Nilotinib and dasatinib – current place in the therapy of chronic myeloid leukemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Aktualne miejsce nilotynibu i dazatynibu w leczeniu przewlek łej bia łaczki szpikowej

Nilotinib and dasatinib – current place in the therapy of chronic myeloid leukemia

Tomasz Sacha *, Joanna Wącław

KatedraHematologiiCollegiumMedicumUniwersytetuJagiellońskiego,kierownik:

prof.drhab.med.AleksanderB.Skotnicki,Kraków,Polska

Wstęp

Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest klonalną chorobą mieloproliferacyjną charakteryzującą się występowaniem chromosomu Filadelﬁa (Ph) powstającego w rezultacie

wzajemnej wymiany fragmentów ramion długich chromo- somu9i22pary[t(9;22)(q34;q11)][1,2].Powyższatranslokacja wiedzie do powstania onkogenu fuzyjnego BCR/ABL1, a w konsekwencji białka bcr/abl1 o stałej, konstytutywnej inadmiernejaktywnościkinazytyrozynowej.Odkrycie,żegen informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:08.06.2015 Zaakceptowano:07.07.2015 Dostępneonline:17.07.2015

Słowakluczowe:

inhibitorykinaztyrozynowych 2generacji

przewlekłabiałaczkaszpikowa

leczenie

Keywords:

Second-generation tyrosinekinaseinhibitors

Chronicmyeloidleukemia

Treatment

abstract

Tyrosinekinaseinhibitors(TKI)haverevolutionizedthepractiseoftreatmentofchronic myeloidleukemia.The emergenceofresistancetoimatinib–ﬁrstTKI–hasledtothe developmentofsecond-generationTKI's(2GTKI).Nilotinibanddasatinibare2GTKI'srou- tinely used in the tretament ofCML patients intolerantor resistant to imatinib since couple of years. The approval of nilotinib and dasatinib in newly diagnosed chronic- phaseCMLpatientswasgrantedbasedontheresultsofstudiescomparing2GTKI'swith imatinib used inthe ﬁrst-linesetting. Morepatients treatedup-front with nilotinib or dasatinibreachearlymolecularresponse,anddeepmolecularresponse(DMR),whichis achievedquicker thanunderimatinib therapy. The achievementof EMRincreases the chanceformajormolecularresponseandmayprolongprogression-freeandoverallsur- vival.DMRisoneofthekeyeligibilitycriteriatoTKI–discontinuationtrials.Considering thecurrentgoalofCMLtherapy,reducingthetimeofexposuretoadversedrugreactions andhealtheconomicaspects,theearlyachievementofDMRwiththeuseof2GTKIand subsequently discontinuationoftherapy seemstobe areasonable andsafe treatment strategyforsubstantialproportionofpatients.

*Adres dokorespondencji: Katedra HematologiiCollegiumMedicum UniwersytetuJagiellońskiegoul. Kopernika17, 31-501 Kraków, Polska.Tel.:+48124247600;fax:+48124247426.

Adresemail:sachatom@gmail.com(T.Sacha).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2015.07.001

zo.o.Allrightsreserved.

(2)

BCR/ABL1makluczoweznaczenie wpowstawaniu irozwoju PBSz [3], doprowadziło do opracowania inhibitorów kinaz tyrozynowych(IKT).Pierwszyznich(imatynib)krótkopojego wprowadzeniudoleczeniastałsięlekiempierwszegowyboru w terapii PBSz [4]. Pojawiające się przypadki oporności na imatynibzainicjowałybadanianadinhibitoramikinaztyrozy- nowych2.generacji(IKT2G)obdarzonymiwiększąsiłąbloko- waniakinazybcr/abl1iwykazującymipotencjałprzełamywa- nia części mechanizmów oporności związanych, między innymi, z występowaniem mutacji domeny kinazy bcr/abl1 [5]. IKT2G okazały się skuteczne w leczeniu chorych zopornościąlubnietolerancjąimatynibu,awynikibadańnad ichskutecznościąwpierwszymrzucieleczeniaPBSzdoprowa- dziłydoichzarejestrowaniatakżewtymwskazaniu.Zgodnie zrekomendacjamiEuropeanLeukemia Net(ELN),NationalCom- prehensiveCancerNetwork(NCCN)orazStowarzyszeniaPolskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek (PALG),w leczeniu pierwszego rzutuPBSzmożnastosowaćimatynib,nilotyniblubdazatynib [6–8]. Artykułomawia miejscenilotynibu idazatynibu w leczeniu PBSz w kontekście korzyści z ich stosowania iewentualnychzagrożeń.

Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w drugiej linii leczenia PBSz

Skuteczność IKT2G w leczeniu chorych z opornością lub nietolerancją imatynibu wykazano w wielu badaniach klinicznych [9–12]. Po 48-miesięcznym okresie obserwacji w badaniu oceniającym skuteczność nilotynibu w dawce 2400mg/d 59% pacjentów osiągnęło większą odpowiedź cytogenetyczną (MCyR; Major Cytogenetic Response), a 45%

całkowitąodpowiedźcytogenetyczną(CCyR;CompleteCytoge- netic Response). Całkowite przeżycie (OS; Overall Survival) iprzeżyciewolneodprogresji (PFS; Progression-freeSurvival) wyniosły odpowiednio 78% i 57% [11]. W badaniu TIDELII oceniano skuteczność zwiększenia dawki imatynibu do 800mg/d (grupa 1) w porównaniu ze zmianą leczenia na nilotynib (grupa 2) w przypadku oporności na imatynib w inicjalnej dawce 600mg/d. Przyjętymi punktami końco- wymibyłoosiągnięcieredukcjiliczbytranskryptugenuBCR/

ABL1 do 10%, 1% oraz 0,1% po odpowiednio 3, 6 i 12 miesiącachleczenia. Po24-miesięcznym okresieobserwacji jedynie 11% pacjentów z grupy 1 kontynuowało leczenie dawką imatynibu800mg/d iuzyskałoMMR,azmiana leku na nilotynib umożliwiła uzyskanie MMR przez kolejnych 15% chorych. Łączny odsetek MMR uzyskanych w badaniu wyniósł 73%. 3-letnie OS i PFS wyniosły odpowiednio 96%

i95%. Autorzy konkludują,że wczesnazmianaleczenia na nilotynib(dokonanau30%wszystkichbadanych)napodsta- wiewynikówbadaniapoziomugenuBCR/ABL1jestbardziej skuteczna niż zwiększenie dawki imatynibu do 800mg/d, jednocześnie podkreślają, że powyższa strategia leczenia chorychześwieżorozpoznanąPBSzpozwalanarozpoczęcie leczeniaimatynibemiwczesnąidentyﬁkacjęchorychwyma- gających bardziej intensywnego leczenia [13]. W badaniu START-R porównywano skuteczność dazatynibu w dawce 70mg2 d i imatynibu w dawce 800mg/d u 150 chorych na PBSz opornych na standardową dawkę imatynibu (400mg/d). Po 2-letnim okresieobserwacji chorzy w grupie

dazatynibu osiągnęli większe odsetkicałkowitejodpowiedzi hematologicznej (CHR;CompleteHematologic Response),MCyR (53% vs 33%; p=0.017), CCyR (44% vs 18%; p=0,0025) oraz MMR(29%vs12%;p=0,028)w porównaniuzgrupąleczoną imatynibem [14]. Dotychczasnieprzeprowadzonorandomi- zowanych badań bezpośrednioporównujących efektywność IKT2Gwleczeniudrugiegorzutu,dlategoaktualnerekomen- dacje ELN oraz PALG nie wskazują, który z dostępnych IKT2G należy zastosować w leczeniu 2. linii [6, 8].

W przypadku chorych opornych na imatynib wybór leku drugiegorzutupowiniennastąpićpooceniemutacjidomeny kinazowej genu BCR/ABL1,ponieważ w przypadkujejobec- ności poszczególne leki mogą różnić się skutecznością [15, 16]. Kolejnymiczynnikami wpływającymina wybórlekusą proﬁl działań ubocznych i bezpieczeństwa, analiza chorób współistniejącychistosowanegozichpowoduleczeniaoraz omówienie z chorym jego możliwości dostosowaniasię do zaleceń lekarskich dotyczących przyjmowania danego pre- paratuIKT2G.

Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji w pierwszej linii leczenia PBSz

Wyniki 5-letniej obserwacji w badaniu DASISION (Dasatinib versus Imatinib Study in Treatment-Naive CML Patients), w przebiegu którego u chorych w pierwszej linii leczenia zastosowanoporandomizacjiimatynibwdawce400mg/dlub dazatynib w dawce 100mg/d wskazują, że CCyR po 12 miesiącachleczeniauzyskało77%pacjentówwgrupiedazaty- nibuoraz66%wgrupieimatynibu(p=0,007).Równieżskumu- lowany odsetekuzyskanejMMR,głębokiej odpowiedzimole- kularnej MR^4,5 (MR^4,5 – odpowiedź molekularnaz 4,5-krotną redukcją liczby transkryptu genu BCR/ABL1 w skali logaryt- micznej) orazwczesnejodpowiedzimolekularnej (EMR;Early MolecularResponse;redukcjaliczbytranskryptugenuBCR/ABL1 do 10% po 3 miesiącach leczenia) był istotnie większy u chorych leczonych dazatynibem w porównaniu z imatynibem(Tab.I).Ponadtodazatyniblepiejniżimatynibzapo- biegałprogresji(jejodsetekwyniósłodpowiednio4,6%i7,3%).

