40
40 40
• co 1 miesiąc
• co 6 mcy
• 6 mcy po MMG
• co 12 mcy
• nie określono
Dla mutacji w genach NBS1, NOD2 oraz CYP1B1 zwiększone ryzyko zachorowania związane jest z młodszym wiekiem, dlatego badania zaczynamy od 25. roku życia. Do- datkowo w mutacji genu NOD2 często występuje rak przewodowy z komponentą przed- inwazyjnego raka przewodowego – PIRP, więc dominującym objawem są mikrozwapnie- nia, a to z kolei warunkuje stosowanie MMG jako badania z wyboru.
Ze względu na stosunkowo niski stopień ryzyka powstania RP u tych kobiet (w po- równaniu z mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2), a równocześnie małą dostępność i wysoki koszt MMR, trwają badania nad skutecznością stosowania tego badania u tej grupy nosicielek.
Kobiety po leczeniu chirurgicznym piersi
Standardowym postępowaniem w leczeniu RP jest jego wycięcie chirurgiczne lub doprowadzenie do takiego zmniejszenia jego masy lub nacieku poprzez radio- lub che- mioterapię neoadjuwantową, że stanie się on operacyjny. Najczęściej przeprowadzanym zabiegiem jest mastektomia, czyli usunięcie całego gruczołu piersiowego. Coraz częściej jednak w celu zaoszczędzenia piersi usuwa się jedynie masę guza z niezbędnym margine- sem onkologicznym, a następnie stosowana jest radioterapia i chemioterapia. Szczegóło- we kryteria kwalifikacji chorych do leczenia oszczędzającego zależą od standardów przy- jętych przez dany ośrodek chirurgiczny, ale podstawowe czynniki to [16]:
1. jednoznaczna, świadoma wola chorej do przeprowadzenia tego typu zabiegu, 2. wielkość guza nieprzekraczająca w największym wymiarze 2–2,5cm, 3. brak przerzutów odległych, w tym do węzłów pachowych,
4. brak wieloogniskowości i wieloośrodkowości,
5. możliwość zachowania po operacji co najmniej „dobrego efektu kosmetycznego”, 6. możliwość napromieniowania loży po zabiegu chirurgicznym z ominięciem pni
naczyń wieńcowych,
7. brak kolagenoz w wywiadzie,
8. brak chorób współistniejących utrudniających zarówno leczenie chirurgiczne, jak i uzupełniające.
Pomimo dość ostrych kryteriów dopuszczających do tego typu leczenia liczba wznów miejscowych w obserwacjach 10-letnich wynosi przeszło 7% i to po zastosowaniu uzu- pełniającej radioterapii, a w przypadku jej braku aż do 24% [17]. Zaobserwowano też, że jedną z ważniejszych przyczyn takiego stanu rzeczy może być występowanie raka zra- zikowego piersi. Nowotwór ten jest najczęściej niemy radiologicznie, a równocześnie stosunkowo często występuje wieloogniskowo. Według przeprowadzonych na świecie wstępnych badań przełomem mogłoby być zastosowanie MR piersi do wykluczenia wie- loośrodkowości i wielogniskowości (zwłaszcza w przypadku wykrycia raka zrazikowe- go) w celu spełnienia jednego z kryteriów kwalifikacyjnych do leczenia oszczędzające- go. Wstępne wyniki mówią o 85% czułości MR piersi w wykrywaniu raka zrazikowego w porównaniu z 32% czułości klasycznej MMG [16, 18]. Dodatkowym atutem badania MR piersi przed leczeniem oszczędzającym jest możliwość wiarygodnej oceny ewentual- nych przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych (nie tylko pachowych), co stanowić może ważną informację, zwłaszcza przy planowaniu procedury biopsji węzła wartowni- ka (sentinel node biopsy).
23
Trzeba też w tym miejscu zaznaczyć, że mastektomia nie chroni przed zachorowa- niem na raka zrazikowego w drugiej piersi (contralateral breast cancer – CBC). W zależ- ności od: wieku, stadium zaawansowania nowotworu, zastosowania radio- lub chemiote- rapii ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi wynosi:
1. po 10 latach ok. 5,4%, 2. po 20 latach ok. 10,2%.
Jeżeli ocenimy te parametry w grupie kobiet po radioterapii, to okaże się, że ryzyko jest zredukowane w sposób niewielki do:
1. po 10 latach ok. 5,1%, 2. po 20 latach ok. 9,7%.
Niestety, nie daje to istotnych różnic jakościowych, jeśli chodzi o przedłużenie życia.
Biorąc pod uwagę rodziny z predyspozycją do nowotworów, to ryzyko zachorowania na CBC po 20 latach obserwacji wynosi u nich 15,3% [19].
