on oral hypoglycaemic agents (APOLLO): an open randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1073-1084.
21. Kurzawa J, Zozulińska D, Wierusz-Wysocka B.
Ocena funkcji poznawczych u chorych na cukrzycę.
Diabet Prakt. 2004;5:255-260.
22. Siebenhofer A, Plank J, Berghold A, et al. Short acting analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD003287.
23. Koivisto V, Tuominen J, Ebeling P. Lispro Mix25 insulin as premeal therapy in type 2 diabetic patients.
Diabetes Care. 1999;22:459462.
24. Turner HE, Matthews DR. The use of fixed-mixture insulins in clinical practice. Eur J Clin
Pharmacol. 2000;56:19-25.
25. Charbonnel B, Balarac N, Cazeneuve B, et al.
Schema survey. Which are the insulin treatment regimens used in France? The „Schema survey”.
Diabetes Metab. 2001;27(5 Pt 1):591-597.
26. Strojek K, Psurek A, Górska J, et al. The timing of injection of premixed insulin 30/70 and glucose profile in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Dośw Klin. 2009;9:12-16.
27. Qayyum R, Bolen S, Maruthur N, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of premixed insulin analogues in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2008;149:549-59.
28. Bhargava A, Johnson JF, Weir JP. Case Series:
Premixed Insulin Dosing in Actual Practice: Two-Thirds in AM, One-Third in PM, or Half and Half? Clinical Diabetes. 2009;27:91-95.
29. Holman RR, Farmer AJ, Davies MJ, et al. 4-T Study Group. Three-year efficacy of complex insulin regimens in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; 361:1736-1747.
30. Garber AJ, Ligthelm R, Christiansen JS, et al.
Premixed insulin treatment for type 2 diabetes:
analogue or human? Diabetes Obes Metab. 2007;
9:630-639.
31. Velojic-Golubovic M, Mikic D, Pesic M et al.
Biphasic insulin aspart 30: better glycemic control than with premixed human insulin 30 in obese patients with Type 2 diabetes. Endocrinol Invest. 2009;
32:23-27.
32. Cucinotta D, Russo GT. Biphasic insulin aspart in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Pharmacother. 2009;10:2905-2911.
33. Davidson JA, Liebl A, Christiansen JS, et al. Risk for nocturnal hypoglycemia with biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30 in adults with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis.
Clin Ther. 2009;31:1641-1651.
34. Niskanen L, Jensen LE, Råstam J, et al.
Randomized, multinational, open-label, 2-period, crossover comparison of biphasic insulin aspart 30 and biphasic insulin lispro 25 and pen devices in adult patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther. 2004;
26:531-540.
35. Heise T, Heinemann L, Hövelmann U, et al.
Biphasic Insulin Aspart 30/70: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics Compared With Once-Daily Biphasic Human Insulin and Basal-Bolus Therapy.
Diabetes Care. 2009;32:1431-1433.
36. Cucinotta D, Smirnova O, Christiansen JS, et al.
Three different premixed combinations of biphasic insulin aspart – comparison of the efficacy and safety in a randomized controlled clinical trial in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2009;
11:700-708.
37. Lasserson DS, Glasziou P, Perera R, et al. Optimal insulin regimens in type 2 diabetes mellitus:
systematic review and meta-analyses. Diabetologia.
2009;52:1990-2000.
38. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a cohort study.
Diabetologia. 2009;52:1732-1744.
39. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of
malignancies—a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia. 2009;52:1745-1754.
40. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia. 2009;52:1766-1777.
41. Colhoun HM, SDRN Epidemiology Group. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland:
a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia. 2009;52:1755-1765.
42. Hsu IR, Kim SP, Kabir M, et al. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and cancer. Am J Clin Nutr. 2007;
86:867S–871S.
43. Samani AA, Yakar S, LeRoith D, et al. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis:
overview and recent insights. Endocr Rev. 2007;
28:20-47.