Nie zaobserwowano jednak istotnych statystycznie różnic w 5-letnim OS oraz PFS u chorych leczonych dazatynibem

TabelaI–WybranerezultatybadaniaDASISIONpo 5-letnimokresieobserwacji[17]

TableI–SelectedresultsoftheDASISIONstudyafter 5-yearfollow-up[17]

Po5-letnimokresie obserwacji

Dazatynib 100mg/d

Imatynib 400mg/d Skumulowany

odsetekCCyR(pvsIM)

83%(p=0,187) 78%

Skumulowany

odsetekMMR(pvsIM)

76%(p=0,002) 64%

Skumulowany

odsetekMR^4,5(pvsIM)

42%(p=0,025) 33%

OsiągnięcieEMR 84% 64%

IM–imatynib

(3)

wporównaniuzimatynibem(OSiPFSodpowiednio91%i85%

oraz 90% i 86%) [17]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu SPIRIT2. Po 12 miesiącach leczenia MMR uzyskało istotnie więcejchorychleczonychdazatynibemniżimatynibem(58,1%

vs 42,6%, p<0,001), jednak po okresie obserwacji trwającej średnio 34 miesiące nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie OS i PFS chorych leczonych dazatynibem lub imatynibem [18]. Po minimum 5-letnim okresie obserwacji w badaniuENESTnd(EvaluatingNilotinib Efﬁcacy andSafety in ClinicalTrials ofNewly DiagnosedPh+ CML patients),w którym po randomizacji chorzy byli leczeni nilotynibem w dawce 2300mg/d bądź 2400mg/d lub imatynibem w dawce 400mg/dstwierdzonoistotniewiększyskumulowanyodsetek MMR,MR^4,5iEMR(Tab.II)CzaskoniecznydouzyskaniaMR^4,5 był istotniestatystycznie krótszyw grupieleczonejnilotyni- bem.(Tab.II).Nilotyniblepiejniżimatynibzapobiegałprogre- sjiPBSzdofazyakceleracjilubkryzyblastycznej.Jejodsetek wynosił odpowiednio 3,9% i 2,1% dla nilotynibu w dawce 2300mg/dlub2400mg/doraz7,4%uchorychleczonych imatynibem.Ponadtowgrupachleczonychnilotynibemodno- towanomniejzgonów.[19].

Inhibitory kinaz tyrozynowych drugiej generacji – proﬁl działań niepożądanych

Uwzględnienie toksyczności leku powinno być jednym zkluczowychczynnikówbranychpoduwagęprzypodejmo- waniu decyzji o jego ewentualnym zastosowaniu. Do naj- częstszych działań niepożądanych nilotynibu (występują u10% pacjentów) należą: nudności, wysypka, bóle głowy, zmęczenie,świądskóry,łysienie,bólemięśniibólebrzucha.

Dolegliwości te mają najczęściej nasilenie niewielkie do umiarkowanegoizwykleniewymagajątrwałegozmniejsze- nia dawki bądź odstawienia leku. Toksyczność hematolo- gicznawystępujew postacimałopłytkowości(18%),neutro- penii (15%) ianemii (8%).Ponadto nilotynibmoże wywoły- wać hepatotoksyczność objawiającą się laboratoryjnie wzrostemstężeńbilirubiny,ALT,ASTiALP.Zwyklemaona jednakcharakterprzejściowyi rzadkowiążesięz trwałym

uszkodzeniem wątroby. Rzadkim, ale potencjalnie niebez- piecznymdziałaniemniepożądanymnilotynibuorazdazaty- nibu jest możliwość wydłużenia odstępu QT. Może ono skutkować groźnymi komorowymi zaburzeniami rytmu, zwłaszcza częstoskurczem typutorsade de pointes [20]. Dla- tego niezbędne jest wykonanie EKG przed włączeniem leczenianilotynibemlubdazatynibemorazokresowowjego trakcie. Odkilku latprzedmiotemintensywnychbadańjest wpływ nilotynibu na metabolizm glukozy. W badaniach ENIGMA1 i 2 wykazano wystąpienie istotnej hiperglikemii, hiperinsulinemii oraz wzrost insulinooporności, a także hipercholesterolemięjuż po3miesiącach leczenianilotyni- bem [21, 22]. Zarówno rekomendacje ELN, jak i PALG nie zalecająstosowanianilotynibuuchorychzniekontrolowaną cukrzycą [6, 8]. W codziennej praktyce należy brać pod uwagę dane mówiące o tym, że kryteria wyrównania cukrzycyspełnionesąuniewielkiegotylkoodsetkachorych [23].Nilotynibmożezwiększaćryzykoincydentówsercowo- -naczyniowych.Chorzyleczeninilotynibemwpierwszejlinii są nawet 10-krotnie bardziej narażeni na ryzyko rozwoju choroby okluzyjnej tętnic obwodowych (PAOD; Peripheral ArterialOcclusiveDisease)niżchorzyleczeniimatynibem[24].

U chorych z PBSz i wcześniej rozpoznaną PAOD nilotynib nie jestzalecany. Po6-letnimokresieobserwacjiw badaniu ENESTnd objawychoroby wieńcowej wystąpiłyu 3,2%cho- rychleczonychnilotynibemw dawce300mg2/dobę,u4%

chorychleczonychnilotynibemwdawce400mg2/dobęiu 1,1% chorych leczonych imatynibem. PAOD rozwinęła się tylko u chorych leczonych nilotynibem (u 4,3% pacjentów otrzymujących dawkę 300mg 2/dobę i u 3,2% pacjentów leczonych dawką 400mg 2/dobę). [19]. Do najczęstszych działańniepożądanych dazatynibu (występujących u 10%

pacjentów) należą: mielosupresja, retencja płynów (najczę- ściej wpostaciwysięku doopłucnej),biegunka, bóległowy, bóle mięśniowo-szkieletowe, wysypka i nudności. Toksycz- ność hematologiczna w stopniu3.–4. w leczeniupierwszej linii najczęściej objawia się neutropenią (24%), następnie małopłytkowością (19%) i niedokrwistością (12%) [25]. Po 5-letnim okresie obserwacji w badaniu DASISION wysięki opłucnowe pojawiły się u 28% pacjentów, z czego w 26%

przypadkówmiałyniewielkienasilenie(stopień1.lub2.wg CTCAE).62% pacjentów,uktórychwystąpiło topowikłanie, wymagałoczasowegoodstawienia leku(średniona14 dni).