II. MAMMOGRAFIA MR (MMR)
W badaniu MR wykorzystuje się zjawisko magnetycznego rezonansu jądrowego któ- re zachodzi w silnym stałym polu magnetycznym. W medycynie wykorzystuje się do tego celu jądra atomowe pierwiastków 1H, 13C, 19F i 31P, które oddziałują z polem magnetycz- nym dzięki temu, że posiadają niezerowy spin, a co za tym idzie pewien określony jądro- wy moment magnetyczny µ. W obecności stałego pola magnetycznego B0 wypadkowy moment magnetyczny spinów ustawia się zgodnie z liniami sił tego pola, wykonując rów- nocześnie ruch precesyjny z częstością ω0.
Spiny poddane działaniu zmiennego pola magnetycznego w postaci impulsów o częstości radiowej RF absorbują energię tych impulsów i zmieniają swoją orientację.
Zjawisko resonansu powstaje wtedy, kiedy częstość impulsu RF ωRF zrówna się z często- ścią ω0.
Po wyłączeniu impulsu RF układ, wracając do stanu równowagi, emituje sygnał MR, którego wartość daje dokładną informację o zaabsorbowanej energii zmiennego pola magnetycznego, a tym samym o jego częstotliwości rezonansowej. Ten ostatni parametr zależy z kolei od wartości jądra i natężenia stałego pola magnetycznego. Otrzymany sy- gnał MR jest przetwarzany, a następnie przedstawiany w postaci odpowiednich zależnych od jego natężenia odcieni szarości, dających obraz badanej struktury anatomicznej. Każ- dy rodzaj żywej tkanki charakteryzują 3 parametry mierzalne podczas badania MR za- leżne od jej typu histologicznego; są to tzw. czasy relaksacji T1, T2 oraz gęstość protono- wa (proton density; PD). Z parametrami tymi związane są 3 typy obrazów otrzymywane podczas badania MR: obrazy PD-zależne, T1- oraz T2-zależne [20].
Badanie MR w diagnostyce piersi zastosowano po raz pierwszy w latach 80. XX wie- ku. Polegało ono na ocenie intensywności sygnału różnych tkanek (wody, tkanki gruczo- łowej czy tłuszczowej) w obrazach T1- i T2-zależnych. Obrazy PD-zależne nie znalazły zastosowania w diagnostyce MR piersi ze względu na niewielkie różnice w intensywności sygnału uzyskiwanego od tkanek budujących pierś. Jeśli chodzi o obrazy T1- i T2-zależ- ne, to okazało się, że sygnał, a raczej jego natężenie (widoczne na obrazie w postaci ska- li szarości), jest podobne zarówno dla zmian łagodnych, jak i złośliwych. Ograniczyło to z początku stosowanie MR w diagnostyce różnicowej RP.
Dopiero wprowadzenie do badania MR dedykowanych do piersi cewek powierzch- niowych oraz, prawie równocześnie, środków kontrastowych doprowadziło do szerszego zastosowania MR w diagnostyce piersi. Cewki powierzchniowe umożliwiły zwiększenie stosunku sygnału do szumu, poprawiając jakość otrzymywanego obrazu.
Środki kontrastowe pozwoliły wyodrębnić guz z otaczającego podścieliska oraz tkan- ki tłuszczowej.Większości zmian nowotworowych w piersiach towarzyszy neoangiogene- za. Dzięki charakterystycznym dla niej zmianom w tkankowym przepływie krwi, prze- puszczalności naczyń włosowatych oraz ich objętości nowotworowo zmienione tkanki wychwytują (wysycają się) szybciej i więcej środka kontrastowego aniżeli zmiany o cha- rakterze łagodnym.
Równocześnie więc intensywność ich sygnału, otrzymywanego i zarazem uwidacz- nianego podczas badania MR, jest większa niż tkanek je otaczających. Zwiększone zapo- trzebowanie na krew sprawia, że środek kontrastowy zaraz po osiągnięciu maksymalne- go stężenia w zmianie nowotworowej jest z niej „wypłukiwany” przez krew zawierającą już coraz mniejsze stężenie środka kontrastowego. Zależność pomiędzy stopniem mak- symalnego wysycenia kontrastowego badanych tkanek a czasem, w jakim do niego do- chodzi, jest różna, a zarazem charakterystyczna dla każdej z tkanek, jakie znajdują się w gruczole piersiowym. Parametr ten w postaci krzywej pokazującej opisywaną powyżej zależność jest równie ważnym jak ocena morfologiczna zmiany elementem diagnostycz- nym w badaniu MR piersi.