44. Kurtzhals P, Schäffer L, Sørensen A, et al.
Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes. 2000;49:999-1005.
45. Weinstein D, Simon M, Yehezkel E, et al. Insulin analogues display IGF-1-like mitogenic and anti-apoptotic activities in cultured cancer cells.
Diabetes Metab Res Rev. 2008;25:41-49.
46. http://www.cukrzyca.info.pl/pt/komunikaty/
news/1212.html
47. Pocock SJ, Smeeth L. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm.
Lancet. 2009; 374: 511-513.
48. Garg SK, Hirsch IB, Skyler JS. Insulin glargine and cancer—an unsubstantiated allegation. Diabetes Technol Ther. 2009;11:473-476.
49. Home PD, Lagarenne P. Combined randomised controlled trial experience of malignancies in studies using insulin glargine. Diabetologia. 2009;52:
2499-2506.
50. Dejgaard A, Lyngaard H, Rastam J, et al. No evidence of increased risk of malignancies in patients with diabetes treated with insulin detemir:
a meta-analysis. Diabetologia. 2009;52:2506-2512.
1Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, UM w Łodzi,2Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych, UM w Białymstoku,3Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych PAM w Szczecinie,4Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii UM w Poznaniu
Wszyscy autorzy – w porządku
alfabetycznym – w równym stopniu brali udział w opracowaniu niniejszego artykułu
34 Diabetologia po Dyplomie Tom 7 Nr 3, 2010
27_34_czupryniak:kpd 2010-09-23 11:09 Page 34
35
Tom 7 Nr 3, 2010 Diabetologia po Dyplomie
N
a łamach kwietniowego wydania New England Journal of Medici- ne ukazały się dwa artykuły podsu- mowujące wyniki badania NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research), w którym brałem skromny udział.1,2Ich za- skakujący charakter wywołał szeroką, to- czącą się nadal dyskusję. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne, doceniając praktyczne znaczenie informacji uzyska- nych w tym badaniu, zorganizowało spe- cjalną sesję na 70. Konferencji Naukowej ADA (25-29 czerwca 2010 r., Orlando, USA).Cieszyła się ona bardzo dużym zaintere- sowaniem uczestników tego corocznego największego światowego spotkania śro- dowiska diabetologicznego. Jestem prze- konany, że badanie NAVIGATOR zwróciło również uwagę Czytelników Diabetologii po Dyplomie. Zostało ono bowiem zapro- jektowane dla określenia możliwości zapobiegania cukrzycy typu 2 (T2DM) i chorobom układu sercowo-naczyniowe- go, stanowiącym powszechne zagrożenia zdrowotne współczesnych społeczeństw.
Celem tego międzynarodowego wielo- ośrodkowego prospektywnego randomi- zowanego i podwójnie zaślepionego badania była próba odpowiedzi na pyta- nie, czy u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczy- niowym zastosowanie walsartanu (antago- nista receptora dla angiotensyny II) i nateglinidu (krótkodziałający „wyciskacz”
insuliny z komórek β) może zahamować konwersję IGT w cukrzycę typu 2 oraz
zredukować ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych.
Skriningowi poddano 43 502 osoby, spośród których do badania zakwalifiko- wano 9306. Podstawowym warunkiem uczestnictwa było rozpoznanie IGT oraz występowanie co najmniej jednego czyn- nika ryzyka sercowo-naczyniowego (w przypadku osób w wieku ≥55 lat) lub obecność choroby tego układu (w przy-
padku osób w wieku ≥50 lat). Wykluczo- no wszystkie osoby z glikemią przekracza- jącą 126 mg/dl (7,0 mmol/l) oraz z innymi zaburzeniami, które mogłyby wpłynąć na ocenę bezpieczeństwa zastosowanych leków. Nie uwzględniono również osób, które zażywały jakiekolwiek leki hipoglike- mizujące w ciągu ostatnich 5 lat.