NieprzeszkodziłotojednakwosiągnięciuCCyRu96%,MMR u 82%, a MR^4,5 u 50%chorych [17]. Pojawienie sięwysięku opłucnowego jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH; Pulmonary Arterial Hypertension)–groźnego,choćrzadkiegopowikłanialeczenia dazytynibem [26]. Ze względu na ryzyko wystąpienia tego powikłaniauchorych,uktórychplanowanejestrozpoczęcie leczenia dazatynibem,zalecanejestprzeprowadzeniebada- niaprzedmiotowegozeszczególnymuwzględnieniemoceny pod kątem chorób sercowo-płucnych. W razie obecności objawówklinicznychlubuchorychzryzykiemchoróbserca bądźpłucwskazanejestwykonaniebadaniaechokardiogra- ﬁcznego. WwypadkuwykryciaPAHnie zalecasięstosowa- nia dazatynibu. Terapia dazatynibem może powodować niewydolność serca (2–4% pacjentów), dlatego lek nie jest zalecanyuchorychz tymrozpoznaniem[27].Dazatynibnie wpływa natomiast niekorzystnie na metabolizm glukozy TabelaII–WybranerezultatybadaniaENESTndpo

5-letnimokresieobserwacji[19]

TableII–SelectedresultsoftheENESTndstudyafter 5-yearfollow-up[19]

Nilotynib 300mg2d

Nilotynib 400mg2d

Imatynib 400mg/d Po5-letnimokresieobserwacji

MMR,%(pvsIM) 77(<0,0001) 77(<0,0001) 60 MR^4,5,%(pvsIM) 54(<0,0001) 52(<0,0001) 31 OsiągnięcieEMRwggrupryzykaSokala

Niski 93% 95% 79%

Pośredni 92% 89% 70%

Wysoki 86% 82% 44

OsiągnięcieMR^4,5wggrupryzykaSokala

Niski 53% 62% 37%

Pośredni 60% 50% 33%

Wysoki 45% 42% 23%

IM–imatynib

(4)

oraz lipidów ani nie zwiększa ryzyka niedokrwiennych incydentówsercowo-naczyniowych[17].

Znaczenie uzyskania wczesnej odpowiedzi na leczenie

WdążeniudopoprawywynikówleczeniaPBSzposzukiwane są nowe parametry mogące prognozować dalszy przebieg choroby i wcześnie identyﬁkować grupę chorych obciążo- nychwiększymryzykiemniepowodzeniaterapiilubprogre- sji choroby, uktórychkorzyść może przynieśćmodyﬁkacja leczenia.StopieńredukcjiliczbytranskryptugenuBCR/ABL1 po3.i6.miesiąculeczeniaIKT stałsięnowymczynnikiem prognostycznym.Redukcjado10% po3miesiącachlecze- nia imatynibem wiąże się nie tylko z większą szansą uzyskaniaMMR,mniejszymskumulowanymodsetkiemnie- powodzeniaterapii,aletakżezwiększąszansąnauzyskanie długotrwałego (8-letniego) przeżycia wolnego od zdarzeń niepożądanych (EFS; Event-Free Survival), PFS i OS [28, 29].

Podobnewynikiuzyskanowprzebiegudwóchdużychbadań klinicznych porównujących skuteczność IKT2G i imatynibu stosowanych w pierwszym rzucie leczenia PBSz [30, 31].

Potwierdzonownichzależnośćpomiędzyodsetkamiuzyski- wanych5-letnichprzeżyć:całkowitego,wolnegoodprogresji i wolnego od transformacji do fazy akceleracji lub kryzy blastycznej(TFS;TransformationFreeSurvival)aosiągnięciem redukcji liczby transkryptu genu BCR/ABL1 do 10% po pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniu DASISION odsetki PFS, OS i TFS u chorych leczonych dazatynibem zliczbątranskryptu10%lub >10%po3miesiącachlecze- niawynosiły odpowiednio 93% i 68%, 96% i 86% oraz 87%

i83%.Analogicznie,uchorychzliczbątranskryptu10%lub

>10% po 3 miesiącach leczenia odsetek progresji do fazy akceleracji lub kryzy blastycznej po 5 latach obserwacji wynosiłdladazatynibuodpowiednio3%i14%,adlaimaty- nibu 3% i 15%. W badaniu ENESTnd odsetki PFS i OS dla imatynibu w zależności od uzyskanej redukcji poziomu transkrytpu genu BCR/ABL1 po 3 miesiącach do 10% lub

>10%wynosiłyodpowiednio98%i83%oraz99%i86%,adla nilotynibu 95%i83% oraz 97%i87%. Różnicew odsetkach pomiędzy badanymi grupami osiągały znamienność statys- tyczną i występowały niezależnie od przyjmowanego IKT.

