Wst´p
Rak piersi jest najcz´stszym nowotworem z∏oÊliwym u ko- biet i stanowi drugà co do cz´stoÊci przyczyn´ zgonu wÊród kobiet w Europie Zachodniej i Ameryce Pó∏nocnej [1]. Ka˝dego roku wPolsce odnotowuje si´ ponad 10.000 nowych zachorowaƒ na ten nowotwór [2]. Wczesne stadia raka piersi sà w wi´kszoÊci uleczalne przy zastosowaniu chirurgii, napromieniania oraz uzupe∏niajàcego leczenia systemowego, natomiast wyniki leczenia rozsianego ra- ka piersi sà z∏e. Mediana czasu prze˝ycia wynosi 19 mie- si´cy, a udzia∏ 5-letnich prze˝yç nie przekracza 5% [3].
Niepowodzenia leczenia rozsianego raka piersi wià˝à si´
z rozwojem lekoopornoÊci klonów komórek nowotworo- wych [4]. Uogólniony rak piersi jest chorobà nieuleczalnà, a celem leczenia w tej fazie nowotworu jest poprawa jako- Êci ˝ycia, czasem jego przed∏u˝enie.
Koncepcja intensywnoÊci dawki
Jednà z mo˝liwoÊci poprawy wyników leczenia rozsianego raka piersi jest intensyfikacja leczenia chemicznego, opar- ta o zaproponowanà przez Hryniuka i wsp. [5] koncepcj´
intensywnoÊci dawki. Wyniki badaƒ retrospektywnych wskazywa∏y, ˝e zwi´kszeniu intensywnoÊci chemiotera- pii mo˝e towarzyszyç wy˝sza skutecznoÊç leczenia che- micznego. IntensywnoÊç dawki jest sumà dawek dla po- szczególnych leków w jednostce czasu, zwykle wyra˝anà wmg/m2/tydzieƒ. Wyniki badaƒ przedklinicznych i kli-
Artyku∏y przeglàdowe • Review articles
Rola intensyfikacji chemioterapii u chorych na rozsianego raka piersi
Izabela ˚elazny, Anna Kowalczyk, Jacek Jassem
Rak piersi jest najcz´stszym nowotworem z∏oÊliwym u kobiet. We wczesnych stadiach nowotworu wspó∏czesne metody pozwalajà uzyskaç wyleczenie u wi´kszoÊci chorych. W rozsianym stadium choroba jest nieuleczalna, a leczenie ma charakter paliatywny. Chemioterapia jest leczeniem z wyboru u chorych na raka hormonoopornego. Podejmowane sà próby intensyfikacji chemioterapii celem poprawy wyników leczenia. Intensyfikacj´ dawki mo˝na osiàgnàç poprzez zwi´kszanie dawek leków cytotoksycznych („intensyfikacja”), skrócenie przerw pomi´dzy cyklami („akceleracja”), lub te˝ przez po∏àczenie obu metod („intensyfikacja-akceleracja”). Podstawà do stosowania takiego leczenia jest silna zale˝noÊç dawka-efekt dla chemioterapii, wykazana w badaniach przedklinicznych, a tak˝e wyniki badaƒ randomizowanych, wskazujàce na mniejszà skutecznoÊç chemioterapii podawanej w dawkach suboptymalnych. Randomizowane badania kliniczne przeprowadzone w latach 1990.
wykaza∏y, ˝e intensyfikacja leczenia chemicznego mo˝e zwi´kszyç odsetek odpowiedzi, nie powoduje jednak wyd∏u˝enia czasu prze˝ycia chorych. Nie ustalono wp∏ywu intensywnej chemioterapii na jakoÊç ˝ycia chorych. Dost´pne dane nie uzasadniajà stosowania tej metody poza badaniami klinicznymi.
The role of chemotherapy dose-intensity in advanced breast cancer
Breast cancer is the most common malignancy in women. A majority of patients with early disease can be cured using standard treatment methods. Metastatic breast cancer is incurable, and the main aim of its treatment is symptom palliation.