Obecnie MMR charakteryzuje się czułością rzędu 94–100%, jeśli chodzi o wykrywa- nie RP, natomiast swoistość jest mniejsza i w zależności od ośrodka waha się pomiędzy 37–97%. Ze względu na wysoki koszt badania, małą dostępność do aparatów MR o natę- żeniu pola co najmniej 1T, wyposażonych w cewkę mammograficzną (niezbędną do wy- konania badania) oraz małe doświadczenie w przeprowadzaniu tego typu badań MMR nie jest procedurą często wykonywaną. Dodatkowym, jeśli nie najważniejszym utrud- nieniem, jest brak możliwości łatwej weryfikacji histopatologicznej podejrzanych zmian ogniskowych, uwidacznianych tylko w badaniu MR.
Jeśli zmiana nie jest widoczna w USG lub MMG (co daje możliwość wykonania biop- sji pod kontrolą którejś z tych metod), to chirurg staje przed dylematem, czy zaufać ba- daniu MR piersi i wykonać na przykład kwadrantektomię, czy pozostać przy przeprowa- dzaniu systematycznych kontrolnych badań obrazowych.
Na świecie przezskórne biopsje igłowe pod kontrolą MR wykonuje od pewnego cza- su jedynie kilka wyspecjalizowanych ośrodków uniwersyteckich.
II.1. Wskazania do wykonania mammografii MR (MMR)
Ze względu na opisane w poprzednim rozdziale problemy wskazania do tego badania ograniczają się do następujących sytuacji:
1. Kobiety z przebytą radioterapią klatki piersiowej wykonaną pomiędzy 10. a 30. ro- kiem życia.
2. Monitorowanie wyników neoadjuwantowej terapii hormonalnej lub chemioterapii przed-, w trakcie i po leczeniu.
3. U pacjentek z wykrytym RP (zwłaszcza typu zrazikowego) w celu dokładnego określe- nia rozmiarów guza, wykluczenia wieloogniskowości i wieloośrodkowości. Przy pla- nowaniu BCT oraz jako kontrola po zabiegu.
27
4. U pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych, gdzie ognisko pierwot- ne podejrzewane jest w piersiach przy równocześnie ujemnych wynikach USG MMG.
5. Przy zajęciu ścian klatki piersiowej w celu określenia stopnia zaawansowania nacieku nowotworowego.
6. Krwisty wyciek z piersi przy ujemnych wynikach USG i MMG.
7. Przy podejrzeniu uszkodzenia protezy piersi lub innych powikłań związanych z zało- żeniem implantów.
Ze względu na wspomniane powyżej trudności z weryfikacją histopatologiczną zmian widocznych w MMR powinno być ono zawsze poprzedzone wykonaniem MMG oraz USG. Podejrzenie w MMR złośliwego charakteru zmiany, widocznej we wcześniej wyko- nanych innych badaniach i zakwalifikowanej na ich podstawie jako łagodna, jest bezpo- średnim wskazaniem do wykonania biopsji pod kontrolą tej metody obrazowej (MMG lub USG), która najlepiej uwidoczniła zmianę.
Następujące sytuacje kliniczne nie stanowią wskazania do wykonania MMR:
1. Potwierdzenie charakteru zmian uwidocznionych w uprzednio wykonanych USG lub MMG
Ze względu na opisywane powyżej czynniki, takie jak koszt badania, mała do- stępność aparatów, niska swoistość badania MR piersi oraz brak możliwości we- ryfikacji histopatologicznej, podejrzane zmiany ogniskowe widoczne w USG lub MMG powinny być weryfikowane pod kontrolą tych metod obrazowych.
2. Diagnostyka piersi gęstych gruczołowych
Wystarczającą metodą obrazową jest badanie USG z ewentualną komplementar- ną mammograficzną oceną występowania mikrozwapnień.
3. Diagnostyka podejrzanych skupisk mikrozwapnień.
Mikrozwapnienia nie są widoczne w MMR i nie mogą w związku z tym być ob- jawem weryfikowanym w tym badaniu. Natomiast obecność mikrozwapnień za- kwalifikowanych jako łagodne (w konwencjonalnej MMG) w lokalizacji podej- rzanej zmiany ogniskowej widocznej tylko w MMR może sugerować obecność raka przewodowego.
4. Diagnostyka zmian zapalnych piersi
Zmiany zapalne o łagodnej etiologii dają najczęściej w MR obraz charaktery- styczny dla RP.
