Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma

(1)

Krzysztof Warzocha¹, Przemysław Juszczyński², Przemysław Biliński³,Jarosław Czyż⁴

1Klinika Hematologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

2Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Stany Zjednoczone

3 Oddział Dziennego Leczenia Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie

4 Department of Pathology, Calderdale and Huddersfield NHS Trust, Leeds, Wielka Brytania

Postępy w biologii i leczeniu chłoniaka Hodgkina

Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma Advances in biology and treatment of Hodgkin lymphoma

STRESZCZENIE STRESZCZENIESTRESZCZENIE STRESZCZENIESTRESZCZENIE

Artykuł stanowi przegląd aktualnego stanu wiedzy w zakresie biologii i aspektów klinicznych chłoniaka Hodgkina (HL). Pierwszą część pracy poświęcono omówieniu ontogenetycznego pochodzenia komórek Reed-Sternberga (R-S) i Hodgkina (H) oraz mechanizmów odpowiedzialnych za ich transformację nowo- tworową. W części klinicznej pracy omówiono klasyfikację histopatologiczną i rolę czynników rokowniczych w podejmowaniu decyzji terapeutycznych oraz aktualne zalecenia dotyczące wyboru pierwszorzu- towego leczenia chłoniaka Hodgkina.

Słowa kluczowe: chłoniak Hodgkina, etiopatogeneza, klasyfikacja, czynniki rokownicze, leczenie

ABSTRACT

In this paper, the characteristic features of biology and clinical aspects of Hodgkin lymphoma (HL) are updated and reviewed. The first part is focused on the ontogenesis of Reed-Sternberg (R-S) and Hodgkin (H) cells as well as mechanisms involved in their malignant transformation. The clinical part of the review concerns the histopathological classification of HL, prognostic factors’ role in therapy decision-making process, and current recommendations for choosing the first line treatment of HL.

Key words: Hodgkin lymphoma, etiopathogenesis, classification, prognostic factors, treatment

Praca została zrealizowana w ramach projektu badawczego własnego, finansowanego przez Ministerstwo Nauki i Informa- tyzacji 3P05B10425.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. med. Krzysztof Warzocha Klinika Hematologii, Instytut Hematologii i Transfuzjologii

ul. Chocimska 5, 00–957 Warszawa tel.: (022) 849 85 07, faks: (022) 848 89 70 e-mail: warzocha@ihit.waw.pl

Onkologia w Praktyce Klinicznej Tom 1, nr 2, 83–95

www.opk.viamedica.pl

Chłoniak Hodgkina (HL, Hodgkin lymphoma) jest chorobą nowotworową układu chłonnego, charakte- ryzującą się obecnością w naciekach ziarniczych ko- mórek Reed-Sternberga (R-S) i Hodgkina (H). Za- chorowalność na HL wynosi 2–3 nowe przypadki na 100 000 osób rocznie, nieco większa jest u mężczyzn niż u kobiet. W krajach uprzemysłowionych stwierdza się dwa szczyty zachorowań, pierwszy występuje w wieku 15–35 lat, a drugi po 50 roku życia. W krajach rozwijających się najwięcej zachorowań stwierdza się u dzieci, w latach późniejszych częstość za- chorowań spada [1].

Ontogeneza

Obraz morfologiczny i architektonika nacieków ziarniczych są szczególną cechą wyróżniającą HL wśród innych chorób limfoproliferacyjnych. Komórki nowotworowe stanowią w nim zdecydowaną mniejszość, a główną masę nacieku tworzą komórki reaktywne i łącznotkankowy zrąb. Z tego względu pochodzenie i biologiczna charakterystyka komórek R-S i H przez wiele lat pozostawały niejasne. Ustalenie pochodzenia komórek R-S i H na podstawie cech immunofenotypowych nie było możliwe, gdyż charakteryzują się one powierzchniową koekspresją

(2)

antygenów T-komórkowych, mieloidalnych, monocyto- idalnych i markerów komórek dendrytycznych [2–6].

Po wprowadzeniu techniki mikromanipulacji i analizy molekularnej metodą łańcuchowej reakcji polimerazy kwasów nukleinowych izolowanych z pojedynczej ko- mórki u większości badanych chorych z HL wykazano obecność klonalnego wzoru przegrupowania segmen- tów V, D i J łańcuchów ciężkich genów immunoglobulinowych (IgH), dowodzącego ich pochodzenia z limfo- cytów B [7]. Przegrupowane geny łańcucha IgH w ko- mórkach R-S i H charakteryzują się licznymi mutacja- mi, do których dochodzi w ośrodkach rozmnażania grudek chłonnych [8–10]. Obserwacje te wskazują, że od- powiednikami komórek R-S i H w prawidłowej limfo- poezie są limfocyty B ośrodków rozmnażania grudek chłonnych w trakcie hipermutacji somatycznej.

Komórki R-S i H wykazują liczne odmienności fenotypowe w stosunku do typowych germinalnych limfocy- tów B. Jedną z najistotniejszych różnic jest brak ekspresji rearanżowanych genów immunoglobulinowych. Zja- wisko to może wynikać z wprowadzanych w fazie hipermutacji somatycznej kodonów nonsensownych terminu- jących syntezę funkcjonalnego łańcucha białkowego lub z mutacji dotyczących promotorowych części genów dla łańcucha Ig [11]. Brak ekspresji genów immunoglobulinowych w komórkach R-S i H może również wynikać z zaburzeń dotyczących funkcjonowania ich aparatu transkrypcyjnego, spowodowanych brakiem czynników transkrypcyjnych BOB.1, Oct-2 i PU.1 [12–14].

Udokumentowanie limfoidalnego pochodzenia komó- rek R-S i H znalazło swoje odzwierciedlenie w nowej klasyfikacji chorób rozrostowych układu chłonnego Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization). W klasyfikacji tej zaproponowano nazwę

„chłoniak Hodgkina” zamiast historycznej „choroby Hodgkina” lub „ziarnicy złośliwej” [15].

Etiologia

W komórkach R-S i H u części chorych na HL wykazano obecność genomu wirusa Epsteina-Barra (EBV) oraz jego produktów białkowych występujących w jądrze (EBNA 1–6) i w błonie komórkowej (LMP1, LMP2A, LMP2B). LMP1 pełni istotną rolę w transformacji nowotworowej, natomiast LMP2A spotyka się w limfocy- tach pamięci immunologicznej osób zdrowych, które prze- były infekcję EBV. Jego obecność ma istotne implikacje kliniczne. Zainfekowane limfocyty nie są w naturalny spo- sób eliminowane z organizmu, a czas ich życia jest znacznie wydłużony.W efekcie u osób, które przebyły infekcję EBV, ryzyko zachorowania na HL jest 3-krotnie większe od przewidywanego dla populacji ogólnej [16, 17].

Słabiej poznane są mechanizmy etiopatogenetyczne HL, którego wystąpienie nie było poprzedzone wcześniej-

szym zakażeniem EBV. W tych przypadkach jednym z częściej identyfikowanych wirusów był herpeswirus HSV-6 i HSV-7, lecz jego genom występował najczęściej w komórkach towarzyszących, a nie w komórkach R-S i H [18, 19]. W jednym przypadku opisano obecność w komórkach R-S i H genomu wirusa odry [20].

Pewną rolę w etiopatogenezie HL mogą odgrywać rów- nież czynniki genetyczne. Badania korelacji zachorowań wśród rodzeństwa wskazują na znacznie częstsze wystę- powanie HL u bliźniąt monozygotycznych niż dwuzy- gotycznych [21]. W przeciwieństwie do chłoniaków nie- ziarniczych, nie wykazano związku etiopatogenetyczne- go pomiędzy zachorowaniem na HL a stosowaniem dłu- gotrwałej immunosupresji czy promieniowania jonizu- jącego lub oddziaływaniem karcynogenów fizycznych i chemicznych.