Chemotherapy is the mainstay of treatment for hormone-resistant metastatic disease. Dose intensive therapies have been applied in order to attempt to improve the treatment outcome. Dose-intensity may be increased by escalating doses of cytotoxic agents (intensification), reducing the interval between cycles (acceleration), or by both approaches (intensification- acceleration). Such strategies are based on a steep dose-response relationship for chemotherapy demonstrated in experimental studies, and on the detrimental effect of sub-standard chemotherapy doses. Randomized trials performed in the 1990’s have demonstrated that dose-intensification may result in increased response rate, but does not offer significant survival benefit. The impact of these strategies on the quality of life remains unclear. The available data does not justify the use of dose-intensive therapy outside clinical trials.
S∏owa kluczowe: rak piersi, chemioterapia, intensywnoÊç dawki Key words: breast cancer, chemotherapy, dose intensity
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii Akademia Medyczna wGdaƒsku
-efekt dla wielu cytotostatyków stosowanych w leczeniu raka piersi, zw∏aszcza antracyklin. Oznacza to, ˝e niewiel- ka ró˝nica w wysokoÊci dawki mo˝e byç krytyczna dla osiàgni´cia efektu przeciwnowotworowego [6, 7].
Na podstawie tych przes∏anek próbowano zwi´kszaç dawki stosowanych leków cytostatycznych („intensyfika- cja”), zgodnie z za∏o˝eniem, ˝e skutecznoÊç zabijania ko- mórek guza jest proporcjonalna do dawki leków i czasu ekspozycji. Skracano równie˝ przerwy pomi´dzy cyklami („akceleracja”), co mia∏o zapobiegaç ponownemu wzro- stowi guza w tym czasie oraz opóêniaç powstawanie klo- nów komórek lekoopornych [8]. Obie te strategie stoso- wano tak˝e ∏àcznie („akceleracja-intensyfikacja”). Acz- kolwiek wszystkie te metody powodujà zwi´kszenie dawki wjednostce czasu, wydaje si´, ˝e ich biologiczne i klinicz- ne efekty nie sà równowa˝ne [9].
Celem niniejszego artyku∏u jest przeglàd doniesieƒ dotyczàcych roli intensyfikacji chemioterapii rozsianego raka piersi. Omówienie to nie obejmuje chemioterapii mieloablacyjnej, która stanowi odr´bne zagadnienie.
Wyniki badaƒ klinicznych
W wielu randomizowanych badaniach klinicznych z ró˝- nym skutkiem próbowano potwierdziç hipotez´ Hryniuka.
Zauwa˝ono, ˝e podanie dawek ni˝szych ni˝ standardo- we w istotny sposób pogarsza wyniki leczenia zaawanso- wanego raka piersi [6, 10-13]. W badaniu Tannocka i wsp.
[14] 133 chore, które nie otrzymywa∏y wczeÊniej chemio- terapii, w okresie rozsiewu nowotworu przydzielono loso- wo do leczenia schematem CMF w standardowych daw- kach (cyklofosfamid 600 mg/m2, metotreksat 40 mg/m2, fluorouracyl 600 mg/m2) lub wdawkach obni˝onych (od- powiednio 300, 20, 300 mg/m2). Cytostatyki podawano do˝ylnie co 3 tygodnie. Mediana ca∏kowitego czasu prze˝ycia w grupie leczonej standardowo wynios∏a 15,6 miesi´cy, a wgrupie leczonej obni˝onymi dawkami le- ków – 12,8 miesi´cy (p=0,026; log-rank). Odsetek ca∏ko- witych odpowiedzi wyniós∏ odpowiednio 30% i 11%
(p=0,03).
Z kolei wrandomizowanych badaniach z zastoso- waniem dawek wy˝szych ni˝ standardowe uzyskiwano sprzeczne wyniki (tabela 1). ˚adne z tych badaƒ nie wyka- za∏o istotnego wyd∏u˝enia mediany ca∏kowitego czasu prze˝ycia. Wyd∏u˝enie czasu do progresji choroby zaob- serwowano w dwóch, a wy˝szy odsetek odpowiedzi w czte- rech badaniach. W wi´kszoÊci randomizowanych badaƒ klinicznych wzrost intensywnoÊci leczenia uzyskiwano po- przez zwi´kszenie dawki cytostatyków. Niewiele jest nato- miast badaƒ, wktórych intensyfikacja obejmowa∏a skraca- nie przerw pomi´dzy cyklami, czy te˝ ∏àczenie obu metod.