5. Typowe przeciwwskazania do wykonania badania MMR:
• wszczepiony rozrusznik serca,
• obecność metalowych wszczepów (śruby, płytki, gwoździe),
• obecność klipsów naczyniowych (klipsy na tętniaku) lub innych elementów pooperacyjnych,
• protezy z elementami metalowymi (proteza zębowa ruchoma, stała, klamry zębowe),
• proteza oczna, ciała obce w gałce ocznej (np. opiłki metalu),
• pierwszy trymestr ciąży,
• spirala antykoncepcyjna,
• spirala embolizująca,
• pompa insulinowa lub inne urządzenie podające leki,
• neurostymulator lub inne biostymulatory,
• klamry stymulujące wzrost kości,
• wewnętrzny aparat słuchowy lub plastyka kosteczek słuchowych,
• wszczep ślimaka,
• sztuczna zastawka (zastawka komorowo-żylna lub komorowo-otrzewnowa),
• filtr żyły głównej,
• odłamki metalowe, szwy metalowe,
• klaustrofobia.
II.2. Procedura badania MMR
U miesiączkujących kobiet badanie przeprowadza się pomiędzy 6. a 17. dniem cyklu, unikając tym samym efektu licznych rozsianych zmian ogniskowych intensywnie wzmac- niających po podaniu środka kontrastowego, a będących jedynie wynikiem pobudzenia hormonalnego.
O ile nie jest opisany wpływ doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych na obraz MR, o tyle stosowanie hormonoterapii zastępczej (HTZ) może być także przy- czyną pojawiania się niespecyficznych ognisk wzmocnienia sygnału po podaniu środ- ka kontrastowego. Efekt ten eliminowany jest poprzez odstawienie HTZ na 6–8 tygodni przed planowanym badaniem MR.
Świeże blizny po zabiegach operacyjnych i radioterapii są często miejscami o wzmo- żonej intensywności sygnału. Z tego powodu badanie MMR, o ile to możliwe, powinno przeprowadzać się po upływie 6 miesięcy od zabiegu i 12 miesięcy od zakończenia na- świetlań.
W ocenie ognisk wzmocnienia intensywności sygnału bierze się też pod uwagę, wy- konywane przed badaniem MR, biopsje piersi i to zarówno grubo-, jak i cienkoigłowe.
Po wykluczeniu występowania przeciwskazań do zabiegu kobietę układa się w po- zycji na brzuchu, a obie piersi umieszcza się w specjalnej cewce powierzchniowej, któ- rej zadaniem jest poprawić jakość otrzymywanego obrazu. Piersi nie mogą być uciśnięte, a unieruchomienie uzyskuje się dzięki zastosowaniu specjalnych miękkich ograniczni- ków (ryciny 1, 2).
W trakcie badania stosuje się sekwencje T1-zależne zarówno przed, jak i po podaniu kontrastu z równoczesnym użyciem szybkiej trójwymiarowej sekwencji echa gradiento- wego (gradient echo; GRE). Ma to za zadanie poprawić wizualizację paramagnetycznego środka kontrastowego. Obraz małych zmian ogniskowych może zakłócać wysoki sygnał z tkanki gruczołowej, dlatego powinno się zawsze wykonać subtrakcję obrazów wyko- nanych w sekwencjach T1-zależnych bez wzmocnienia kontrastowego od obrazów w tej samej sekwencji, ale ze wzmocnieniem. Aby wiarygodnie ocenić zarówno szybkość po- chłaniania środka kontrastowego, jak i jego wypłukiwanie w funkcji czasu, po podaniu kontrastu należy wykonać powtórnie 5–8 akwizycji T1-zależnych w odstępach jednomi- nutowych – badanie dynamiczne.
29
Rycina 1. a. Konsola aparatu MR, w tle widoczny stół oraz gantry aparatu. b. Dodatkowa, komuterowa stacja robocza dedykowana do analizy danych obrazowych uzyskanych podczas badania MMR
b
a
Rycina 2. a. Pierwotnie stosowana do badań MMR cewka powierzchniowa zamknięta. Jej budowa uniemożliwia dostęp do piersi w trakcie badania, co wyklucza wykonywanie biopsji pod kontrolą MR.
b. Obecnie stosowana cewka do badania MMR o konstrukcji otwartej, umożliwiająca dostęp do piersi podczas badania MR
31
Dodatkowo, bezpośrednio przed podaniem kontrastu wykonuje się sekwencje T1- i T2-zależne z saturacją tkanki tłuszczowej (fat sat; FS) oraz sekwencję T2-zależną tech- niką szybkiego echa spinowego (fast spin echo; FSE) w celu zróżnicowania torbieli (czyli zmian zawierających płyn) i gruczolakowłókniaków (tkanka gruczołowo-włóknista) od innych zmian gładkokonturowanych.
Optymalną stosowaną grubością warstwy jest 2–4 mm, z rozdzielczością nie więk- szą niż 1 mm.
Podsumowując powyższe, ocena badania MR piersi składa się najczęściej z 3 etapów:
1. Oceny morfologii zmiany w badaniu przeglądowym (BP) (bez podawania środ- ka kontrastowego) w obrazach T1- oraz T2-zależnych z saturacją tłuszczu oraz bez. Kształt okrągły lub owalny charakteryzuje najczęściej zmiany o łagodnym charakterze, natomiast nieregularny lub spikularny może być objawem nowo- tworu. Podobnie jest z marginesem, który może być gładkokonturowany lub nie- regularny (ryciny 3–6).