Patogeneza

Jednym z najbardziej charakterystycznych mechani- zmów patogenetycznych komórek R-S i H jest niepod- dająca się fizjologicznej regulacji, konstytutywna eks- presja czynnika transkrypcyjnego NFkB (nuclear factor kappa B). Badania transfekcyjne wskazują, że mechani- zmy prowadzące do jego zwiększonej ekspresji są od- powiedzialne za pierwotną transformację nowotworową w przebiegu HL [22, 23]. Do najlepiej scharakteryzo- wanych mechanizmów odpowiedzialnych za to zjawisko jest zakażenie EBV. Interakcje wirusowych białek LMP1 i LMP2 z białkami adaptorowymi TRAF-1 i TRAF-2, (tumor necrosis factor receptor — associated factor 1 i 2) prowadzą do aktywacji kinazy NIK (NFkB, inducing kinase) fosforylującej kinazę IKK1 (IkB kina- se), która z kolei fosforyluje inhibitor IkB [24]. Fosfory- lacja inhibitora prowadzi do jego degradacji i uwolnie- nia aktywnego czynnika NFkB. Aktywna forma NFkB zostaje translokowana z cytoplazmy do jądra komórko- wego, gdzie wiąże się z sekwencjami regulacyjnymi ge- nów, które podlegają jego kontroli (tab. 1) [25–27].

W przypadkach HL niezwiązanych z EBV zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB może wyni- kać z innych mechanizmów. Wykazano, że może być ona skutkiem mutacji dotyczących genu dla inhibitora IkB powodujących jego inaktywację [28–30]. Innym mechanizmem mogą być aberracje chromosomalne prowadzą- ce do duplikacji fragmentu krótkiego ramienia chromo- somu 2 (2p15–16) [31]. W obrębie tego regionu znajduje się locus onkogenu REL, kodującego podjednostkę czyn- nika transkrypcyjnego NFkB. Naddatki materiału gene- tycznego dotyczące tego regionu stwierdzono u 54%

chorych z HL, a u pacjentów z podtypem NS — u 88%.

W tym regionie genomu (2p13) znajduje się również lo- cus dla onkogenu BCL11, który w wyniku duplikacji 2p13 ulega koamplifikacji z onkogenem REL [32].

(3)

W komórkach R-S i H istnieją także wtórne mechanizmy zwiększające aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB. Należy do nich aktywacja receptorów dla czyn- nika martwicy nowotworów (TNF, tumour necrosis fac- tor) i limfotoksyny a (LTa) oraz błonowych białek re- ceptorowych CD40 i CD30, których ekspresja jest ty- pową cechą fenotypową komórek R-S i H. Aktywacja tych receptorów przez ligandy związane z błonami ota- czających komórek nacieku ziarniczego lub aktywacja auto-/parakrynna prowadzi do aktywacji kinaz NIK, IKK. W efekcie dochodzi do fosforylacji i degradacji inhibitora IkB. Geny dla TNF, LTa i CD40 pozostają pod kontrolą czynnika transkrypcyjnego NFkB, więc mechanizm ten może prowadzić do zjawiska „błędnego koła”, podtrzymującego jego stale wysoką aktywność w komórkach R-S i H [33–35].

Bezpośrednim skutkiem zwiększonej aktywności czynnika transkrypcyjnego NFkB są zaburzenia metabolizmu

komórkowego, będące skutkiem nadekspresji genów podlegających jego kontroli, w tym regulujących apopto- zę i przebieg cyklu komórkowego (tab. 1). W badaniach immunohistochemicznych i mikromacierzy DNA wykazano zależną od czynnika transkrypcyjnego NFkB nad- ekspresję antyapoptotycznych białek Bcl-x_L i A1/Bfl-1 oraz białka c-IAP2 będącego inhibitorem kaspaz 3 i 9.

Do zahamowania apoptozy prowadzi także nadekspresja białka adaptorowego TRAF1, biorącego udział w we- wnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału z recepto- rów należących do nadrodziny TNF oraz z białka LMP1, kodowanego przez genom EBV [36]. Niemal stałą cechą komórek R-S i H jest nadekspresja białka c-FLIP, hamu- jącego apoptozę wywoływaną przez Fas [37].

Do wzmożonej aktywności proliferacyjnej komórek R-S i H może natomiast prowadzić zwiększona ekspresja białek odpowiedzialnych za przebieg cyklu komórko- wego, w tym cyklin (A, B1, E, D2, D3) oraz kinaz cykli- Tabela 1. Geny ulegające zwiększonej ekspresji w komórkach Reed-Sternberga i Hodgkina pod wpływem czynnika transkrypcyjnego NFkkkkkB

Table 1. NFkB — related genes overexpressed in Reed-Sternberg and Hodgkin cells

Gen Fizjologiczna funkcja Znaczenie patogenetyczne w HL

Cykliny A, B1, D Promocja cyklu komórkowego z fazy G1 do S i G2 do M Proliferacja niezależna od czynników wzrostu CDK1, CDK2 i CDK6 Promocja cyklu komórkowego z fazy G1 do S i G2 do M Proliferacja niezależna od czynników wzrostu STAT 5, STAT 6 Czynniki transkrypcyjne regulujące wzrost komórek Nasilenie proliferacji komórkowej

hematopoetycznych poprzez cykliny D i białka antyapoptotyczne

Bcl-x_L Białko hamujące uwalnianie cytochromu C Hamowanie apoptozy z mitochondrium i aktywację kaspazy 9

Al/Bfl-1 Białko hamujące uwalnianie cytochromu C Hamowanie apoptozy z mitochondrium i aktywację kaspazy 9

C-IAP2 Inhibitor kaspaz 3 i 9 Hamowanie apoptozy

TRAF1 Białko adaptorowe biorące udział Hamowanie apoptozy

w wewnątrzkomórkowym przekazywaniu sygnału z receptorów należących do nadrodziny TNF i IL1

IL-13 Cytokina Autokrynowy czynnik wzrostu dla komórek R-S i H

TNF, LTa, IL-6 Cytokiny prozapalne Objawy ogólne, niedokrwistość

GM-CSF Czynnik wzrostu kolonii granulocytarno-makrofagowych Leukocytoza, eozynofilia

CX3CL1 Receptor chemokinowy Rekrutacja limfocytów T

CCR7 Receptor chemokinowy Rozsiew do narządów limfatycznych

MDC Chemokina Rekrutacja limfocytów Th2

CD86 Ligand dla CD28 i CTLA4 prezentowanych Anergia limfocytów T (?) przez limfocyty T

ICAM-1 Białko adhezyjne Rekrutacja limfocytów T

CD44 Białko adhezyjne Rozsiew do narządów limfatycznych

(4)

no-zależnych (CDK1, CDK2, CDK6) [38, 39]. Do wzmo- żonej aktywności proliferacyjnej komórek R-S i H może również prowadzić zależna od NFkB nadekspresja czyn- nika transkrypcyjnego grupy STAT (signal transducers and activators of transcription) [40] oraz autokrynna sty- mulacja komórek R-S i H przez IL-13 [41, 42]. Komórki R-S i H wykazują także zaburzenia w funkcjonowaniu nowotworowych białek supresorowych kompleksów p14^ARF-p53-p21^WAF1, p16^INK4a-Rb oraz p27^KIP. Jednak w przeciwieństwie do innych nowotworów zaburzenia polegają na czynnościowej inaktywacji powstałej na sku- tek zwiększonej ekspresji cyklin typu D, białka mdm2 i SKP2[39].

Klasyfikacja histopatologiczna

Do rozpoznania HL niezbędna jest histopatologiczna ocena preparatu z biopsji chirurgicznej węzła chłonne- go lub innego zajętego narządu. Obecnie obowiązująca klasyfikacja WHO wprowadza podział na typowe postaci HL, do których należą: podtyp bogaty w limfocyty (LR, lymphocyte rich), ze stwardnieniem guzkowym (NS, nodular sclerosis), postać mieszanokomórkowa (MC, mixed cellularity) oraz ubogolimfocytarna (LD, lympho- cyte depletion). Nieklasyczna postać HL obejmuje pod- typ z przewagą limfocytów (NLP, nonclassical lympho- cyte predominant) (tab. 2) [15].

Typowe postaci HL charakteryzują się obecnością ko- mórek R-S o wspólnych cechach immunofenotypowych, do których należą obecność powierzchniowych antygenów CD30 i CD15 oraz brak antygenu CD20.