T´ ostatnià form´ leczenia zastosowano mi´dzy innymi w wielooÊrodkowym badaniu randomizowanym III fazy przeprowadzonym przez Del Mastro i wsp. [8]. W badaniu tym chore przydzielano losowo do leczenia standardo- wego CEF21 (cyklofosfamid 600 mg/m2, epirubicyna 60 mg/m2, 5-fluorouracyl 600 mg/m2, podawane i.v. ka˝de- go pierwszego dnia, co 21 dni) lub intensywnego HD-
mg/m, 5-fluorouracyl 600 mg/m ka˝dego pierwszego dnia, w cyklu 14-dniowym) z zastosowaniem G-CSF (s.c.
od 4 do 11 dnia cyklu). W obu ramionach chorym odpo- wiadajàcym na leczenie podawano 8-12 cykli chemiotera- pii. W intensywnym schemacie planowany ca∏kowity wzrost intensywnoÊci dawki wynosi∏ 95% w porównaniu ze schematem standardowym. Rzeczywisty wzrost dawki wy- niós∏ jednak tylko 80% z powodu opóênienia leczenia i obni˝ania dawek u niektórych chorych. Spodziewana wy˝sza toksycznoÊç w intensywnym schemacie obejmo- wa∏a cz´stsze wyst´powanie biegunki, goràczki, zaka˝eƒ, bólów koÊci i zm´czenia, jak równie˝ zapalenia b∏on Êluzo- wych III stopnia (13% w porównaniu do 3% w schemacie standardowym) oraz nudnoÊci i wymiotów II i III stopnia (odpowiednio 60% i 40%). W ramieniu intensywnym cz´- Êciej obserwowano ma∏op∏ytkowoÊç (odpowiednio 29%
i 4%), niedokrwistoÊç III i IV stopnia (odpowiednio 19%
i 2,4%). W efekcie u chorych otrzymujàcych intensywnà chemioterapi´ cz´Êciej zachodzi∏a koniecznoÊç przeto- czenia masy erytrocytarnej ni˝ wgrupie kontrolnej (odpo- wiednio 13% i 3%). Wyniki leczenia by∏y w obu grupach podobne – mediana czasu do progresji wynosi∏a odpo- wiednio 12,8 miesi´cy i 14,3 miesi´cy, mediana czasu prze-
˝ycia – 27,2 miesi´cy i 32,7 miesiàce, a udzia∏ 2-letnich prze˝yç – 62% i 53%. W badaniu Fountzilas i wsp. [15]
porównano wyniki leczenia epirubicynà w dawce 110 mg/m2podawanà co 4 lub co 2 tygodnie. Tak˝e i tutaj nie zaobserwowano ró˝nic w odsetku odpowiedzi, czasie do progresji czy medianie ca∏kowitego czasu prze˝ycia, natomiast u chorych otrzymujàcych intensywne leczenie wy˝szy by∏ udzia∏ ca∏kowitych odpowiedzi (odpowiednio 17% i 5%).
Zastosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu
G∏ównym czynnikiem ograniczajàcym bezpieczne stoso- wanie chemioterapii przeciwnowotworowej jest toksycz- noÊç hematologiczna. To ograniczenie mo˝na cz´Êciowo zmniejszyç przez zastosowanie krwiotwórczych czynni- ków wzrostu (GM-CSF, G-CSF) – zarówno zapobiegaw- czo, jak i w leczeniu powik∏aƒ towarzyszàcych neutropenii.