Jednakznacznąredukcjęliczbykopii transkryptupopierw- szych 3 miesiącach terapii w każdym z tych badań znamiennie częściej uzyskiwali chorzy otrzymujący IKT2G.

Wbadaniu DASISIONredukcję10% uzyskało64% pacjen- tówotrzymujących imatynibi84%leczonychdazatynibem, wbadaniuENESTndtakąredukcjęodnotowanou66%leczonych imatynibem i 90% przyjmujących nilotynib (różnice istotnestatystycznie) [17, 19]. Wprzebiegu innego badania potwierdzono, żewczesne osiągnięcie CCyRpodczas leczenia IKT wiąże się z większymi odsetkami 3-letniego EFS iOS,jednakosiągnięcieMMRkiedykolwiekwtrakcieterapii nie wydłużało EFS aniOS uchorych, którzy uzyskali CCyR [32–35]. Zmniejszenie poziomu transkryptu genu BCR/ABL1 do 1% w 3. miesiącu leczenia IKT identyﬁkuje grupę chorych o najkorzystniejszym rokowaniu. Są to pacjenci z największymi szansami na osiągnięcie bardzo głębokiej odpowiedzi molekularnej (przynajmniej MR^4.5)w przebiegu

dalszego leczenia. Po 5 latach badania ENESTnd wśród chorych, którzy popierwszych3 miesiącachleczeniauzys- kali redukcjępoziomu transkryptu genuBCR/ABL1 do1%, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli MR^4.5, wyniósł 70%

(chorzy otrzymującynilotynib)i67% (chorzyleczeniimatynibem) [19]. Odsetekchorych osiągającychpopierwszych3 miesiącach leczeniaredukcjępoziomu transkryptu do1%

jest znamiennie większy wśród pacjentów otrzymujących IKT2G [17, 19].Osiągnięcie głębokiej odpowiedzi molekularnej jest jednym z głównych kryteriów kwaliﬁkujących do badańklinicznychnadmożliwościąodstawienialeczenia.

Znaczenie uzyskania głębokiej odpowiedzi molekularnej – możliwość odstawienia leczenia

Wiele obserwacji klinicznych sugeruje, że u części chorych możliwejestbezpieczneodstawienieleczeniaIKTiuzyskanie długotrwałegoprzeżyciawolnegoodkoniecznościponownego jegowdrożenia(TFR;Treatment-freeRemission).Wynikibadania STIM(STop IMatinib)wskazują,że możliwejestutrzymanie całkowitej remisji molekularnej (CMR; Complete Molecular Response) u39%chorych,uktórychodstawionoimatynib po uzyskaniu CMRtrwającejprzynajmniejprzez2lata.Czynni- kamiryzykanawrotumolekularnegowanaliziewielowarian- towej były: płeć żeńska, krótszy niż 5 lat okres leczenia imatynibemiwysokiwskaźnikSokalawchwilirozpoznania.

Donawrotumolekularnegopozajednymprzypadkiemdoszło w okresie do 7 miesięcy od odstawienia imatynibu, a ponowne wdrożenie leczenia przywróciło utraconą odpowiedź uwszystkichpacjentów[36].CelembadaniaEURO-SKI(Europe Stop Kinase Inhibitors) jest określenie przeżycia wolnego od nawrotu molekularnego deﬁniowanego jako potwierdzona utrataMMRpoodstawieniuTKI1.lub2.generacjiuchorych pozostającychprzezminimumrokwodpowiedzimolekular- nej MR⁴ lub głębszej uzyskanej rezultacie przynajmniej 3- letniego leczenia IKT. Po 2 latach obserwacji prowadzonej u 200 chorych przeżycie wolne od nawrotu molekularnego w 6. miesiącu po odstawieniu leczenia (czas, w którym nawraca ok. u 90% pacjentów) wynosi 61% [37]. Podobny odsetekprzeżyciawolnegoodkoniecznościponownegowdro- żenia IKT z chwiląutraty MMR uzyskano wbadaniu STIM2 (Stop IMatinib2) wyniósł on 61% po roku obserwacji [38].

Wyniki te potwierdzono w innych badaniach, w których odsetek rocznego TFR poodstawieniu imatynibu wahał się wgranicach47–65%[39,40].Podobnerezultatyuzyskiwanesą wbadaniach,wktórychpodejmowanesąpróbyodstawienia IKT2G.WbadaniuSTOP-2GIKT12-i24-miesięczneprawdopo- dobieństwoTFR bezutratyMMR wynosiodpowiednio 61,4%

i57%[41].WprospektywnymbadaniuDADI(DADI;DAsatinib Discontinuation) prawdopodobieństwo 6 miesięcznego TFR u chorych z CMR uzyskaną w toku leczenia dazatynibem, u których odpowiedź utrzymywała sięnieprzerwanie przez przynajmniej rok,wynosi48,3% [42]. Powyższewyniki suge- rują,żemożliwejestuzyskanietrwałejTFRuznacznejczęści chorych, którzy uzyskali bardzo głęboką i długotrwałą od- powiedź molekularną w przebiegu leczenia IKT. Wyniki odstawienia imatynibu i IKT2G są porównywalne, a sam sposóbpostępowaniajestbezpieczny.Użadnegopacjentanie był on przyczyną progresji choroby, a ponowne wdrożenie

(5)

leczeniaupacjentówznawrotemmolekularnymprzywracało utraconąodpowiedźuprawiewszystkichpacjentów.