Zazwyczaj nie wykazują one również obecności anty- genów CD45 i śródbłonkowego antygenu błonowego (EMA, epithelial membrane antygen). Badania mole- kularne pozwalają na stosunkowo częste stwierdzenie obecności genomu EBV (20–70%). Postać NS jest naj- częstsza u osób w wieku dojrzewania i młodych doro- słych, zmiany często lokalizują się w śródpiersiu [43].

Typ MC występuje zazwyczaj u osób dorosłych, stosunkowo często towarzyszy mu zajęcie węzłów chłonnych i narządów jamy brzusznej. Najbardziej wnikliwego dia- gnozowania wymaga typ LD, gdyż jest on trudny do zróżnicowania z chłoniakiem anaplastycznym wielko- komórkowym linii T. Ten typ HL jest najczęściej spo-

tykany w krajach rozwijających się, występuje zazwyczaj u chorych w starszym wieku, może również towa- rzyszyć infekcji HIV. W chwili rozpoznania zmiany chorobowe są zwykle zaawansowane, poza limfade- nopatią często stwierdza się zajęcie wątroby, śledziony i szpiku [44]. Postać LR występuje u nieco starszych chorych, ze szczytem zachorowań przypadającym na czwartą dekadę życia, głównie u mężczyzn (70%).

W chwili rozpoznania obserwuje się zwykle wczesne stadia zaawansowania klinicznego [45].

Nieklasyczna postać HL stanowi około 4–5% wszystkich przypadków tego schorzenia i różni się od postaci typowych biologią. W podtypie NLP obecna jest ziarni- na złożona z komórek odczynowych, wśród których znaj- dują się rozsiane, nieliczne i nietypowe komórki R-S, tak zwane komórki L & H (lymphocytic & histiocytic).

Ze względu na wygląd przypominający prażoną kuku- rydzę nazywa się je popcorn cells. Komórki te wywodzą się z centroblastów ośrodków rozmnażania i charakte- ryzują się ekspresją powierzchniowych antygenów charakterystycznych dla limfocytów linii B (CD19, CD20, CD22, CD79a, łańcuch J i obecność transkryptów ge- nów immunoglobulinowych w cytoplazmie) oraz CD45 i w około 50% EMA. Nie wykazują natomiast obecno- ści charakterystycznych dla typowych postaci HL anty- genów CD15 i CD30 [45–47] (tab. 3). Postać NLP wy- stępuje głównie u mężczyzn (ok. 70%), w chwili rozpo-

Tabela 2. Klasyfikacja histopatologiczna chłoniaka Hodgkina według WHO Table 2. Histopathological classification of Hodgkin lymphoma according to WHO

Klasyczna postać chłoniaka Hodgkina Nieklasyczna postać chłoniaka Hodgkina z przewagą bogatolimfocytarny (LR, lymphocyte rich) limfocytów (NLP, non-classical lymphocyte predominant) ze stwardnieniem guzkowym (NS, nodular sclerosis)

mieszanokomórkowy (MC, mixed cellularity) ubogolimfocytarny (LD, lymphocyte depleted)

Tabela 3. Różnice fenotypowe między klasycznymi i nie- klasyczną postacią chłoniaka Hodgkina

Table 3. Fenotypic differences between classical and non- classical Hodgkin lymphoma

Marker Postać klasyczna Postać nieklasyczna

CD15 + –

CD30(Ki-1) + –

EMA – +

CD45 – +

CD20 – +

CD19 i CD22 Sporadycznie+ Zwykle +

Genom EBV Zwykle + Zwykle –

(5)

znania stwierdza się zazwyczaj wczesne stadia zaawansowania klinicznego choroby. Najczęstsze miejsca lokalizacji to węzły chłonne szyjne, pachwinowe i pachowe.

Choroba cechuje się powolnym przebiegiem klinicznym i lepszym rokowaniem niż w postaciach typowych. W jej przebiegu nawroty zdarzają się stosunkowo często, ale dobrze odpowiadają na leczenie [48–50]. U niektórych pacjentów obserwowano transformację NLP w chłonia- ka wielkokomórkowego linii B o rozlanym typie wzrostu, zwłaszcza w podtyp bogaty w limfocyty T/histiocyty (T cell/histiocyte-rich B cell lymphoma). Obserwowano również proces odwrotny, a także jednoczesne wystę- powanie obu typów chłoniaka [51].

Czynniki rokownicze

Obecnie dobór optymalnej metody leczenia chorego z HL opiera się w znacznym stopniu na ocenie czynni- ków rokowniczych. Podstawowym parametrem jest stopień klinicznego zaawansowania choroby według klasyfikacji Ann Arbor (tab. 4) [52, 53]. Kolejnym parametrem jest duża masa miejscowo wzrastającego guza, tak zwanego bulky tumor. Definiuje się ją jako guz przekraczający w swym najmniejszym wymiarze 10 cm lub jako masywne zajęcie śródpiersia, to jest gdy wskaźnik szerokości śródpiersia do wymiaru po- przecznego klatki piersiowej przekracza 0,33. Duża masa guza zlokalizowana w śródpiersiu wiąże się z większą częstością nawrotów po radioterapii [54–58]. Parame- trami laboratoryjnymi korelującymi z ogólną masą komórek nowotworowych są ponadto zwiększone ak- tywności dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy zasa- dowej, kinazy tymidylanowej oraz stężenia b₂-mikro- globuliny [59–61].

Niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla przebiegu klinicznego HL jest pobudzenie układu immunolo- gicznego towarzyszące chorobie nowotworowej. Klinicz- nym wykładnikiem tego stanu jest obecność objawów ogólnych choroby, w tym gorączki, potów nocnych i utraty masy ciała. Mechanizmami odpowiedzialnymi za ich wystąpienie są zwiększona produkcja i układowe uwalnianie prozapalnych cytokin przez komórki nowotworowe i odczynowe. Osoczowe stężenia TNF, LTa i interleu- kiny 6 korelują ze stopniem zaawansowania choroby i są uważane za główne mediatory reakcji zapalnej w przebiegu HL. Uczestniczą one również w powstawaniu innych zaburzeń mających znaczenie rokownicze, w tym:

niedokrwistości, leukocytozy, limfopenii, eozynofilii, hi- poalbuminemii i przyspieszenia OB. Utrzymywanie się objawów ogólnych choroby przyczynia się do postępują- cego pogarszania się stanu ogólnego pacjenta, parame- tru o istotnym znaczeniu rokowniczym dla HL [62, 63].

Istotnym czynnikiem rokowniczym w HL, niezależnym od biologicznej charakterystyki nowotworu, jest wiek

chorego [64]. Zmniejszanie dawki cytostatyków oraz wydłużanie okresów pomiędzy kolejnymi cyklami chemioterapii u pacjentów w starszym wieku przyczynia się do częstszych nawrotów i szybszej progresji choroby [65].

Innym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym dla HL, o nieznanym mechanizmie patogenetycznym, jest także płeć męska [66, 67].

Większość przedstawionych powyżej parametrów kliniczno- -laboratoryjnych stała się podstawą opracowania modeli prognostycznych HL, pozwalających na wybór optymal- nego sposobu leczenia. U pacjentów we wcześniejszych stadiach choroby największe znaczenie przywiązuje się do masy guza, w tym znacznego powiększenia śródpier- sia, oraz obecności objawów ogólnych choroby, wartości OB oraz liczby zajętych regionów limfatycznych [68–71].

Na podstawie wyników badań prowadzonych przez Eu- ropean Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) możliwe stało się utworzenie systemu prognostycznego pozwalającego na wyodrębnienie grup o dobrym, pośrednim i złym rokowaniu (tab. 5) [72].