Mo˝liwy do osiàgni´cia wzgl´dny wzrost intensywnoÊci leczenia bez stosowania krwiotwórczych czynników wzro- stu wynosi oko∏o 1,3, co nie ma istotnego wp∏ywu na wy- d∏u˝enie ca∏kowitego czasu prze˝ycia ani czasu do na- wrotu choroby. Podanie czynników wzrostowych pozwala na wzgl´dny wzrost intensywnoÊci leczenia w granicach 1,2-2,5 [4]. Poczàtkowo wydawa∏o si´, ˝e zastosowanie krwiotwórczych czynników wzrostu pozwoli na zrewolu- cjonizowanie leczenia chemicznego. Wprowadzenie tych substancji pozwoli∏o na obni˝enie ÊmiertelnoÊci towarzy- szàcej intensywnej chemioterapii wielu nowotworów z∏o- Êliwych [4]. Liczne badania kliniczne wykaza∏y, ˝e stosowa- nie tych cytokin zmniejsza cz´stoÊç wyst´powania i nasile- nie goràczki neutropenicznej, a tak˝e skraca czas trwania neutropenii [16, 17]. W niektórych badaniach obserwowa- no wzrost odsetka odpowiedzi na chemioterapi´ i wyd∏u-
˝enie mediany ca∏kowitego czasu prze˝ycia. Wi´kszoÊç
Tabela I. Randomizowane badania kliniczne z intensyfikacjà dawki w leczeniu zaawansowanego raka piersi Table I. Randomized clinical trials of intensified chemotherapy in advanced breast cancer Autor, rok, Liczba SchematÂrednia CSFStrategiaOdsetek Odsetek Mediana czasu Mediana ca∏kowitego piÊmiennictwochorych(dawka/m2)liczba cykliwramieniu odpowiedzi (%)ca∏kowitych do progresji czasu prze˝ycia intensywnymodpowiedzi (%)(miesiàce)(miesiàce) Badanie francuskie130C500 E75 F500nie podanonieintensyfikacja4515nie podano,nie podano, 1991 [18]129C500 E50 F500456ró˝nicaró˝nica 132 E75 314nieznamiennanieznamienna Habeshaw iwsp.104E50nie podanonieintensyfikacja1944,511,5 1991 [13]105E10031107,511,0 Focan iwsp.70C500 E100 F5004691319,027,1 1993 [10]71C500 E50 F500441179,023,6 p<0,01p<0,02 Ardizzoni iwsp.32C600E60F600 co 16 dni6takakceleracja692114,0nie osiàgni´to 1994 [23]30C600E60F600 co 21 dni642811,017,0 Marschner iwsp.93E120 C600nie podanonieintensyfikacja63259,919,3 1994 [24]104E60 C6004779,618,8 p<0,01 Bastholt iwsp.75E40nie podanonieintensyfikacja2014,413,6 1996 [25]66E602044,714,0 64E9037208,414,6 58E13536128,411,3 p<0,01p=0,006 Fountzilas iwsp.86E110 co 14 dni6takakceleracja53177,414,9 1997 [15]81E110 co 28 dni64957,214,6 Brufman iwsp.214C500 E100 F5006nieintensyfikacja49107,618,0 1997 [26]242C500 E50 F50063667,017,0 p=0,007 Del Mastro iwsp.77C1000 E80 F600 co 14 dni8takintensyfikacja512012,827,2 2001 [8]74C600 E60 F600 co 21 dni8iakceleracja491514,332,7 Nabholtz iwsp. 471P135nieintensyfikacja2223,010,5 1996 [27]∏àcznieP1752954,211,7 p=0,027 Winer iwsp.475P175nieintensyfikacja21nie podano3,89,8 1998 [28]∏àcznieP210284,111,8 P250224,811,9 p=0,03 Mouridsen iwsp.151D20nieintensyfikacja2233,210,6 2002 [29]188D752413,210,3 188D1003664,312,3 p=0,014 aC– cyklofosfamid; E– epirubicyna; F– 5-fluorouracyl; P– paklitaksel; D– docetaksel; CSF – colony-stimulating factor
na uzyskiwane wyniki [18].