Badanie przeprowadzono według sche- matu 2×2 (podwójnie skrzyżowane). Osoby zakwalifikowane randomizowano do grupy nateglinidu (do 60 mg 3 razy na dobę), placebo lub walsartanu (do 160 mg/24 h), przy czym każda z osób zobowiązała się realizować zaproponowany program terapii niefarmakologicznej. Zadaniem tego pro- gramu było zmniejszenie ryzyka rozwoju T2DM dzięki udzieleniu pomocy uczestni- kom w osiągnięciu i utrzymaniu 5% reduk- cji masy ciała przez ograniczenie spożywa- nia tłuszczów, zwłaszcza nasyconych, oraz zwiększenie umiarkowanej aktywności fizycznej do 150 min tygodniowo.
Ustalono trzy równorzędne główne punkty końcowe:
1. Wystąpienie T2DM (rozpoznanie choro- by ustalano na podstawie stwierdzenia stężenia glukozy we krwi na czczo
≥126 mg/l, lub 200 mg/l w dwugodzin- nym doustnym teście obciążenia glukozą (OGTT), przy czym wynik musiał być po- twierdzony w ciągu następnych 12 tygo- dni).
2. Wystąpienie zawału serca lub udaru mózgu niezakończonych zgonem lub zgonu z przyczyn sercowo-naczynio- wych, rewaskularyzacja naczyń wieńco- wych oraz hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub niestabilnej dusznicy bolesnej (tzw. poszerzony ser- cowo-naczyniowy punkt końcowy, extended CV endpoint).
3. Wystąpienie zawału serca lub udaru mózgu niezakończonych zgonem lub zgonu z przyczyn sercowo-naczynio- wych oraz hospitalizacja z powodu nie- wydolności serca (tzw. zasadniczy punkt końcowy, core CV endpoint).
Obserwacja uczestników badania w zakresie rozwoju cukrzycy trwała 5 lat, końcowych punktów sercowo-naczy- niowych 6,4 roku oraz 6,5 roku w odnie- sieniu do ogólnego stanu fizjopatologicz- nego.
Uzyskano następujące wyniki:
A. Nateglinid vs placebo
– profilaktyczne stosowanie nateglini- du nie zmniejszyło częstości występo- wania cukrzycy w porównaniu do placebo (1674 osób vs 1580 tj. 36 vs 34%, HR dla nateglinidu:
1,07; 95% PU, 1,00-1,15; p=0,05);
– profilaktyczne stosowanie nateglini- du nie zmniejszyło częstości wystę- powania poszerzonego sercowo- -naczyniowego punktu końcowego (658 vs 702 tj. 14,2 vs 15,2%, HR dla nateglinidu 0,93; 95%, PU 0,83-1,03;
p=0,16), jak również zasadniczego sercowo-naczyniowego punktu koń- cowego (365 vs 387, 7,9 vs 8,3%;
HR 0,94; 95% PU 0,82-1,09; p=0,43) w porównaniu do placebo;
– w grupie leczonej nateglinidem zano- towano zwiększone ryzyko występo- wania hipoglikemii;
– w grupie leczonej nateglinidem stężenie glukozy we krwi na czczo było o 0,47 mg/dl mniejsze niż w gru- pie placebo (95% PU 0,05-0,90) (0,03 mmol/dl [95% PU 0,003-0,05]);
p=0,03). Było ono jednak większe o 4,37 mg /dl (p<0,001) w dwugo- dzinnym doustnym teście obciążenia glukozą.