Takie podejście do czynników rokowniczych zmieniło definicję stopnia zaawansowania HL, która do niedaw- na opierała się jedynie na klasyfikacji Ann Arbor. Obec- nie za wczesną postać choroby uznaje się stopień zaawansowania I lub II według Ann Arbor, bez objawów ogólnych i bez bulky tumor. Za postać zaawansowaną Tabela 4. Stopień zaawansowania klinicznego chłonia- ka Hodgkina według klasyfikacji Ann Arbor

Table 4. Clinical staging of Hodgkin lymphoma according to Ann Arbor classification

Stopień Charakterystyka

I/IE Zajęcie jednej grupy węzłów lub narządu chłonnego (I), lub jednego narządu pozalimfatycznego (IE)

II/IIE Zajęcie dwóch lub więcej grup węzłów lub narządów chłonnych po jednej stronie przepony (II), ewentualnie z dodatkowym zajęciem jednego narządu pozalimfatycznego po tej samej stronie przepony (IIE)

III/IIIE Zajęcie grup węzłów lub narządów chłonnych po obu stronach przepony (III), czemu może towarzyszyć zajęcie jednego narządu pozalimfatycznego (IIIE)

IV Rozsiane zajęcie kilku narządów pozalimfatycznych, z lub bez zajęcia węzłów i narządów chłonnych Dodatkowe oznaczenia: A: brak objawów ogólnych; B: obecność obja- wów ogólnych choroby, czyli gorączki (> 38^oC) trwającej bez uchwyt- nej przyczyny dłużej niż 2 tygodnie i/lub potów nocnych i/lub chudnię- cia, czyli utraty co najmniej 10% masy ciała w czasie nie dłuższym niż 6 miesięcy; X: obecność bulky tumor

(6)

uznaje się HL w stopniu Ann Arbor I lub II z obecno- ścią objawów ogólnych i/lub bulky tumor oraz każdą postać w stopniu III lub IV według Ann Arbor. W praktyce klinicznej zaawansowany HL nie obejmuje stopnia I według Ann Arbor, bowiem chorzy ci nie spełniają dodatkowych kryteriów jednoczesnego występowania objawów ogólnych i/lub bulky tumor. Obecność tych objawów jest wskazaniem do przeprowadzenia szcze- gółowej diagnostyki w celu wykluczenia bardziej zaawansowanej postaci choroby.

W przeciwieństwie do wczesnej postaci HL ocena roko- wania u chorych z zaawansowaną postacią HL opiera się na Międzynarodowym Indeksie Prognostycznym (IPS, International Prognostic Score) (tab. 6) [73]. Uwzględnia on 7 czynników rokowniczych, z których każdy niezależ- nie wiąże się z krótszym o około 8% czasem wolnym od progresji choroby i całkowitym czasem przeżycia pacjen- tów. Autorzy wyodrębnili na tej podstawie 2 grupy chorych, w tym niskiego (obecność 0–2 obciążających czyn- ników rokowniczych) i wysokiego (> 2 obciążających czynników rokowniczych) ryzyka. Znaczenie rokownicze IPS zostało potwierdzone także u chorych z HL poddanych autologicznemu przeszczepowi krwiotwórczych ko- mórek macierzystych (auto-SCT) [73, 74].

Leczenie wczesnej postaci chłoniaka Hodgkina

Leczenie wczesnych postaci HL opierało się do niedaw- na przede wszystkim na radioterapii. Precyzyjna radioterapia zajętych okolic wymagała jednak uzupełnienia diagnostyki o chirurgiczną weryfikację jamy brzusznej, połączoną z usunięciem śledziony oraz pobraniem wę- złów chłonnych i wycinków z wątroby. Takie postępo- wanie diagnostyczne, chociaż bardzo obciążające dla chorego, dostarczało istotnych informacji, które powo- dowały zmianę oceny stopnia zaawansowania choroby opartej wcześniej na ocenie klinicznej u 25–30% pacjen- tów [75–78]. Na podstawie szczegółowej diagnostyki radioterapia płaszczowa pozwoliła na uzyskanie 10-letniego przeżycia u blisko 90% pacjentów, a 20-letniego u 65% chorych [79].

Na początku lat 70. ubiegłego stulecia opracowano me- todę leczenia pozwalającą na odstąpienie od diagno- stycznego zabiegu chirurgicznego obarczonego ryzykiem powikłań. Stało się to możliwe po opublikowaniu wyni- ków badania H2, przeprowadzonego przez EORTC.

Włączonych do niego pacjentów poddawano zwiadowczej laparotomii, a następnie naświetlano w standardowy sposób lub otrzymywali oni radioterapię płaszczową poszerzoną o zlokalizowane poniżej przepony węzły okołoaortalne oraz śledzionę. Ostateczne wyniki nie wykazały wpływu laparotomii zwiadowczej na uzyskane efekty leczenia [80].

Potwierdzenie obserwacji, że postępowanie chirurgicz- ne może być zastąpione rozszerzoną radioterapią lub kojarzeniem jej z chemioterapią przyniosły również badania EORTC-H5 i EORTC-H6 [81].

W ramach jednego z kolejnych badań (EORTC-H7) sprawdzono możliwość odstąpienia zarówno od lapa- Tabela 5. Indeks rokowniczy dla wczesnej postaci chło-

niaka Hodgkina według European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC)

Table 5. Prognostic Index for early Hodgkin lymphoma ac- cording to European Organization for the Research and Tre- atment of Cancer (EORTC)

Rokowanie Czynniki klasyfikujące

Bardzo dobre IA, Płeć żeńska, Wiek < 40 lat Typ LP lub NS Bez bulky tumor Dobre Wiek < 50 lat

Zajęte < 4 grup węzłów Bez bulky tumor

Bez objawów ogólnych i OB < 50 mm Hg lub OB < 30 mm Hg przy obecności objawów ogólnych

Typ inny niż MC

Złe Wiek ≥ 50 lat

Zajęte ≥ 4 grup węzłów Obecność bulky tumor

Obecność objawów ogólnych i OB ≥ 30 mm Hg lub bez objawów ogólnych i OB ≥ 50 mm Hg Typ MC

Tabela 6. Międzynarodowy Indeks Prognostyczny dla zaawansowanej postaci chłoniaka Hodgkina

Table 6. International Prognostic Score for the advanced Hodgkin lymphoma

Czynniki ryzyka Wiek ≥ 45 lat Płeć męska Ann Arbor IV

Liczba leukocytów > 15 G/L Limfopenia < 0,6 G/L lub 8% WBC Niedokrwistość Hgb < 10,5 G/dl Albuminy < 4 g/dl

Grupy ryzyka

Niskie ryzyko 0–2 z wyżej wymienionych czynników Wysokie ryzyko 3–7 z wyżej wymienionych czynników

(7)

rotomii, jak i chemioterapii u chorych z grupy niskiego ryzyka, niepoddanych wcześniejszej laparotomii.

Decyzję o kwalifikacji do grupy niskiego ryzyka opar- to na czynnikach prognostycznych opracowanych przez EORTC (tab. 5). Badanie zostało przerwane przed- wcześnie ze względu na wysoki odsetek nawrotów wśród pacjentów leczonych wyłącznie radioterapią;

6-letnie przeżycie bez nawrotu choroby wynosiło zaledwie 68% [82]. Podobne wyniki przyniosło badanie Pressa i wsp., w ramach którego chorzy z nadprzepo- nową lokalizacją zmian byli losowo dobierani do gru- py leczonej radioterapią (STLI, subtotal nodal irradia- tion) lub otrzymywali chemioterapię, a następnie pod- dawani byli STLI. W grupie, w której stosowano leczenie kombinowane, stwierdzono istotnie dłuższe przeżycie wolne od choroby [83].

Korzystny efekt kojarzenia chemio- i radioterapii wykazało także badanie EORTC-H1, w którym połą- czenie naświetlań i monoterapii winblastyną w istotny sposób wydłużyło przeżycie wolne od choroby.

Wkrótce potem chemioterapię zaczęto rutynowo ko- jarzyć z radioterapią u pacjentów na wczesnym etapie zaawansowania, szczególnie przy obecności nie- korzystnych czynników prognostycznych [84]. Począt- kowo był to schemat MOPP (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon), potem został on wyparty przez terapię hybrydową lub ABVD (adria- mycyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) [85].

Wykazano, że ten sposób postępowania przynosi bardzo dobre wyniki. Czteromiesięczne leczenie ABVD z następową radioterapią wiązało się z 5-letnim prze- życiem całkowitym i wolnym od choroby wynoszącym powyżej 95% [86, 87].

Niestety, długotrwałe obserwacje chorych leczonych w latach 60. i 70. ubiegłego wieku przyniosły alarmują- ce spostrzeżenia. Śmiertelność z powodu powikłań kar- diologicznych, pulmonologicznych oraz wtórnych nowo- tworów litych, zwłaszcza raka sutka i płuca, po upływie 15 lat przewyższała śmiertelność z powodu HL [88–91].