Podsumowanie

Imatinib, nilotynib i dazatinib są bardzo skuteczne w uzy- skiwaniuodpowiedzihematologicznej,cytogenetycznejimo- lekularnejuchorychznoworozpoznanąPBSz.Pacjencileczeni wpierwszymrzucienilotynibemlubdazatynibemszybciejiw większymodsetkuniżchorzyotrzymującyimatynibuzyskują głębokie odpowiedzi na leczenie. Znaczenie tego faktu dla ocenyodległychwynikówleczeniaPBSzniejestwprawdziedo końcaokreślone,jednakwynikibadańklinicznychwskazują, że wczesne osiągnięcie odpowiedzi terapeutycznej może wydłużyć przeżycie wolne od progresji, zdarzeń niepożąda- nych i przeżycie całkowite. Trwała i głęboka odpowiedź molekularna (MR⁴ lub MR^4,5) stanowi jedno z kluczowych kryteriów kwaliﬁkującychdobadańnad możliwościąodsta- wienia leczenia,z któregonajwiększąkorzyśćmogą odnieść młodzi pacjenci osiągający głęboką odpowiedź molekularną iodczuwającydziałanianiepożądaneIKT.Wprawdzieodsetek pacjentów,uktórychdziałanianiepożądaneimatynibu,nilo- tynibulubdazatynibuosiągają3.lub4.stopieńnasileniawg CTCAE,jestbardzoniewielki,tojednak,ponieważ występują przewleklewniewielkimnasileniu,powodująistotneidługo- trwałe obniżenie jakościżycia u wieluchorych. W badaniu ankietowymobejmującym448chorychnajwiększeobniżenie jakościżycia w porównaniuz dobranąodpowiedniozdrową populacjąodnotowanouosóbmłodych–w wiekupomiędzy 18a39lat,zwłaszczaukobiet.Uchorychnatomiastwwieku 60latipowyżejraportowanajakośćżyciabyłaporównywalna zezdrowąpopulacjąwtejsamejkategoriiwiekowej[43].Da- zatynib i nilotynibmają swoją niepodważalną pozycjęjako leki 2. rzutu w leczeniu chorych na PBSz z opornością lub nietolerancjąimatynibu.Wobec brakubadańporównujących bezpośrednioskutecznośćterapiipierwszejlinii imatynibem, nilotynibemidazatynibemkażdyznichmożebyćdobrąopcją leczenia pierwszego rzutu. Wybórleku poza ograniczeniami narzucanymi w Polsce zapisami Programu Lekowego może zależeć od doświadczenia lekarza prowadzącego, określenia celu terapii, wiekupacjenta i jego chorób współistniejących oraz możliwości tolerowania i stosowania się do zaleceń w ramach prowadzonego leczenia. Zważywszy jednak na aktualnycelleczeniaPBSz,którymniejestjużtylkoprzedłu- żenieprzeżycia,leczmożliwośćodstawieniaterapiiiwylecze- nie,skrócenieczasunarażenianadziałanianiepożądaneleku, możliwośćdokonywaniawczesnejmodyﬁkacjiterapiiwopar- ciu o wyniki badań molekularnych i wreszcie narastającą liczbęchorychizwiązanyztymaspektekonomiczny,wydaje się,żedlastosunkowodużejgrupypacjentówpróbaszybkiego osiągnięcia głębokiej odpowiedzi molekularnej za pomocą zastosowanych jak najwcześniej IKT2G, z następczą fazą eliminacjiminimalnejchorobyresztkowejorazodstawieniem leczeniajestmożliwąibezpiecznąstrategiąleczeniaPBSz.

Wkład autorów/Authors' contributions

Wedługkolejności.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] NowellPC,HungerfordDA.Aminutechromosomein humanchronicgranulocyticleukemia.Science 1960;132:1497–1500.

[2] RowleyJD.Anewconsistentchromosomalabnormalityin chronicmyelogenousleukaemiaidentiﬁedbyquinacrine ﬂuorescenceandGiemsastaining.Nature1973;243:290–293.

[3] MeloJV,BarnesDJ.ChronicMyeloidLeukaemiaasaModel ofDiseaseEvolutioninHumanCancer.NatRevCancer 2007;7(6):441–453.

[4] DrukerBJ,LydonNB.Lessonslearnedfromthe

developmentofanabltyrosinekinaseinhibitorforchronic myelogenousleukemia.JClinInvest2000;105(1):3–7.