B. Walsartan vs placebo
– leczenie walsartanem zmniejszyło częstość występowania cukrzycy o 14% w porównaniu z placebo (1532 vs 1722 tj. 33,1 vs 36,8%;
HR 0,86; 95% PU 0,80-0,92; p<0,001);
– glikemia na czczo w grupie leczonej walsartanem zmniejszyła się średnio o 0,59 mg/ l (95% PU 0,16-1,02) w po- równaniu do grupy otrzymującej pla- cebo (p<0,01);
NAVIGATOR STUDY – żeglarz, który nie dopłynął do zamierzonego portu
Prof. dr hab. n. med. Józef Drzewoski
NOWE BADANIA KLINICZNE
35_36_drzewoski:kpd 2010-09-23 11:10 Page 35
www.podyplomie.pl/diabetologiapodyplomie
Diabetologia po Dyplomie Tom 7 Nr 3, 2010
36
– glikemia w 2 h OGTT w grupie le- czonej walsartanem była mniejsza o 3,15 mg/l (95% PU 1,58-4,72) niż w grupie odniesienia (p<0,001);
– leczenie walsartanem nie miało wpły- wu na poszerzony (672 vs 693 tj.
14,5 vs 14,8%; HR 0,96; 95% PU 0,86 to 1,07; p=0,43) ani zasadniczy sercowo-naczyniowy punkt koń- cowy (375 vs 377 tj. 8,1 vs 8,1%;
HR 0,99; 95% PU 0,86-1,14;
p=0,85);
– w trakcie stosowania walsartanu nie zanotowano zwiększonej częstości występowania niewydolności nerek ani hiperkaliemii. Stwierdzono nato- miast częstsze występowanie obja- wów niepożądanych związanych z hipotonią (42,4 vs 35,9%; p<0,001);
– leczenie nateglinidem nie wpływało na skutki działania walsartanu i od- wrotnie.
Wyniki badania NAVIGATOR okazały się w dużej mierze rozczarowujące i zaska- kujące. Dotyczy to zwłaszcza ramienia z nateglinidem. Kilkuletnie stosowanie te- go leku przez osoby z grupy dużego ryzy- ka kardiometabolicznego nie zmniejszyło zarówno ryzyka konwersji IGT w T2DM, jak i częstości występowania dużych incy- dentów sercowo-naczyniowych. Nie udało się zatem powtórzyć obserwacji wskazują- cych, że niektóre leki hipoglikemizujące zastosowane u osób ze stanem przedcu- krzycowym mogą zapobiec (opóźnić) wystąpieniu T2DM. Spostrzeżenia te dotyczyły między innymi metforminy, akarbozy, troglitazonu i rozyglitazonu.
W badaniu Diabetes Prevention Pro- gram wykazano, że profilaktyczne stoso- wanie metforminy zmniejsza ryzyko progresji IGT w T2DM o 31%, natomiast w grupie, w której zmodyfikowano dietę oraz wdrożono program zwiększonej ak- tywności fizycznej uzyskany rezultat był prawie dwukrotnie korzystniejszy (58%).3
Skuteczne w hamowaniu rozwoju T2DM u osób z IGT okazały się również le- ki z grupy tiazolidynedionów (troglitazon i rozyglitazon). Zmniejszały one ryzyko za- chorowania o około 20-62%.4,5
Skuteczność metforminy i tiazolidyne- dionów – leków uwrażliwiających organy docelowe na działanie insuliny − w hamo- waniu progresji stanu przedcukrzycowego (pojęcie obejmuje zarówno IGT, jak i IFG [nieprawidłowa glikemia na czczo]) wska- zuje na kluczowe znaczenie insulinoopor- ności w początkowych etapach rozwoju zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
Badanie STOP-NIDDM wykazało, że u osób z IGT akarboza w przeciwieństwie do nateglinidu zmniejsza nie tylko ryzyko rozwoju T2DM, ale redukuje również czę- stość zawałów serca.6,7Nasuwa się pytanie o przyczynę zróżnicowanej skuteczności obu tych leków? Jest ono tym bardziej zasadne, jeśli uwzględni się fakt, że zasad- niczym skutkiem działania akarbozy i nateglinidu jest zmniejszanie glikemii po- posiłkowej.
W badaniu NAVIGATOR zwrócono uwa- gę, że stężenie glukozy we krwi w dwugo- dzinnym doustnym teście obciążenia glukozą było większe w grupie leczonej na- teglinidem niż w otrzymującej placebo.