Powyższe spostrzeżenia skłoniły do zastanowienia się nad alternatywną metodą leczenia wczesnych etapów choroby, w tym nad zastąpieniem szerokopolowej radioterapii naświetlaniem obejmującym pola ograniczo- ne (IF, involved field). Pierwsze randomizowane bada- nie porównujące radioterapię szerokimi i ograniczonymi polami zostało zapoczątkowane przez ośrodek Stan- ford pod koniec lat 60. [92].

Od tego czasu przeprowadzono wiele randomizowanych prób analizujących możliwość ograniczenia naświetla- nego pola u chorych otrzymujących wcześniej chemio- terapię. Metaanalizę porównującą wyniki randomizowanych badań przeprowadzonych u 1974 pacjentów we wczesnym stopniu zaawansowania przeprowadzili Specht i wsp. Wykazali oni, że chemioterapia połączo- na z następowym zastosowaniem szerokopolowej radio-

terapii zmniejsza ryzyko nawrotu choroby po 10 latach z 43% do 31% w stosunku do następowej radioterapii ograniczonymi polami, co nie przekłada się jednak na znamienną statystycznie poprawę 10-letniego przeżycia całkowitego [93].

Inne wysiłki zmierzały do zastosowania schematów chemioterapii obarczonych minimalnym ryzykiem późnych powikłań. W badaniu HD7 przeprowadzonym przez GHSG (German Hodgkin Study Group) stwierdzono, że podobne wyniki jak podanie standardowych 4 cykli ABVD daje zastosowanie tylko 2 kursów z następową radioterapią pól nad- i podprzeponowych. Leczenie to okazało się skuteczniejsze i bezpieczniejsze niż subto- talna radioterapia węzłów chłonnych i śledziony [94].

Prowadzi się również badania nad możliwością zastą- pienia ABVD poprzez mniej toksyczne schematy tera- peutyczne, takie jak EBVP (epirubicyna, bleomycyna, winblastyna, prednizon), VMB (winblastyna, metotrek- sat, bleomycyna) czy TBV (tiotepa, bleomycyna, winblastyna) [95–97].

Obecnie w grupie chorych z wczesną postacią HL zaleca się podanie krótkotrwałej chemioterapii (2–4 kur- sów) według programu ABVD oraz radioterapii z ograniczonymi polami wydzielonymi w dawce 20–30 Gy. Nie ustalono dotąd, czy chemioterapia stosowana samodziel- nie pozwala na skuteczną kontrolę choroby. Rutynowe łączenie radioterapii z chemioterapią budzi jednak wąt- pliwości u chorych, u których ryzyko rozsiewu procesu nowotworowego jest niewielkie. Należą do nich osoby z nieklasyczną postacią HL z przewagą limfocytów (NLP), w stopniu zaawansowania klinicznego IA na szyi lub w pachwinie [98]. U pacjentów spełniających powyż- sze kryteria wysoki odsetek długoletniego przeżycia wolnego od objawów choroby uzyskano po zastosowaniu wyłącznie radioterapii. Należy jednak podkreślić, że osoby spełniające powyższe kryteria stanowią bardzo nie- liczną grupę chorych.

Leczenie zaawansowanej postaci chłoniaka Hodgkina

Poszukiwanie metod leczenia obarczonych najmniejszym ryzykiem odległych powikłań dotyczy przede wszystkim chorych z wczesną postacią HL. Postaci zaawansowane, czyli HL przebiegający z objawami ogól- nymi i/lub bulky tumor oraz wszystkie postaci choroby w stopniu III lub IV według Ann Arbor, wymagają bardziej agresywnego postępowania.

Pierwszym skutecznym i powszechnie stosowanym w leczeniu uogólnionej postaci HL był schemat MOPP.

Choć w większości ośrodków odstąpiono od jego stosowania ze względu na odległą toksyczność, wyniki leczenia tym schematem pozostają nadal bardzo dobre.

Odsetek całkowitych remisji wynosił 84%, a 66% le-

(8)

czonych chorych przeżywało bez nawrotu choroby po- nad 10 lat [99]. W późniejszych badaniach wykazano, że skuteczniejsze są schematy zawierające antracykli- ny, w tym ABVD czy też naprzemienny MOPP/ABVD [100]. Efektem prób zastąpienia ABVD mniej tok- sycznymi schematami terapeutycznymi (EBVP) był w tej grupie chorych krótszy czas przeżycia wolny od choroby [101].

Spośród chorych z zaawansowaną postacią ziarnicy około 20% należy do grupy wysokiego ryzyka według IPS (tab. 6). Odsetek 5-letniego przeżycia w tej grupie nie przekracza 50%, co powoduje, że chorzy ci wymagają szczególnie agresywnej chemioterapii. In- teresującą opcją terapeutyczną dla tej grupy pacjen- tów, a w przyszłości być może dla większości osób z za- awansowaną postacią choroby, jest opracowany przez GHSG schemat BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, adriblastyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) oraz jego zintensyfikowana wersja

— eskalowany BEACOPP. Schemat powstał na podstawie COPP/ABVD z wyłączeniem winblastyny i da- karbazyny, ale dodatkowo zastosowano w nim etopozyd. W randomizowanym badaniu klinicznym, w ramach którego 1201 chorym podawano COPP/ABVD oraz standardowy lub intensyfikowany BEACOPP z następową radioterapią obszarów bulky tumor (> 5 cm), wykazano znamiennie wyższy odsetek remisji oraz przeżycie wolne od nawrotu choroby u osób leczonych ostatnim z wymienionych schematów. Pięciolet- nie przeżycie wynosiło 83% wśród chorych leczonych COPP/ABVD, 88% po zastosowaniu BEACOPP oraz 91% po podaniu eskalowanego BEACOPP. Na- leży podkreślić znaczną toksyczność eskalowanego BEACOPP i szczególnie wysokie ryzyko wtórnych ostrych białaczek. Aktualne 5-letnie ryzyko wynosi- ło odpowiednio 0,4% dla COPP/ABVD, 0,6% dla BEACOPP oraz 2,5% dla eskalowanego BEACOPP [102].

Obecnie trwają badania porównujące skuteczność BEACOPP w porównaniu z ABVD w zaawansowanej postaci HL, w tym u chorych wysokiego ryzyka według IPS.

U chorych z zaawansowanym HL o niekorzystnym rokowaniu zadowalające wyniki leczenia można uzyskać także za pomocą schematu Stanford V (mechloretamina, doksorubicyna, winblastyna, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prednizon, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor]), skojarzonego z konsolidu- jącą radioterapią na okolicę bulky tumor. Pięcioletnie przeżycie bez progresji choroby wyniosło 89%, a prze- życie całkowite dla mediany obserwacji 5,4 roku wy- niosło 96%. Zaletą tej metody leczenia jest jej umiar- kowana toksyczność, w tym zachowana zdolność do posiadania potomstwa u pacjentów obojga płci. Obec-

nie trwają randomizowane badania porównujące sku- teczność Stanford V z ABVD.

Zastosowanie radioterapii jako leczenia konsolidujące- go u chorych z zaawansowaną postacią HL jest źródłem wielu kontrowersji. W randomizowanym badaniu prze- prowadzonym przez Southwest Oncology Group (SWOG) nie wykazano korzyści z dodatkowej radioterapii pierwotnie zajętych lokalizacji u chorych z całko- witą remisją po chemioterapii. Wyjątkiem byli pacjenci z pierwotnie dużą masą guza (> 5 cm) oraz z typem histopatologicznym NS. Różnice w przeżyciu wolnym od choroby nie przekładały się jednak na różnice w czasie całkowitego przeżycia chorych [103].

W podobnym badaniu przeprowadzonym przez EORTC chorzy w III i IV stopniu zaawansowania HL otrzymywali początkowo chemioterapię hybrydową MOPP-ABV, a następnie radioterapię pierwotnie za- jętych grup węzłowych albo pozostawali jedynie pod obserwacją. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomię- dzy obiema grupami chorych, ale sugerowano, że ko- rzyść z dodatkowej radioterapii mogą uzyskać pacjenci z niepełną remisją po chemioterapii [104]. Inne badania potwierdziły przydatność radioterapii u osób z wyj- ściową dużą masą guza oraz u tych osób, u których po chemioterapii pozostały aktywne ogniska HL [105–107].