2. Powtórnej oceny morfologii uwidocznionej zmiany po podaniu środka kontra- stowego (do tego celu używa się metody subtrakcji obrazu, a więc możliwości uwidocznienia tylko tych obszarów, które uległy wzmocnieniu kontrastowemu):
a więc na ile zmieniły się jej kontury, czy uległa wzmocnieniu kontrastowemu, a jeśli tak, to o ile wzrosło natężenie jej sygnału w stosunku do pierwotnej war- tości (tzn. sprzed podania środka kontrastowego) oraz czy wzmocnienie miało charakter (rycina 7):
– jednorodny (uległa jednorodnemu wzmocnieniu kontrastowemu) – najczę- ściej dotyczy to zmian łagodnych,
– centrifugalny (uległa wzmocnieniu kontrastowemu od centrum do obwodu) – najczęściej dotyczy to zmian łagodnych,
– niejednorodny (zmiana uległa niejednorodnemu wzmocnieniu kontrastowe- mu) – najczęściej dotyczy to zmian podejrzanych,
– centripetalny (uległa wzmocnieniu kontrastowemu od obwodu do centrum) – najczęściej dotyczy to zmian złośliwych.
3. Oceny zachowania się poziomu sygnału w czasie badania dynamicznego (BD), najczęściej w ciągu pierwszych 5–8 minut od podania kontrastu. Najczęściej dokonuje się tego, wyliczając tzw. krzywą wzmocnienia sygnału w funkcji cza- su (ryciny 8–11). Bierze się pod uwagę okres, po jakim nastąpiło maksymalne wzmocnienie sygnału, zwłaszcza w czasie do pierwszej minuty od podania kon- trastu, osiągniętą wartość maksymalną w porównaniu z wartością sprzed poda- nia kontrastu oraz zachowanie się krzywej już po osiągnięciu wartości szczyto- wych. W zależności od powyższych parametrów rozróżnia się 4 typy krzywych (rycina 12):
a. typ Ia charakteryzuje się szybkim wzmocnieniem sygnału ponad 100% liczo- nym od pierwszej minuty po podaniu kontrastu. W stosowanym „oknie cza- sowym” krzywa nie osiąga wartości maksymalnych,
b. typ Ib charakteryzuje się szybkim wzmocnieniem sygnału, po czym po osia- gnięciu pewnego poziomu (niekoniecznie 100% wartości wyjściowej) jego
Rycina 3. Obrazy lokalizacyjne stosowane w celu zaplanowania obszaru objętego badaniem MR.
a. Obraz w płaszczyźnie czołowej. b. Obraz w płaszczyźnie poprzecznej
Rycina 4. Obrazy diagnostyczne. a. Obraz w sekwencji GRE T1 w płaszczyźnie poprzecznej. b. Obraz w sekwencji FSE T2 w płaszczyźnie poprzecznej. Widoczna w obu sekwencjach gładkokonturowana zmiana o różnej intesywności sygnału torbieli (strzałki)
33
Rycina 4. ciąg dalszy. c. Obraz w sekwencji FSE T2 z supresją tłuszczu (FS – FAT SAT) w płaszczyźnie poprzecznej. d. Obraz w sekwencji FSE T2 w płaszczyźnie strzałkowej. e. Obraz dołów pachowych (oce- na węzłów chłonnych) w sekwencji SE T1 w płaszczyźnie czołowej
Rycina 5. Torbiele a. Obraz w sekwencji FSE T2 z supresją (FS – FAT SAT) w płaszczyźnie poprzecznej, gładkokonturowane zmiany o wysokiej intensywności sygnału – strzałki; b. Obraz w sekwencji GRE T1 w płaszczyźnie poprzecznej, te same zmiany o niskiej intensywności sygnału – strzałki
Rycina 6. Włókniakogruczolak; a. Obraz w sekwencji FSE T2 z w płaszczyźnie strzałkowej, gładkokon- turowana zmiana o pośredniej intensywności sygnału – strzałka. b. Obraz w sekwencji GRE T1 w płasz- czyźnie poprzecznej, ta sama zmiana o niskiej intensywności sygnału – strzałka
35
Rycina 7. Rak piersi a. Obraz w sekwencji FSE T2 w płaszczyźnie poprzecznej, spikularnego kształ- tu zmiana o nierównym marginesie i pośredniej intensywności sygnale – strzałka. b. Obraz w sekwencji GRE T1 w płaszczyźnie poprzecznej, ta sama zmiana o niskiej intensywności sygnału. c. Obraz w sek- wencji FSE T2 FS (z supresją tłuszczu) w płaszczyźnie poprzecznej, zmiana o wysokiej intensywności sygnału – strzałka. d. Obraz w sekwencji GRE T1 w płaszczyźnie strzałkowej – strzałka
Rycina 8. Włókniakogruczolak a. Obraz w sekwencji T1 po podaniu środka cieniującego z subtrakcją w płaszczyźnie poprzecznej – strzałka. b. Wykres krzywej wzmocnienia sygnału w funkcji czasu, krzy- wa typu I.