Bioràc pod uwag´ wysokie koszty krwiotwórczych czynników wzrostu oraz brak oczekiwanych korzyÊci z tych preparatów w intensywnej terapii, ostatnie zalecenia Ame- rykaƒskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) bardzo ograniczajà wskazania do ich stosowania. W szcze- gólnoÊci, poza badaniami klinicznymi, nie ma uzasadnie- nia dla podawania CSF celem zwi´kszania intensywnoÊci dawki w leczeniu zaawansowanego raka piersi [19].
Problemy w interpretacji dotychczasowych badaƒ
Pomimo wielu badaƒ, znaczenie intensywnoÊci chemiote- rapii wrozsianym raku piersi pozostaje nadal kontrower- syjne. Niejednoznaczne wyniki leczenia sà spowodowa- ne m.in. znacznà niejednorodnoÊcià klinicznà chorych na uogólnionego raka piersi. Chore te ró˝nià si´ nie tylko za- si´giem nowotworu, liczbà i lokalizacjà przerzutów, sta- nem receptorów steroidowych, lecz równie˝ czasem do pierwszego nawrotu choroby, rodzajem poprzednio stoso- wanej chemioterapii uzupe∏niajàcej zabieg operacyjny, oraz odpowiedzià na wczeÊniejsze leczenie [20].
Ocen´ skutecznoÊci intensyfikacji leczenia utrudnia równie˝ niejednorodnoÊç publikowanych badaƒ klinicz- nych. Nierandomizowane badania kliniczne oceniajàce skutecznoÊç intensywnych schematów leczenia majà ogra- niczonà wartoÊç, poniewa˝ zwykle w∏àczano do nich cho- re w dobrym stanie ogólnym, które odpowiada∏y na wst´p- nà konwencjonalnà chemioterapi´. PoÊród tych chorych liczba d∏ugoletnich prze˝yç by∏aby prawdopodobnie wy˝- sza równie˝ po zastosowaniu standardowych metod. Wy- niki takich badaƒ klinicznych nie mogà byç zatem uogól- niane, mo˝na je odnosiç jedynie do chorych, które majà cechy podobne do populacji obj´tej badaniem [21].
Z kolei w wi´kszoÊci randomizowanych badaƒ kli- nicznych liczba chorych wposzczególnych ramionach nie przekracza∏a 200, o wiele za ma∏o do wyciàgania znaczà- cych wniosków. Badania kliniczne z tak ma∏à liczbà cho- rych nale˝a∏oby zatem rozpatrywaç raczej jako nieroz- strzygajàce ni˝ „negatywne”.
Interpretacj´ wi´kszoÊci badaƒ utrudniajà tak˝e pew- ne b∏´dy metodyczne, np. nieuprawnione za∏o˝enia rów- nowa˝noÊci poszczególnych leków w okreÊlaniu intensyw- noÊci dawki, ró˝ny czas trwania leczenia w porównywa- nych grupach, ró˝ne schematy i drogi podawania leków, uwzgl´dnianie w analizie planowanych a nie rzeczywi- stych dawek, ró˝nice w ca∏kowitej dawce czy wspomniana niejednorodnoÊç grup chorych [11].
Wadà badaƒ klinicznych jest tak˝e stosowanie ró˝- nych wskaêników koƒcowej oceny. Wielokrotnie oceniano w nich tzw. wskaêniki zast´pcze (ang. surrogate endpo- ints), np. odpowiedê na leczenie czy czas remisji, mniejszà uwag´ przypisujàc ca∏kowitemu czasowi prze˝ycia lub ja- koÊci ˝ycia. Niektóre badania wskazujà, ˝e chore niejed- nokrotnie akceptujà leczenie pogarszajàce jakoÊç ˝ycia, w zamian za choçby nieznaczne wyd∏u˝enie jego trwania [22]. Niezale˝nie od tego, jakoÊç ˝ycia powinna byç jed- nym z najwa˝niejszych wskaêników skutecznoÊci leczenia
wskazuje, ˝e element ten by∏ dotychczas powszechnie po- mijany – oceniano go wmniej ni˝ 10% przeprowadzo- nych badaƒ klinicznych [20].