[5] O'BrienSG,GuilhotF,LarsonRA,etal.Imatinibcompared withinterferonandlowdosecytarabinefornewly diagnosedchronic-phasechronicmyeloidleukemia.NEngl JMed2003;348:994–1004.

[6] BaccaraniM,DeiningerMW,RostiG,etal.European LeukemiaNetrecommendationsforthemanagementof chronicmyeloidleukemia:2013.Blood2013;122:872–884.

[7] NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.Chronic MyelogenousLeukemia.VersionI.2015.NCCN.org.

[8] SachaT,LewandowskiK,HellmannA,etal.Rekomendacje PALGdotyczącediagnostykiileczeniaprzewlekłejbiałaczki szpikowejw2013r.ActaHematolPol2013;44:345–362.

[9] HochhausA,BaccaraniM,DeiningerM,etal.Dasatinib inducesdurablecytogeneticresponsesinpatientswith chronicmyelogenousleukemiainchronicphasewith resistanceorintolerancetoimatinib.Leukemia2008;

22(6):1200–1206.

[10] HochhausA,KantarjianHM,BaccaraniM,etal.Dasatinib inducesnotablehematologicandcytogeneticresponsesin chronic-phasechronicmyeloidleukemiaafterfailureof imatinibtherapy.Blood2007;109(6):2303–2309.

[11] GilesFJ,leCoutrePD,Pinilla-IbarzJ,etal.Nilotinibin imatinib-resistantorimatinib-intolerantpatientswith chronicmyeloidleukemiainchronicphase:48-month follow-upresultsofaphaseIIstudy.Leukemia2013;27:

107–112.

[12] SaglioG,HochhausA,HughesTP,etal.ENESTndUpdate:

NilotinibvsImatinibinPatientsWithNewlyDiagnosed CML-CPandtheImpactofEarlyMolecularResponseand SokalRiskatDiagnosisonLong-TermOutcomes.Blood 2013.Abstract.92.

[13] YeungDT,OsbornMP,WhiteDL,etal.TIDEL-II:ﬁrst-line useofimatinibinCMLwithearlyswitchtonilotinibfor

(6)

failuretoachievetime-dependentmoleculartargets.Blood 2015;125(6):915–923.

[14] KantarjianH,PasquiniR,LevyV,etal.Dasatiniborhigh- doseimatinibforchronic-phasechronicmyeloidleukemia resistanttoimatinibatadoseof400to600milligrams daily:two-yearfollow-upofarandomizedphase2study (START-R).Cancer2009;115(18):4136–4147.

[15] HughesT,SaglioG,BranfordS,etal.Impactofbaseline BCR-ABLmutationsonresponsetonilotinibinpatients withchronicmyeloidleukemiainchronicphase.JClin Oncol2009;27:4204–4210.

[16] MullerMC,CortesJE,KimDW,etal.Dasatinibtreatmentof chronic-phasechronicmyeloidleukemia:analysisof responsesaccordingtopreexistingBCR-ABLmutations.

Blood2009;114:4944–4953.

[17] CortesJ,SaglioG,BaccaraniM,etal.FinalStudyResultsof thePhase3DasatinibVersusImatinibinNewlyDiagnosed ChronicMyeloidLeukemiainChronicPhase(CML-CP)Trial (DASISIONCA180-056).Blood2014.Abstract152.

[18] O'BrienSG,HedgleyC,AdamsS,etal.Spirit2:AnNCRI RandomisedStudyComparingDasatinibwithImatinibin PatientswithNewlyDiagnosedCML.Blood2014.

Abstract517.

[19] LarsonRA,KimD-W,IssaragrilsilS,etal.Efﬁcacyand SafetyofNilotinib(NIL)vsImatinib(IM)inPatients(pts) WithNewlyDiagnosedChronicMyeloidLeukemiain ChronicPhase(CML-CP):Long-TermFollow-Up(f/u)of ENESTnd.Blood2014.Abstract4541.

[20] Tasigna(nilotinib)[prescribinginformation].EastHanover, NJ:NovartisPharmaceuticalsCorporation;2015.

[21] RacilZ,RazgaF,DrapalovaJ,etal.Mechanismofimpaired glucosemetabolismduringnilotinibtherapyinpatients withchronicmyelogenousleukemia.Haematologica 2013;98(10):124–126.

[22] RacilZ,BelohlavkovaP,CetkovskyP,etal.Comparisonof GlucoseandLipidMetabolismAbnormalityduring Nilotinib,ImatinibandDasatinibTherapy–Resultsof Enigma2Study.Blood2014.Abstract1813.

[23] JankowskiM,BałaMM,Płaczkiewicz-JankowskaE,etal.

SpecialtyoutpatientcareofdiabeticpatientsinPoland–are wefarfromtreatmenttargets?Rational,designand preliminaryresultsoftheOPTIMOstudy. PolArchMed WEWN2011;121(11):375–383.

[24] KimTD,ReaD,SchwarzM,etal.Peripheralarteryocclusive diseaseinchronicphasechronicmyeloidleukemia patientstreatedwithnilotiniborimatinib.Leukemia 2013;27:1316–1321.