Próba wyjaśnienia tego zaskakującego zja- wiska przez autorów badania nie jest dla mnie przekonująca. Wskazują oni bowiem na możliwość wystąpienia krótkotrwałego zjawiska „z odbicia” po odstawieniu nategli- nidu przed wykonaniem, zaplanowanego zgodnie z projektem badania, doustnego testu obciążenia glukozą. Czyż nie bardziej prawdopodobna wydaje się teza, że nategli- nid, działając podobnie do pochodnych sulfonylomocznika (PSU), zmusza komórki β trzustki do zwiększonego wytwarzania i wydzielania insuliny? Prowadzić to może, wraz z upływem czasu (nateglinid stosowa- no przez 5 lat), do wyczerpania komórek β trzustki i zaniku oczekiwanej odpowiedzi na leki z grupy „wyciskaczy” (PSU i glinidy).
W tym miejscu warto zauważyć, że u osób z grupy dużego ryzyka rozwoju T2DM nie wykazano prewencyjnego działania tolbuta- midu. Ta pochodna sulfonylomocznika pierwszej generacji, podobnie do nateglini- du, stymuluje wydzielanie insuliny.8,9 Podkreślenia wymaga również obserwacja wskazująca, że glibenklamid – przedstawi- ciel drugiej generacji tych leków − in- dukuje apoptozę komórek β in vitro.10 Wiadomo, że wyczerpanie komórek β (dys- funkcja) i postępująca utrata ich masy są jednymi z najważniejszych czynników od- powiedzialnych za rozwój zaburzeń gospo- darki węglowodanowej do T2DM włącznie.
Należy podkreślić, że w grupie otrzymują- cej nateglinid zanotowano tendencję do nieznacznego wzrostu częstości wystę- powania T2DM w stosunku do grupy otrzy- mującej placebo (p=0,05).
Zgodnie z oczekiwaniami wyniki bada- nia NAVIGATOR wykazały, że stosowanie walsartanu zmniejszyło ryzyko przejścia IGT w T2DM. Ten pożądany wynik działa- nia był jednak znacznie słabszy niż zanoto- wany dla innych, przebadanych w tym zakresie leków blokujących układ renina-
-angiotensyna, nie wspominając o stopniu korzyści wynikających z modyfikacji stylu życia osób z IGT.11,12
Profilaktyczne zażywanie walsartanu nie zmniejszyło natomiast zagrożenia incy- dentami sercowo-naczyniowymi. Obser- wacja ta jest równie zaskakująca jak spostrzeżenia dotyczące braku wpływu na- teglinidu na progresję zaburzeń gospodar- ki węglowodanowej oraz na wysokość glikemi poposiłkowych. Koliduje ona z wy- nikami licznych prób klinicznych z lekami blokującymi układ renina-angiotensyna.
Zdecydowana większość z nich wykazała bowiem ewidentne korzyści z ich stosowa- nia u osób z chorobami układu sercowo- -naczyniowego. Sugeruje się, że mają one wynikać w dużej mierze z obniżenia ci- śnienia tętniczego. Czy jest to jednak re- zultat decydujący? Po opublikowaniu wyników niektórych badań, w tym badania ACCORD, nasuwają się wątpliwości.13Zbyt duża redukcja ciśnienia tętniczego, zwłasz- cza u chorych z grupy dużego ryzyka kar- diologicznego, może być niebezpieczna.
W tym kontekście należy podkreślić, że znaczny odsetek uczestników badania NA- VIGATOR przerwał zażywanie walsartanu z różnych przyczyn, w tym z powodu kli- nicznych objawów hipotonii.