Rutynowa radioterapia wszystkich pierwotnych lokalizacji ziarnicy poprawia wczesne wyniki leczenia, ale w dłuższej perspektywie czasowej wiąże się z wyższą śmiertelnością z powodu jej powikłań. W metaanali- zie, którą opublikowali Loeffler i wsp., obejmującej 1740 pacjentów leczonych w ramach 14 różnych pro- tokołów stwierdzono, że dołączenie radioterapii wpły- wa na lepszą miejscową kontrolę HL, wiąże się natomiast ze skróceniem całkowitego czasu przeżycia chorych [108].

Obecnie w grupie chorych z zaawansowaną postacią HL niskiego ryzyka (0–2 obciążających czynników rokowniczych wg IPS) zaleca się zastosowanie chemioterapii ABVD (4–6 kursów) i uzupełniającej radioterapii z ograniczonymi polami wydzielonymi (20–30 Gy).

Radioterapia powinna obejmować okolice pierwotnej lokalizacji ziarnicy w stopniu I lub II według Ann Arbor, a w przypadku III lub IV okolice pierwotnie zaję- te przez bulky tumor i/lub obszary aktywnych ognisk HL pozostałych po chemioterapii. Leczenie zaawansowanej postaci HL wysokiego ryzyka (> 2 obciążające czynniki rokownicze wg IPS) opiera się na podaniu 6–8 cykli chemioterapii, z konsolidującą radioterapią opisaną po- wyżej. Do czasu zakończenia randomizowanych badań klinicznych, porównujących ABVD z BEACOPP lub schematem Stanford V, wyboru określonego schematu chemioterapii powinno się dokonywać indywidualnie, przede wszystkim na podstawie doświadczeń ośrodka leczącego.

(9)

Autologiczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych

Uzasadnieniem do stosowania wysokodawkowanej chemioterapii w leczeniu zaawansowanej postaci HL był przez długi czas wynik opublikowanego w 1993 roku badania British National Lymphoma Investigation (BNLI). Chorych dobierano losowo do grupy otrzymu- jącej wysokodawkowaną chemioterapię według schematu BEAM (karmustyna, etopozyd, cytarabina i melfa- lan), połączoną z auto-SCT, lub do grupy, w której stosowano ten sam zestaw lekowy w standardowych dawkach (mini-BEAM) bez auto-SCT [109]. Znamiennie lepsze wyniki w przeżyciu wolnym od choroby stwierdzono w grupie otrzymującej duże dawki cytostatyków.

Dłuższe przeżycie wolne od choroby nie przekładało się jednak na różnice w przeżyciu całkowitym. Należy do- dać, że część pacjentów, u których doszło do nawrotu po leczeniu standardowym, leczono później chemiote- rapią w wysokich dawkach, co nie pozostawało bez wpły- wu na ostateczne wyniki.

W 2002 roku opublikowano wynik drugiego, znacznie większego badania dotyczącego efektów wysokodawkowanej chemioterapii u chorych z HL, które objęło 161 pacjentów z nawrotową postacią choroby. Do analizy włączano osoby, które wykazywały wrażliwość na wcze- śniejszą chemioterapię w standardowych dawkach. Ba- danie wykazało istotną korzyść z leczenia wykorzystują- cego auto-SCT w zakresie przeżycia wolnego od choroby. Powyższa obserwacja dotyczyła zarówno pacjentów z wczesnym, jak i późnym nawrotem choroby, jednak korzyści z wysokodawkowanej chemioterapii nie stwier- dzano w kolejnych nawrotach choroby. Nie wykazano także wpływu leczenia chemioterapią w wysokich dawkach na całkowity czas przeżycia chorych. Należy jednak podkreślić, że podobnie jak w badaniu BNLI, 47%

chorych z nawrotem po leczeniu standardowym podda- no auto-SCT.

Celem jednego z ostatnich opublikowanych badań randomizowanych było wyjaśnienie potencjalnych korzyści auto-SCT u chorych wysokiego ryzyka będących w czę- ściowej lub całkowitej remisji po leczeniu konwencjo- nalnym. Stu sześćdziesięciu trzech chorych będących w całkowitej lub częściowej remisji po czterech cyklach ABVD otrzymało kolejne cykle chemioterapii lub che- mioterapię w wysokich dawkach wspomaganą auto-SCT.

Po 48 miesiącach obserwacji nie stwierdzono żadnych różnic w przeżyciu wolnym od choroby [110].

O ile istnieją poważne dowody na skuteczność wysokich dawek chemioterapii w leczeniu nawrotowej postaci choroby, postępowanie w postaci pierwotnie opornej pozo- stawia pewne wątpliwości. Jak dotąd, nie przeprowadzono randomizowanych badań klinicznych rozstrzygających

o przewadze określonej metody, a praktyka kliniczna opiera się na wynikach analiz retrospektywnych. Dane z rejestrów i podsumowań wieloośrodkowych badań mówią o stosunkowo dobrych wynikach wysokodawkowanej chemioterapii — 5 lat przeżywa średnio 36–55%

osób, z których 32–38% nie wykazuje objawów choroby [74, 111–113]. Z drugiej strony, według GHSG, tylko 34% pacjentów z pierwotnie oporną postacią choroby jest leczonych z wykorzystaniem auto-SCT [111]. W tej sytuacji nie można wykluczyć, że pozytywne wyniki uzyskane u chorych poddanych auto-SCT wynikają z preselekcji.

Rozstrzygnięciu powyższych wątpliwości służyła retro- spektywna analiza przeprowadzona przez Andre i wsp., która wykazała znamiennie dłuższe przeżycie bez choroby i tendencję do wydłużenia całkowitego czasu przeży- cia chorych leczonych za pomocą auto-SCT [114].

W podsumowaniu należy podkreślić, że obecnie nie ma wskazań do zastosowania auto-SCT w I linii leczenia HL, a jedynie w okresie nawrotu choroby i pierwotnej oporności HL. Długotrwałe obserwacje dowodzą, że wysokodawkowana chemioterapia pozwala na uzyskanie 50–55-procentowego przeżycia 5-letniego, a 45–50%

pacjentów nie wykazuje w tym czasie nawrotu choroby.

Najczęściej wymienianymi czynnikami predykcyjnymi dla wyższej skuteczności auto-SCT jest zachowana che- miowrażliwość HL w chwili przeszczepienia oraz mniej- sza liczba cykli standardowej chemioterapii poprzedza- jącej transplantację [115, 116]. W ostatnim okresie obserwuje się również istotne zmniejszenie śmiertelności związanej z procedurą transplantacyjną, co wiąże się z wykorzystywaniem komórek krwiotwórczych pocho- dzących z krwi obwodowej oraz skuteczniejszym lecze- niem wspomagającym [117].

Allogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych

Zastosowanie alloprzeszczepienia macierzystych komó- rek krwiotwórczych (allo-SCT) w leczeniu HL jest na- turalnie ograniczone dostępnością dawców, ale podstawowym czynnikiem ograniczającym jej przydatność jest wysoka śmiertelność okołoprzeszczepowa. Podsumowa- nie Międzynarodowego Rejestru Przeszczepiania Szpi- ku wykazało, że aż 35% chorych zmarło w wyniku tok- syczności leczenia, prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia całkowitego wynosiło zaledwie 21%, a prze- życia bez choroby tylko 15% [118]. Podobne wyniki przy- niosła analiza bazy danych Europejskiego Rejestru Prze- szczepiania Krwi i Szpiku [119]. Przytoczone dane wska- zują na brak korzyści wynikających z allo-SCT w odnie- sieniu do przeżycia wolnego od choroby i całkowitego czasu przeżycia chorych [120].

(10)

Przeciwciała monoklonalne

Stosunkowo nową metodą leczenia nieklasycznej postaci HL z przewagą limfocytów jest immunoterapia z wykorzystaniem przeciwciała monoklonalnego anty-CD20.

Zastosowanie czterech podań przeciwciała w tygodnio- wych odstępach w monoterapii pozwoliło na uzyskanie aż 86–100% odpowiedzi, z czego prawie połowę stano- wiły całkowite remisje. Przy średnim czasie obserwacji dłuższym niż 20 miesięcy u większości chorych nadal nie wykazywano nawrotu choroby [121, 122].