Rycina 9. Włókniakogruczolaki na obrazach w sekwencjach dynamicznych 3D T1 po podaniu kontrastu, w płaszczyznach poziomych – strzałki. a. Z supresją tłuszczu. b. Po subtrakcji
37
Rycina 10. Rak piersi a. Obraz w sekwencji T1 przed podaniem środka cieniującego w płaszczyźnie po- przecznej – strzałka czarna. b. Obraz w sekwencji T1 po podaniu środka cieniującego w płaszczyźnie poprzecznej z subtrakcją – strzałka biała
Rycina 11. Rak piersi a. Obraz w sekwencji dynamicznej 3D T1 w 2. minucie po podaniu kontrastu, w płaszczyznach poziomych – strzałka. b. Wykres krzywej wzmocnienia sygnału w funkcji czasu, krzy- wa typu III – późny wash-out
dalszy przyrost jest znacznie wolniejszy. Krzywe te najczęściej występują w zmianach łagodnych, np. gruczolakowłókniakach. Przyjmuje się, że ryzyko wystąpienia RP w przypadku krzywych Ia i Ib wynosi ok. 6%,
Rycina 12. Typy krzywych wzmocnienia sygnału w badaniu dynamicznym (Heywang-Kobrunner S.H., Dershaw D.D., Schreer I.: Diagnostic Breast Imaging. 2nd Edition. Thieme 2001)
c. typ II charakteryzuje się dość szybkim osiągnięciem wartości maksymalnej, po którym nie występuje już dalszy wzrost sygnału – faza plateau. Przy niskich war- tościach maksymalnych ten typ krzywej jest charakterystyczny dla łagodnych zmian torbielowato-włóknistych. Przy wyższych – może opisywać zmiany bro- dawczakowate lub raki zrazikowe. Ryzyko wystąpienia RP wynosi ok. 64%, d. typ III charakteryzuje się szybkim wzrostem sygnału, aż do wartości maksymal-
nej przekraczającej 100% już w pierwszej minucie badania, po której następuje spadek sygnału – wash-out. Ten typ krzywej charakterystyczny jest dla RP, a ry- zyko jego wystąpienia przekracza 87%.
II.3. Zmiany patologiczne wykrywane w MMR
Torbiel
Obraz torbieli prostej w badaniu MR jest dość typowy. Jest to zmiana kształtu owalnego lub okrągłego, gładkokonturowana. W sekwencjach T2-zależnych z FS sy- gnał torbieli jest hiperintensywny, a w sekwencjach T1-zależnych najczęściej hipoin- tensywny. Chociaż w tej ostatniej sekwencji intensywność sygnału zależy od zawarto- ści białka w płynie i w przypadku torbieli powikłanych, na przykład zawierających krew, może być ona dość duża. Torbiele nie wzmacniają po podaniu dożylnego środka kontra- stowego.
Typ Ia i Ib: zmiany łagodne Typ II: zmiany niespecyficzne Typ III: zmiany złośliwe
39
Gruczolakowłókniak
Obok torbieli należy do najczęściej uwidacznianych zmian patologicznych w pier- siach. Zazwyczaj jest owalny lub okrągły i ma gładkokonturowany margines. Intensyw- ność jego sygnału w obrazach T2-zależnych zależy od składu histologicznego. Jeśli prze- waża tkanka włóknista, sygnał będzie hipointensywny, jego natężenie będzie jednak rosło w miarę pojawiania się tkanki gruczołowej. Na obrazach T1-zależnych, przed podaniem środka kontrastowego, daje sygnał o niskiej intensywności. Po jego podaniu intensyw- ność sygnału zaczyna rosnąć z dość charakterystycznym opóźnieniem, co najlepiej opi- suje krzywa typu Ib.
Zmiany włóknisto-torbielowate
Pod tym pojęciem rozumie się wszelkie zmiany o charakterze zwyrodnienio- wym (poza zmianami opisanymi powyżej), łącznie z łagodnymi zmianami proliferacyj- nymi dotyczącymi zrazików, przewodów i brodawek, a także tzw. gruczołowatość piersi (adenosis). Zmiany tego typu do dnia dzisiejszego bardzo często określane są nieprawi- dłowo jako mastopatia.