Dawid Nathan, komentując wyniki ba- dania NAVIGATOR, stwierdził, że profilak- tyka T2DM i chorób układu sercowo- -naczyniowego jest jednym z najważniej- szych priorytetów współczesnej medycyny.14
Na obecnym etapie wiedzy nie ulega najmniejszej wątpliwości, że najskutecz- niejszym i najbezpieczniejszym sposobem zmniejszenia ryzyka przejścia IGT i IFG w T2DM jest prozdrowotna modyfikacja stylu życia. Od niedawna jednak, zgodnie ze stanowiskiem ADA, profilaktyka T2DM u osób, u których występują zarówno IGT, jak i IFG oraz dodatkowe czynniki ryzyka, może obejmować leczenie niefarmakolo- giczne wzmocnione stosowaniem metfor- miny.15Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologiczne dopuszcza również możliwość profilaktycznego stosowania akarbozy.16
Profesor Józef Drzewoski jest kierownikiem Kliniki Chorób
Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, redaktorem działu
„Nowe badania kliniczne” i członkiem rady naukowej Diabetologii po Dyplomie
Piśmiennictwo na str. 42
NOWE BADANIA KLINICZNE
35_36_drzewoski:kpd 2010-09-23 11:10 Page 36
Tom 7 Nr 3, 2010 Diabetologia po Dyplomie
Pramlintyd – kliniczne strategie sukcesu
Hisham A. Alrefai, MD, Kashif A. Latif, MD, Laura B. Hieronymus, MSEd, APRN, BC-ADM, CDE, Cindy R. Weakley, RN, CDE, Robert J. Moss, PharmD
C
ukrzyca jest najczęstszą chorobą endokrynologiczną, na którą cho- rują 24 miliony obywateli Stanów Zjednoczonych.1Choroba ma charakter przewlekły i charakteryzuje się występowa- niem hiperglikemii, która może powodo- wać kłopotliwe objawy, takie jak zmęczenie, zaburzenia widzenia, wzmożone pragnie- nie i częste oddawanie moczu. Nieleczona hiperglikemia może ostatecznie doprowa- dzić do rozwoju kwasicy ketonowej lub stanu nieketonowej hiperglikemii hiper- osmolarnej, dwóch najpoważniejszych ostrych powikłań metabolicznych cukrzy- cy.2W dłuższej perspektywie utrzymująca się hiperglikemia może być przyczyną przewlekłych powikłań: choroby układu sercowo-naczyniowego, udaru mózgu, retinopatii, nefropatii oraz neuropatii.Pierwotnym celem leczenia cukrzycy jest osiągnięcie i utrzymanie optymalnej kontroli glikemii, co może zmniejszyć ry- zyko późnych powikłań cukrzycy. Mimo największych wysiłków wielu chorych nie osiąga rekomendowanych w tabeli 1 ce- lów leczniczych.3,4Pramlintyd, jako analog ludzkiej amyliny, jest skutecznym lekiem, który może wspomóc osiągnięcie dobrego wyrównania metabolicznego.
Amylina
Amylina jest 37-aminokwasowym neuro- endokrynnym hormonem, wydzielanym wraz z insuliną, przez komórki β trzustki.
W warunkach fizjologicznych stężenia amyliny i insuliny wzrastają kilkakrotnie po posiłku. Dobowe profile wydzielania insuliny i amyliny można określić jako sy- nergiczne. Amylina wpływając na tempo wchłaniania glukozy poposiłkowej, współ- działa z insuliną w mechanizmie rozdys- ponowania jej z krążenia do tkanek obwodowych i w rezultacie regulacji stężenia glukozy.