Mniej zaawansowane są prace nad przeciwciałami skie- rowanymi przeciwko innym antygenom spotykanym w klasycznych postaciach HL, w tym CD25 i CD30. Prze- ciwciała monoklonalne koniugowane, na przykład z łań- cuchem A rycyny lub radioizotopami, lub bispecyficz- ne, na przykład skierowane jednocześnie przeciwko an- tygenowi CD30 i CD16, charakteryzują się wysoką sku- tecznością działania w badaniach in vitro i na mode- lach zwierzęcych. Próby kliniczne I i II fazy prowadzo- ne u chorych z nawrotowym i lekoopornym HL wiązały się natomiast z częściową lub całkowitą odpowiedzią zaledwie u około 20% chorych. Ograniczeniem zastosowania mysich przeciwciał jest ksenoimmunizacja i poja- wienie się w efekcie przeciwciał przeciwko immunoglo- bulinom mysim w surowicy leczonych chorych, co może wpływać na mniejszą skuteczność takiego postępowa- nia. Zastosowanie przeciwciał humanizowanych pozwoli być może w przyszłości na osiągnięcie większej skutecz- ności tej metody leczenia [123–126].

Podsumowanie

W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w po- znaniu mechanizmów ontogenetycznych i etiopatoge- netycznych HL. Udokumentowano limfoidalne, B-ko- mórkowe pochodzenie komórek R-S i H, a na podstawie różnic cytologicznych i immunofenotypowych wy- różniono typową i nieklasyczną postać choroby. Ziden- tyfikowano co najmniej dwie grupy czynników etiolo- gicznych HL, w tym postaci zależne od zakażenia EBV i niepozostające z nim w związku przyczynowym. Wy- kazano, że podstawowym mechanizmem patogenetycznym w transformacji nowotworowej, bez względu na czynnik etiologiczny, jest zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB prowadząca do zaburzeń apoptozy i cyklu komórkowego komórek R-S i H.

Zwiększona aktywność czynnika transkrypcyjnego NFkB prowadzi także do zwiększonej produkcji i ukła- dowego uwalniania cytokin z komórek nowotworowych i odczynowych, które warunkują wystąpienie wielu parametrów kliniczno-laboratoryjnych mających istotne znaczenie rokownicze dla HL. Stały się one pod- stawą do opracowania modeli prognostycznych dla

wczesnej i zaawansowanej postaci choroby, które po- zwalają na optymalny wybór terapii zależnie od istnie- jącej sytuacji klinicznej.

W grupie chorych z wczesną postacią HL zaleca się podanie 2–4 kursów chemioterapii według programu ABVD i konsolidującej radioterapii ograniczonej do obszarów pierwotnej lokalizacji choroby. W grupie chorych z zaawansowaną postacią HL niskiego ryzyka zaleca się podanie 4–6 kursów ABVD wraz z uzupełniającą radioterapią ograniczonymi polami wydzielonymi na obszary pierwotnej lokalizacji ziarnicy w stopniu I lub II według Ann Arbor, a w przypadku III lub IV na oko- lice pierwotnie zajęte przez bulky tumor i/lub obszary aktywnych ognisk ziarnicy pozostałych po chemioterapii. Leczenie zaawansowanej postaci HL wysokiego ryzyka opiera się na podaniu 6–8 cykli chemioterapii (ABVD, BEACOPP, Stanford V), z konsolidującą ra- dioterapią opisaną powyżej. Wskazania do wysokodawkowanej chemioterapii wspomaganej auto-SCT ogra- nicza się do nawrotów i pierwotnie opornych postaci choroby. Zastosowanie allo-SCT i przeciwciał monoklo- nalnych w HL pozostaje wciąż na etapie wczesnych ba- dań klinicznych.

Piśmiennictwo

1. Cartwright R.A., Watkins G. Epidemiology of Hodgkin’s disease:

a review. Hematol. Oncol. 2004; 22: 11–26.

2. Stein H., Hummel M. Cellular origin and clonality of classic Hodg- kin’s lymphoma: immunophenotypic and molecular studies. Se- min. Hematol. 1999; 36: 233–241.

3. Foss H.D., Anagnostopoulos I., Araujo I. i wsp. Anaplastic large- cell lymphomas of T-cell and null-cell phenotype express cytoto- xic molecules. Blood 1996; 88: 4005–4011.

4. Carbone A., Gloghini A., Gattei V. i wsp. Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin’s disease react with the plasma cell-specific monoclonal antibody B-B4 and express human syndecan-1. Blo- od 1997; 89: 3787–3794.

5. Pinkus G.S., Pinkus J.L., Langhoff E. i wsp. Fascin, a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease. Evi- dence for a dendritic or B cell derivation? Am. J. Pathol. 1997;

150: 543–562.

6. van den Berg A., Visser L., Poppema S. High expression of the CC chemokine TARC in Reed-Sternberg cells. A possible expla- nation for the characteristic T-cell infiltrate in Hodgkin’s lymphoma. Am. J. Pathol. 1999; 154: 1685–1691.

7. Küppers R., Rajewsky K. The origin of Hodgkin and Reed/Stern- berg cells in Hodgkin’s disease. Annu. Rev. Immunol. 1998; 16:

471–493.

8. Kuppers R., Rajewsky K., Zhao M. i wsp. Hodgkin disease: Hodg- kin and Reed-Sternberg cells picked from histological sections show clonal immunoglobulin gene rearrangements and appear to be derived from B cells at various stages of development. Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 1994; 91: 10962–10966.

9. Kanzler H., Hansmann M.L., Kapp U. i wsp. Molecular single cell analysis demonstrates the derivation of a peripheral blood derived cell line (L1236) from the Hodgkin/Reed-Sternberg cells of a Hodgkin’s lymphoma patient. Blood 1996; 87: 3429–3436.

10. Kanzler H., Kuppers R., Hansmann M.L., Rajewsky K. Hodgkin and Reed Sternberg cells in Hodgkin’s disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells. J. Exp. Med. 1996; 184: 1495–1505.

11. Jox A., Zander T., Kuppers R. i wsp. Somatic mutations within the untranslated regions of rearranged Ig genes in a case of classical Hodgkin’s disease as a potential cause for the absence of Ig in the lymphoma cells. Blood 1999; 93: 3964–3972.

(11)

12. Re D., Muschen M., Ahmadi T. i wsp. Oct-2 and Bob-1 deficien- cy in Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Cancer Res. 2001; 61:

2080–2084.

13. Stein H., Marafioti T., Foss H.D. i wsp. Down-regulation of BOB.1/OBF. 1 and Oct2 in classical Hodgkin’s disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease correla- tes with immunoglobulin transcription. Blood 2001; 97: 496–

–501.

14. Torlakovic E., Tierens A., Dang H.D. i wsp. The transcription factor PU.l, necessary for B-cell development is expressed in lymphocyte predominance, but not classical Hodgkin’s disease. Am.

J. Pathol. 2001; 159: 1807–1814.

15. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. i wsp. World Health Organiza- tion classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee Meeting. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 3835–3849.

16. Gutensohn N., Cole P. Epidemiology of Hodgkin’s disease. Se- min. Oncol 1980; 7: 92–102.

17. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. i wsp. Risk of Hodgkin’s disease and other cancers after infectious mononucleosis. J. Natl.

Cancer Inst. 2000; 92: 1522–1528.

18. Jarrett R.F., Gledhill S., Qureshi F. i wsp. Identification of human herpesvirus 6-specific DNA sequences in two patients with non- Hodgkin’s lymphoma. Leukemia 1988; 2: 496–502.

19. Secchiero P., Bonino L.D., Lusso P. i wsp. Human herpesvirus type 7 in Hodgkin’s disease. Br. J. Haematol. 1998; 101: 492–499.

20. Benharroch D., Shemer-Avni Y., Levy A. i wsp. New candidate virus in association with Hodgkin’s disease. Leuk. Lymphoma 2003; 44: 605–610.

21. Mack T.M., Cozen W., Shibata D.K. i wsp. Concordance for Hodg- kin’s disease in identical twins suggesting genetic susceptibility to the young-adult form of the disease. N. Eng. J. Med. 1995;

332: 413–418.