[25] Sprycel(dasatinib)[prescribinginformation].Princeton,NJ:

Bristol-MyersSquibbCompany;2014.

[26] MontaniD,BergotE,GuntherS,etal.Pulmonaryarterial hypertensioninpatientstreatedbydasatinib.Circulation 2012;125:2128–2137.

[27] YehET,BickfordCL.Cardiovascularcomplicationsof cancertherapy:incidence,pathogenesis,diagnosis,and management.JAmCollCardiol2009;53:2231–2247.

[28] MarinD,IbrahimAR,LucasC,etal.AssessmentofBCR- ABL1transcriptlevelsat3monthsistheonlyrequirement forpredictingoutcomeforpatientswithchronicmyeloid leukemiatreatedwithtyrosinekinaseinhibitors.JClin Oncol2012;30:232–238.

[29] HanfsteinB,MuellerM,ErbenP,etal.MolecularResponse After3Monthsof1stLineImatinibTherapyIsPredictivefor TreatmentFailureandDiseaseProgressionInPatientswith ChronicPhaseChronicMyeloidLeukemia–aFollow-up AnalysisoftheGermanCMLStudyIV.Blood2010.

Abstract360.

[30] MarinD,HedgleyC,ClarkRE,etal.Predictivevalueofearly molecularresponseinpatientswithchronicmyeloid leukemiatreatedwithﬁrst-linedasatinib.Blood 2012;120:291–294.

[31] HughesTP,SaglioG,KantarjianHM,etal.Early molecularresponsepredictsoutcomesinpatients withchronicmyeloidleukemiainchronicphasetreated withfrontlinenilotiniborimatinib.Blood2014;123(9):

1353–1360.

[32] JabbourE,KantarjianHM,SaglioP,etal.Earlyresponse withdasatiniborimatinibinchronicmyeloidleukemia:3- yearfollow-upfromarandomizedphase3trial(DASISION).

Blood2014;123(4):494–500.

[33] SaglioB,HochhausA,HughesTP,etal.ENESTndUpdate:

NilotinibvsImatinibinPatientsWithNewlyDiagnosed CML-CPandtheImpactofEarlyMolecularResponseand SokalRiskatDiagnosisonLong-TermOutcomes.Blood (ASHAnnualMeetingAbstracts)2013;632:92.

[34] JabbourE,KantarjianH,O'BrienS,etal.Theachievementof anearlycompletecytogeneticresponseisamajor determinantforoutcomeinpatientswithearlychronic phasechronicmyeloidleukemiatreatedwithtyrosine kinaseinhibitors.Blood2011;118:4541–4546.

[35] JabbourE,KantarjianHM,O'BrienS,etal.Front-line therapywithsecondgenerationtyrosinekinaseinhibitors inpatientswithearlychronicphasechronicmyeloid leukemia:whatistheoptimalresponse?JClinOncol 2011;29:4260–4265.

[36] MahonFX,ReaD,GuilhotJ,etal.Discontinuationof imatinibinpatientswithchronicmyeloidleukaemiawho havemaintainedcompletemolecularremissionforatleast 2years:theprospective,multicentrestopimatinib(STIM) trial.LancetOncol2010;11:1029–1035.

[37] MahonFX,RichterJ,GuilhotJ,etal.InterimAnalysisofa PanEuropeanStopTyrosineKinaseInhibitorTrialin ChronicMyeloidLeukemia:TheEURO-SKIstudy.Blood (ASHAnnualMeetingAbstracts)2014;124:151.

[38] MahonFX,NicoliniFE,NoëlMP,etal.PreliminaryReportOf TheSTIM2Study:AMulticenterStopImatinibTrialFor ChronicPhaseChronicMyeloidLeukemiaDeNovoPatients OnImatinib.Blood2013.Abstract654.

[39] RossDM,BranfordS,SeymourJF,etal.Safetyandefﬁcacy ofimatinibcessationforCMLpatientswithstable undetectableminimalresidualdisease:resultsfromthe TWISTERstudy.Blood2013Jul25;122(4):515–522.

[40] OhYLS,ChoiS,etal.DiscontinuationofBCR-ABL1tyrosine kinaseinhibitorinCMLpatientswithundetectable molecularresidualdiseaseforatleast1year:including updateddatafromKIDSstudy.18thCongressofthe EuropeanHematologyAssociation(MeetingAbstracts) 2013;4401.

[41] AokiJ,OhashiK,KobayashiT,etal.Sustained completemolecularresponseofchronicmyeloid leukemiaafterdiscontinuationofsecond-generation tyrosinekinaseinhibitors.LeukLymphoma2012;53:

1412–1414.

[42] KimuraS,ImagawaJ,OkadaM,etal.Discontinuationof dasatinibinpatientswithCMLwhohavemaintained completemolecularresponseforatleastoneyear:results fromaprospectivediscontinuation(dadi)trial.

Hematologica2014;abst:3468.

[43] EfﬁcaceF,BaccaraniM,BrecciaM,etal.

Health-relatedqualityoflifeinchronicmyeloidleukemia patientsreceivinglong-termtherapywithimatinib comparedwiththegeneralpopulation.Blood 2011;118:4554–5456.