Zajmują najczęściej obszary piersi o nieregularnym kształcie i marginesie. Ich sy- gnał w obrazach T2-zależnych zależy w dużej mierze od występowania drobnych torbieli i oczywiście wzrasta razem z ich liczbą. W obrazach T1-zależnych są najczęściej hipoin- tensywne, a po podaniu kontrastu wzmacniają z pewnym opóźnieniem, osiągając w za- leżności od swojego składu histologicznego różny poziom natężenia sygnału – krzywe Ia i Ib. Szczególnie zmiany proliferacyjne i gruczołowatość dają często obraz licznych roz- proszonych zmian w piersiach o niejednorodnym poziomie wzmocnienia sygnału. W ta- kich przypadkach zróżnicowanie pomiędzy zmianą o łagodnym charakterze a nowo- tworem jest niezwykle trudne.
Rak piersi
O ile RP mają najczęściej sygnał o niskiej intensywności na obrazach T1-zależnych, to w sekwencjach T2-zależnych, w zależności od typu histologicznego nowotworu, inten- sywność sygnału jest zmienna. Ponieważ część zmian łagodnych widocznych w badaniu MR charakteryzuje się podobnymi cechami, do rozróżnienia charakteru zmiany jest nie- zbędne (oprócz morfologicznej oceny kształtu i marginesu) stosowanie środków kontra- stowych, pozwalających na wyodrębnienie guza z otaczającego podścieliska oraz tkanki tłuszczowej.
Jak już wspomniano wcześniej, niezwykle ważna jest ocena badania dynamiczne- go. Bierze się pod uwagę sposób wysycenia kontrastowego w obrębie zmiany – centri- petalny lub niejednorodny wskazujący na podejrzany charakter zmiany. Dodatkowo, jeśli maksymalny poziom wzmocnienia sygnału przekroczył 100% swojej początkowej wartości w ciągu pierwszych 2 minut, a następnie uległ szybkiemu obniżeniu (objaw wash-out) to z dużym prawdopodobieństwem można postawić rozpoznanie RP (ryciny 13–18).
Rycina 13. Rak piersi. a–c Obraz w sekwencji T1 w płaszczyznach poprzecznych przed podaniem kontrastu, zmiana widoczna tylko na 1 poziomie – strzałka. d. Obraz w sekwencji dynamicznej 3D T1 w 1 minucie po podaniu kontrastu, w płaszczyznach poziomych. e. Wykres krzywej wzmocnienia sygnału w funkcji czasu, krzywa typu III – widoczny efekt wash-out
41
Rycina 14. Rak piersi a–c. Obraz w sekwencji dynamicznej 3D T1 w płaszczyznach poziomych, kolej- ne fazy wzmocnienia kontrastowego. d. Obraz subtrakcyjny. e. Obraz subtrakcyjny kodowany kolorem.
f. Obraz subtrakcyjny kodowany kolorem, na czerwono zaznaczony obszar maksymalnego wzmocnienia kontrastowego z odpowiadającym mu wykresem krzywej wzmocnienia sygnału w funkcji czasu, krzywa typu III – widoczny efekt wash-out
Rycina 15 a, b. Badanie MR piersi prawej a. Obraz piersi prawej w sekwencji FSE T2. b. Obraz podej- rzanej zmiany w badaniu dynamicznym piersi prawej w sekwencji 3D T1 FS z 2 minuty po podaniu kon- trastu – strzałka
Rycina 16 a. Badanie MR piersi prawej, obrazy w badaniu dynamicznym 3D T1 po podaniu kontrastu a. Obraz podejrzanej zmiany w piersi prawej uzyskany na konsoli Dynacad; wzmocnienie kontrastowe w badaniu dynamicznym (sekwencja 3D T1) kodowane kolorem. b. Krzywa wzmocnienia sygnału w ba- daniu dynamicznym typu wash-in/wash-out, wash-out – 11%
43
Rycina 17. Rak piersi lewej a. Obraz w badaniu dynamicznym piersi lewej w sekwencji 3D T1 FS z kon- trastem, płaszczyzna poprzeczna. b. Obraz piersi lewej w sekwencji FSE T2, płaszczyzna strzałkowa c. Obraz piersi lewej w sekwencji FSE T2, płaszczyzna strzałkowa z zaznaczoną zmianą podejrzaną
Rycina 18. Badanie MR piersi lewej, obrazy w sekwencji dynamicznej 3D T1 po podaniu kontrastu.
a. Obraz podejrzanej zmiany w piersi lewej uzyskany na konsoli Dynacad; wzmocnienie kontrastowe w badaniu dynamicznym (sekwencja 3D T1) kodowane kolorem. b. Krzywa wzmocnienia sygnału w ba- daniu dynamicznym typu wash-in/wash-out, wash-out – 25%
Niestety, te typowe objawy nie są charakterystyczne dla wszystkich nowotworów piersi. Obraz pewnej części raków przewodowych, zarówno przedinwazyjnych, jak in- wazyjnych, w badaniu dynamicznym MR, ze względu na opóźnienie wzrostu sygnału oraz jego maksymalny poziom nieprzekraczający 100%, może imitować łagodne zmiany włóknisto-torbielowate. Dlatego też do postawienia ostatecznej diagnozy w badaniu MR powinno się brać pod uwagę wyniki MMG oraz USG.