Podsumowanie
Stosowanie chemioterapii w dawkach suboptymalnych istotnie pogarsza wyniki leczenia, zatem nale˝y zawsze dà˝yç do podawania pe∏nych standardowych dawek, zgod- nie z za∏o˝onym planem leczenia. Nie ma natomiast obec- nie uzasadnienia do stosowania intensyfikacji chemiote- rapii wstandardowym leczeniu rozsianego raka piersi.
Bioràc pod uwag´ niewielkie korzyÊci ze stosowania inten- sywnej chemioterapii, w przysz∏oÊci wi´cej uwagi powinno si´ poÊwi´ciç jakoÊci ˝ycia chorych na zaawansowanego raka piersi, niezale˝nie od stosowanego schematu.
Nadziej´ na popraw´ wyników leczenia chorych na zaawansowanego raka piersi budzi stosowanie nowych leków cytotoksycznych oraz przeciwcia∏ monoklonalnych.
Rozwój biologii molekularnej, w tym technik mikromacie- rzy DNA, stwarza mo˝liwoÊci bardziej wybiórczego dobo- ru chorych do poszczególnych metod terapeutycznych, a tak˝e „celowanego” leczenia [30, 31]. Mo˝na si´ spo- dziewaç, ˝e w przysz∏oÊci leczenie chorych na raka piersi, zarówno w odniesieniu do rodzaju leków, jak i ich dawki, b´dzie dobierane indywidualnie. Tak prowadzone leczenie powinno okazaç si´ skuteczniejsze i bardziej bezpieczne.
Dr med. Anna Kowalczyk
Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii AMG ul. D´binki 7
80-211 Gdaƒsk akow@amg.gda.pl
PiÊmiennictwo
1. Esteva FJ, Valero V, Pusztai L i wsp. Chemotherapy of metastatic breast cancer: What to expect in 2001 and beyond. Oncologist 2001; 6: 133-146.
2. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoƒski W. Nowotwory z∏oÊliwe wPolsce w1999 roku. Warszawa 2002.
3. Mick R, Begg CB, Antman K i wsp. Diverse prognosis in metastatic bre- ast cancer: who should be offered alternative initial therapies? Breast Cancer Res Treat 1989; 13: 33-38.
4. Clemons M, Gharif R, Howell A. The value of dose intensification of standard chemotherapy for advanced breast cancer using colony-stimula- ting factors alone. Cancer Treat Rev 1998; 24: 173-184.
5. Hryniuk W, Bush H. The importance of dose intensity in chemotherapy of breast cancer. J Clin Oncol 1984; 2: 1281-8.
6. Hoogstraten B. Adriamycin (NSC-123127) in the treatment of advanced breast cancer: studies by Southwest Oncology Group. Cancer Chemother Rep 1975; 6: 329-339.
7. Schabel Jr FM, Grinswold DP, Corbett TH i wsp. Increasing the therapeu- tic response rate to anticancer drugs by applying the basic principles of pharmacology. Cancer 1980; 50: 1160-7.
8. Del Mastro L, Venturini M, Lionetto R i wsp. Accelerated-intensified cyclophosphamide, epirubicin and fluorouracil (CEF) compared with standard CEF in metastatic breast cancer: results of a multicenter, rando- mized phase III study of the Italian Gruppo Oncologico Nord-Ouest- -Mammella Inter Gruppo Group. J Clin Oncol 2001; 19: 2213-21.
9. Henderson I, Berry D, Demetri G i wsp. Improved disease-free and ove- rall survival from the addition of sequential paclitaxel but not from esca-
lation of doxorubicin dose level in the adjuvant chemotherapy of patients with node-positive primary breast cancer. Proc ASCO 1998; 17: 101a.
10. Focan C, Andien JM, Closon MT i wsp. Dose-response relationship of epirubicin-based first line chemotherapy for advanced breast cancer:
a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1993; 11: 1253-63.
11. Savarese DMF, Hsieh C, Stewart FM. Clinical impact of chemotherapy dose escalation in patients with hematologic malignancies and solid tu- mors. J Clin Oncol 1997; 15: 2981-95.