22. Bargou R.C., Leng C., Krappmann D. i wsp. High-level nuclear NFkB and Oct-2 is a common feature of cultured Hodgkin/Reed-sternberg cells. Blood 1996; 87: 4340–4347.

23. Bargou R.C., Emmerich D., Krappman D. Constitutive nuclear factor kB- Rel-A activation is required for proliferation and survi- val of Hodgkin disease tumor cells. J. Clin. Invest. 1997; 100:

2961–2969.

24. Zandi E., Rothwarf D.M., Delhase M. i wsp. The IkappaB kinase complex (IKK) contains two kinase subunits, IKKalpha and IKK- -beta, necessary for IkappaB phosphorylation and NF-kappaB activation. Cell 1997; 91: 243–252.

25. Regnier C.H., Song H.Y., Gao X. i wsp. Identification and charac- terization of an IkappaB kinase. Cell 1997; 90: 373–383.

26. DiDonato J.A., Hayakawa M., Rothwarf D.M. i wsp. A cytokine responsive IkappaB kinase that activates the transcription factor NF-kappaB. Nature 1997; 386: 548–555.

27. Mercurio F., Zhu H., Murray B.W. i wsp. IKK-1 and IKK-2: cytokine-activated IkappaB kinases essential for NF-kappaB activation. Science 1997; 278: 860–866.

28. Emmerich F., Meiser M., Hummel M. i wsp. Overexpression of I kappa B alpha without inhibition of NF-kappaB activity and mutations in the I kappa B alpha gene in Reed-Sternberg cells. Blo- od 1999; 94: 3129–3134.

29. Cabannes E., Khan G., Aillet F., Jarrett R.F., Hay R.T. Mutations in the IkBa gene in Hodgkin’s disease suggest a tumour suppressor role for IkBa. Oncogene 1999; 18: 3063–3070.

30. Jungnickel B., Staratschek-Jox A., Bräuninger A. i wsp. Clonal deleterious mutations in the IkBa gene in the malignant cells in Hodgkin’s lymphoma. J. Exp. Med. 1999; 191: 395–402.

31. Joos S., Menz C.K., Wrobel G. i wsp. Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gainsof the short arm of chromosome 2. Blood 2002; 99: 1381–1387.

32. Satterwhite E., Sonoki T., Willis T.G. i wsp. The BCL11 gene fami- ly: involvement of BCL11A in lymphoid malignancies. Blood 2001;

98: 3413–3420.

33. Carbone A., Gloghini A., Gruss H.J., Pinto A. CD40 ligand is con- stitutively expressed in a subset of T cell lymphomas and on the microenvironmental reactive T cells of follicular lymphomas and Hodgkin’s disease. Am. J. Pathol. 1995; 147: 912–922.

34. Messineo C., Jamerson M.H., Hunter E. i wsp. Gene expression by single Reed-Sternberg cells: pathways of apoptosis and activation. Blood 1998; 91: 2443–2451.

35. Gruss H.J., Ulrich D., Dower S.K., Herrmann F., Brach M.A. Acti- vation of Hodgkin cells via the CD30 receptor induces autocrine secretion of interleukin-6 engaging the NF-kappabeta transcription factor. Blood 1996; 87: 2443–2449.

36. Dürkop H., Foss H.D., Demel G., Klotzbach H., Hahn C., Stein H.

Tumor necrosis factor receptor-associated factor 1 Is overexpressed in Reed-Sternberg cells of Hodgkin’s disease and Epstein- Barr virus-transformed lymphoid cells. Blood 1999; 93: 617–623.

37. Thomas R.K., Kallenborn A., Wickenhauser C. Constitutive expression of c-FLIP in Hodgkin and Reed-Sternberg cells. Am. J. Pa- thol. 2002; 160: 1521–1528.

38. Garcia J.F., Camacho F.I., Morente M. i wsp. Hodgkin and Reed- Sternberg cells harbor alterations in the major tumor suppressor pathways and cell-cycle checkpoints: analyses using tissue mi- croarrays. Blood 2003; 101: 681–689.

39. Hinz M., Löser P., Mathas S. Constitutive NF-kB maintains high expression of a characteristic gene network, including CD40, CD86, and a set of antiapoptotic genes in Hodgkin/Reed-Stern- berg cells. Blood 2001; 97: 2798–2807.

40. Hinz M., Lemke P., Löser P. i wsp. Nuclear factor B-dependent gene expression profiling of Hodgkin’s disease tumor cells, pa- thogenetic significance, and link to constitutive signal transducer and activator of transcription 5a activity. J. Exp. Med. 2002; 196:

605–617.

41. Skinnider B.F., Elis A.J., Gascoyne R.D. i wsp. Interleukin 13 and interleukin 13 receptor are frequently expressed by Hodgkin and Reed Sternberg cells of Hodgkin lymphoma. Blood 2001; 97: 250–255.

42. Kapp U., Yeh W.C., Patterson B. i wsp. Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J. Exp. Med. 1999; 189: 1939–1946.

43. Ferry J., Linggood R., Convery K., Efird J., Eliseo O., Harris N.

Hodgkin’s disease, nodular sclerosis type: Implications of histo- logic subclassification. Cancer 1993; 71: 457–463.

44. Pelstring R., Zellmer R., Sulak L.E., Banks P., Clare N. Hodgkin’s disease in association with human immunodeficiency virus in- fection. Cancer 1991; 67: 1865–1873.

45. Diehl V., Sextro M., Franklin J. i wsp. Clinical presentation, cour- se, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lym- phocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J. Clin. Oncol. 1999;

17: 776–783.

46. Braeuninger A., Kuppers R., Strickler J.G., Wacker H.H., Rajew- sky K., Hansmann M.L. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in lymphocyte predominant Hodgkin disease represent clonal popula- tions of germinal center-derived tumor B cells. Proc. Natl. Acad.

Sci. USA 1997; 94: 9337–9342.

47. Marafioti T., Hummel M., Anagnostopoulos I. i wsp. Origin of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease from a clonal expansion of highly mutated germinal-center B cells. N. Engl. J.

Med. 1997; 337: 453–458.

48. von Wasielewski R., Werner M., Fischer R. i wsp. Lymphocyte- predominant Hodgkin’s disease. An immunohistochemical analysis of 208 reviewed Hodgkin’s disease cases from the German Hodgkin Study Group. Am. J. Pathol. 1997; 150: 793–803.

49. Bodis S., Kraus M.D., Pinkus G. i wsp. Clinical presentation and outcome in lymphocyte predominant Hodgkin’s disease. J. Clin.

Oncol. 1997; 9: 3060–3066.

50. Regula D.P., Hoppe R.T., Weiss L.M. Nodular and diffuse types of lymphocyte predominance Hodgkin’s disease. N. Engl. J. Med.

1988; 318: 214–219.

51. Kruppers R., Schwering I., Brauninger A., Rajewski K., Hansman M.L. Biology of Hodgkin’s lymphoma. Ann. Oncol. 2002; 13:

11–18.

52. Carbone P.P., Kaplan H.A., Musshoff K. i wsp. Report of the committee on Hodgkin’s disease staging classification. Cancer Res.

1971; 21:1860–1861.

53. Lister T.A., Crowther D., Sutclife S.B. i wsp. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J. Clin. Oncol. 1989;

11: 1630–1636.

54. Hoppe R.T., Coleman C.N., Cox R.S., Rosenberg S.A., Kaplan H.S.

The management of stage I–II Hodgkin’s disease with irradiation alone or combined modality therapy: the Stanford experience.

Blood 1982; 59: 455–465.

55. Mauch P., Tarbell N., Weinstein H. i wsp. Stage IA and IIA supra- diaphragmatic Hodgkin’s disease: prognostic factors in surgi- cally staged patients treated with mantle and paraaortic irradiation. J. Clin. Oncol. 1988; 6: 1576–1583.

56. Specht L., Nordentoft A.M., Cold S., Clausen N.T., Nissen N.I. Tu- mor burden as the most important prognostic factor in early stage Hodgkin’s disease. Relations to other prognostic factors and implications for choice of treatment. Cancer 1988; 61: 1719–1727.