W ponad 80% przypadkach jedynym wspólnym objawem dla atypowych przero- stów wewnątrzprzewodowych oraz przedinwazyjnych raków przewodowych są skupiska mikrozwapnień doskonale widoczne jedynie w MMG konwencjonalnej. W pozostałych przypadkach objawami są dyskretne dystorsje utkania lub niewielkie, drobne guzki nie- przekraczające kilku milimetrów. Do momentu przekroczenia przez naciek nowotworo- wy ściany przewodu, a czasami także przy małym ognisku przewodowego raka inwazyj- nego, trudno jest w obrazie MMR odróżnić zmianę łagodną od złośliwej.
I to właśnie problemy z rozróżnianiem atypowych i złośliwych proliferacji przewo- dowych są jednym z powodów utrzymywania się stosunkowo niskiej swoistości badania MR w diagnostyce RP.
III. PODSUMOWANIE
Reasumując powyższe omówienie, należałoby stwierdzić, że u kobiet z grup pod- wyższonego ryzyka wystąpienia RP, które nie poddały się profilaktycznym zabiegom chi- rurgicznym, skumulowane w ciągu życia ryzyko zachorowania na RP może przekroczyć próg 80%. Comiesięczne samobadanie piersi, coroczne badanie USG od 25. roku życia oraz coroczna MMG od 35. roku życia, pomimo że ich wyniki nie są zadowalające, są obecnie standardowym postępowaniem zalecanym u kobiet, które nie chcą poddać się radykalnym zabiegom profilaktycznym. W takiej sytuacji trwają próby znalezienia in- nych procedur diagnostycznych, mogących poprawić wczesną wykrywalność RP u tych kobiet.
Wstępne doniesienia na temat zastosowania u tych kobiet badania MR piersi po- twierdzają jego wysoką czułość w wykrywaniu zmian patologicznych, wzbudzając jed- nocześnie dyskusję na temat jego rzeczywistej przydatności ze względu na stosunkowo małą swoistość. Dodatkowe opory w stosowaniu MMR budzi brak technicznych możli- wości pobierania materiału do badania histopatologicznego ze zmian widocznych tylko w tym badaniu.
Opisane powyżej problemy skłoniły mnie do podjęcia badań nad oceną skuteczności MMR i zabiegów interwencyjnych przeprowadzanych pod jej kontrolą u kobiet z wyso- kim ryzykiem zachorowania na RP.
IV. CEL PRACY
1. Określenie przydatności badania MMR u kobiet z różnych grup ryzyka wystą- pienia RP, jako metody komplementarnej do aktualnie uznanego i stosowanego schematu diagnostycznego, czyli MMG i USG.
2. Ocena skuteczności zabiegów interwencyjnych wykonywanych pod kontrolą MR w weryfikacji histopatologicznej podejrzanych zmian ogniskowych piersi widocznych tylko w mammografii MR.
Powyższe cele realizowano, wykonując następujące zadania szczegółowe:
1. Określenie odsetka oraz charakteru zmian patologicznych u kobiet z grup wy- sokiego ryzyka, które są niewidoczne podczas wykonywania standardowych badań obrazowych piersi: USG i MMG.
2. Ocena możliwości stosowania różnych procedur interwencyjnych pod kontrolą MR, których celem jest uzyskanie materiału tkankowego do badania histopato- logicznego.
3. Określenie wydolności stosowanych kryteriów diagnostycznych służących do przyporządkowywania zmian widocznych w diagnostycznym badaniu MMR do poszczególnych grup BIRADS [21].
4. Analiza poszczególnych grup ryzyka wystąpienia RP, pod kątem pojawiania się nowotworów piersi niewidocznych w USG i MMG.
5. Znalezienie ewentualnych współzależności pomiędzy wykrytym w MMR ogni- skiem RP, jego typem histopatologicznym, wymiarami, wiekiem chorej oraz lo- kalizacją (pierś lewa, prawa).
6. Analiza możliwości poprawienia wskaźników skuteczności diagnostycznej MMR poprzez zastosowanie procedur interwencyjnych, przeprowadzanych pod jej kontrolą.