W okresie po posiłku insulina zmniej- sza stężenie glukozy przez wzrost jej wychwytu w tkance mięśniowej i tłusz-
czowej oraz zmniejszenie wytwarzania i wydzielania przez wątrobę. Amylina wiąże się ze swoistymi receptorami w ośrodkowym układzie nerwowym, decydując o apetycie i spożyciu pokar- mów, regulując opróżnianie żołądka i zmniejszając wytwarzanie glukagonu w zależności od stężenia glukozy.5,6
U chorych na cukrzycę za patogenezę hiperglikemii w typie 1 odpowiada całko- wity niedobór insuliny, a w typie 2 jej nie- dobór względny.4Ponieważ amylina jest wydzielana przez komórki β trzustki ra- zem z insuliną, kiedy pogarsza się lub zo- staje zaburzona ich czynność, występuje niedobór amyliny (w cukrzycy typu 1 peł- ny, a typu 2 względny).5W tej sytuacji rów- nowaga między dostępnością glukozy i jej zużywaniem zostaje zaburzona, wpływając na zwiększone stężenia glukozy przed po- siłkiem, a nawet bardziej po posiłku (ryc. 1).7Analog amyliny skutecznie poma- ga w przywracaniu tej równowagi.5
Profil pacjentów
Pramlintyd jest lekiem zarejestrowanym w Stanach Zjednoczonych do podawania chorym na cukrzycę typu 1 i 2, u których stosowana jest insulina doposiłkowa.8Wy- bór tego leku jest logicznie uzasadniony, jeżeli w tej grupie chorych, mimo optymal- nej insulinoterapii, nie osiągnięto reko- mendowanych stężeń glukozy we krwi. Szanse poprawy wyrównania są więk- sze, jeśli insulinoterapia prowadzona jest przez doświadczonych w tym zakresie klinicystów. Kandydatami do leczenia pramlintydem raczej nie są osoby gotowe do stosowania intensywnej insulinoterapii, prowadzenia samokontroli glikemii lub których wartości HbA1Csięgają >9%. Pramlintyd nie powinien być podawany chorym na cukrzycę, u których w ciągu 6 poprzedzających miesięcy wystąpiła cięż- ka hipoglikemia, oraz wymagającym poda- wania leków stymulujących motorykę przewodu pokarmowego. Pramlintyd
przeciwwskazany jest u chorych z rozpo- znaną nadwrażliwością na lek lub jego składowe, z potwierdzonym rozpozna- niem gastroparezy lub nieświadomych wy- stępowania hipoglikemii.8
Pramlintyd: mechanizm działania
Ludzka amylina jest substancją nieroz- puszczalną, łatwo tworzącą agregaty, co ogranicza jej zastosowanie terapeutyczne. W celu pokonania tych niedogodności stworzono czynnie działający analog amyli- ny ludzkiej – pramlintyd, rozpuszczalny, nietworzący agregatów, o równorzędnej si- le działania (ryc. 2).9,10
W jednym z badań oceniano podskór- ne doposiłkowe wstrzyknięcia pramlinty- du podawanego jako substytucja amyliny u chorych na cukrzycę wymagającą poda- wania insuliny. W analizie farmakokine- tycznej wykazano, że dawka pramlintydu w granicach 60-120 µg prowadzi do uzy- skania stężeń leku zbliżonych do poposił- kowych stężeń amyliny u osób zdrowych.11 Po pojedynczym podskórnym wstrzyknię- ciu pramlintydu szczytowe stężenie w osoczu obserwowano po 20 minutach, a następnie obniża się ono w ciągu 3 h. Pramlintyd wydzielany jest przez nerki, podlega w niewielkim stopniu metaboli- zmowi w wątrobie lub nie podlega mu wcale. Okres półtrwania leku wynosi oko- ło 50 minut.11
Ocena kliniczna pramlintydu wskazuje, że redukuje on stężenie glukozy po posił- ku przez 3 mechanizmy działania: spowol- nienie opróżniania żołądka, zapobieganie wzrostowi stężeń glukagonu po posiłku oraz przez zwiększenie uczucia sytości, czego wynikiem jest ograniczenie spożycia kalorii i utrata masy ciała.12-17
U chorych na cukrzycę pasaż pokarmu przez żołądek jest przyspieszony w porów- naniu z osobami zdrowymi.18Spośród wielu czynników właśnie zmniejszone pod wpływem posiłku wydzielanie amyli- 37_42_alrefai:kpd 2010-09-23 11:10 Page 37
www.podyplomie.pl/diabetologiapodyplomie