12. Carmo-Pereira J, Costa FO, Henriquez E i wsp. A comparison of two do- ses of adriamycin in the primary chemotherapy of disseminated breast car- cinoma. Br J Cancer 1987; 56: 471-473.
13. Habeshaw T, Paul J, Jones R i wsp. Epirubicin at two dose levels with prednisolone as treatment of advanced breast cancer. Result of a rando- mized trial. J Clin Oncol 1993; 11: 295-304.
14. Tannock IF, Boyd NF, DeBoer G, Erlichman C i wsp. A randomized trial of two dose levels of cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil chemotherapy for patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1988; 6: 1377-87.
15. Fountzilas G, Athanassiades A, Giannakis T i wsp. A randomized study of epirubicin monotherapy every four or every two weeks in advanced breast cancer. A Hellenic Cooperative Oncology Group study. Ann Oncol 1997;
8: 1213-20.
16. Groopman JE, Molina JM, Scadden DT. Haemopoietic growth factors:
biology and clinical applications. N Engl J Med 1989; 321: 1449-59.
17. Demetri GD, Antman KH. Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF): preclinical and clinical investigations. Semin Oncol 1992; 4: 362-385.
18. French Epirubicin Study Group: a prospective randomized trial comparing epirubicin monochemotherapy to two fluorouracil, cyclophosphamide and epirubicin regimens differing in epirubicin dose in advanced breast cancer patients. J Clin Oncol 1991; 11: 1253-63.
19. Ozer H, Armitage JO, Benett CL i wsp. ASCO special article. 2000 upda- te of recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000; 18:
3558-85.
20. Fossati R, Torri V, Ghislandi TE i wsp. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31.510 women. J Clin Oncol 1998; 16: 3439-60.
21. Chemotherapy dose escalation: case unproven. J Clin Oncol 1997; 15:
2765-8
22. Stockler M, Wilcken NRC, Ghersi D i wsp. Systematic reviews of chemo- therapy and endocrine therapy in metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev 2000; 26: 151-68.
23. Ardizzoni A, Venturini M, Sertoli MR i wsp. Granulocyte-macrophage co- lony-stimulating factor (GM-CSF) allows acceleration and dose intensity increase of CEF chemotherapy: a randomized study in patients with ad- vanced breast cancer. Br J Cancer 1994; 69: 385-91.
24. Marschner N, Krelenberg R, Souchon R i wsp. Evaluation of the impor- tance and relevance of dose intensity using epirubicin and cycliphospha- mide in metastatic breast cancer. Interim analysis of a prospective rando- mized trial. Semin Oncol 1994; 21: 10-6.
25. Bastholt L, Dalmark M, Gjedde SB i wsp. Dose-response relationship of epirubicin in the treatment of postmenopausal patients with metastatic breast cancer: a randomized study of epirubicin at four different dose levels performed by the Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1996; 14: 1146-55.
26. Brufman G, Colajori E, Ghilezan N i wsp. Doubling epirubicin dose-inten- sity (100 mg/m2versus 50 mg/m2) in the FEC regimen significantly incre- ases response rate. An international randomized phase III study in meta- static breast cancer. Ann Oncol 1997; 8: 155-162.
27. Nabholtz JM, Gelmon K, Bontebal M i wsp. Multicenter, randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 1858-67.
28. Winer E, Berry D, Duggan D i wsp. Failure of higher dose paclitaxel to improve outcome in patients with metastatic breast cancer – result from CALBG 9342. Proc ASCO 1998; 17: 101a.
29. Mouridsen H, Harvey V, Semoglazov V i wsp. Phase III study of doceta- xel 100 versus 75 versus 60 mg/m2as a second line chemotherapy in advan- ced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2002; 76: S88.
30. Pusztai L, Ayers M, Simmans FW i wsp. Prospective validation of gene expression profiling-based prediction of complete pathologic response to neoadjuvant paclitaxel/FAC chemotherapy in breast cancer. Proc ASCO 2003; 1a.
31. van’t Veer L, Hongyue D, van de Vijver i wsp. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2003; 415: 530-6.
Otrzymano: 8 paêdziernika 2003 r.
Przyj´to do druku: 27 listopada 2003 r.
