Cząsteczki organiczne, które zmieniły historię…
dr hab. Marcin Jasiński
… czyli pieprz, goździki & dopamina
chemia organiczna
synteza organiczna
• mechanizmy reakcji
aplikacje
chemia biologiczna
• bloki budulcowe
• związki naturalne
• mimetyki cukrowe
chemia materiałowa
• ciecze jonowe • ciekłe kryształy • inne o specjalnych właściwościach
• nowe procedury syntezy
• narzędzia
• optymalizacja badania właściwości
• aktywności biologicznej
• fizycznych
chemia organiczna
Taxus baccata Problem: 1200 kg kory cisu zachodniego 10g czystego związku
(sześć 100-letnich drzew na pacjenta)
Paklitaksel (Taxol)
Rozwiązanie: synteza totalna Holton (1994), z borneolu
Nicolaou (1995), synteza konwergentna
Danishefsky (1996), z ketonu Wielanda-Mieschera
chemia organiczna
vis vitalis !
chemia organiczna
‘De novo’ synteza mocznika (Wöhler, 1828)
O
Transformacje związków organicznych (Chevreul, 1816)
tłuszcz zwierzęcy
NaOHH2O
glicerol + mydło
mydło
H3O+
kwasy tłuszczowe
chemia organiczna jest chemią węgla
(i innych pierwiastków)
chemia organiczna jest chemią węgla
C C
C C
3D płaskie liniowe
substancje nieorganiczne > 100 tyś związków
substancje organiczne > 5 mln związków i stale rośnie !!
Alotropia – występowanie różnych pod względem
chemia organiczna jest chemią węgla
diament
grafit / grafen
lonsdaleit
meteoryt ‘Canyon Diablo’
chemia organiczna jest chemią węgla
Fulleren C60
muzeum ‘Biosfera’ w Montrealu proj. Richard Buckminster Fuller
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
C9H8O4
COOH O
O CH3
H2O
H O H
C12H22O11
O O
OH HO
HO
HO O
HO
OH OH OH
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
C
6H
6IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
COOH OH
COOH HO
Honeybee
worker bee queen
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób)
eugenol (Cloves) isoeugenol (Nutmeg)
MeO
HO
MeO
HO
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E-/Z- dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
C C C C
izomer Z
Alkeny Związki cykliczne
izomer E izomer trans-
izomer cis-
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
HOOC
COOH H
H E-
H H
kwas fumarowy (naturalny)
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
HOOC
COOH H
H E-
HOOC H
COOH H
Z-
kwas fumarowy (naturalny)
kwas maleinowy
(nie występuje w przyrodzie) - inhibitor enzymów degradujących aminokwasy
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
O
foton wit. A
opsyna (białko) opsyna
„światło”
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
CH
3HOOC
NH
2H
CH
3COOH H
2N
* H *
(S)-alanina (R)-alanina
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
*
O
* O
(R)-karwon (smak mięty)
(S)-karwon (smak kminku)
i biologiczne konsekwencje…
wzory strukturalne: czy to naprawdę konieczne ?
IZOMERIA
• konstytucyjna (taka sama liczba i rodzaj atomów połączonych w różny sposób) • geometryczna (E/Z dla alkenów, cis-/trans- dla związków cyklicznych)
• optyczna (związki chiralne)
*
NH O O
N O
O
* HN O
O N
O
O
i biologiczne konsekwencje…
aromatyczna chemia
ekstrakcja
fermentacja
aromatyczna chemia
„Christos Y espiciarias!”
aromatyczna chemia
pieprz czarny – z owoców niedojrzałych, suszonych i fermentowanych
pieprz biały – łagodniejszy, z wysuszonych dojrzałych owoców
pieprz zielony – niedojrzałe, zielone nasiona marynowane w kwasie octowym (lub mlekowym) albo konserwowane solanką
Piper nigrum
- kraj pochodzenia: Indie
(obecnie uprawiana: Indie, Malezja, Brazylia, Indonezja, Wietnam ok. 34%
światowego zapotrzebowania) - owocuje 40 lat
- jedna roślina dostarcza 10 kg przyprawy w sezonie Pieprz w Europie
Grecja, V w. p.n.e.: zastosowania medyczne (odtrutka)
Rzym, I w n.e. cała Europa, wieki średnie do dziś: konserwant, poprawa smaku
aromatyczna chemia
przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw
O
O
safrol
CHO
HO H3CO
wanilina
HO H3CO
O
zingeron
O
O
N O
piperyna
O
aromatyczna chemia
przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw
O
O
safrol
CHO
HO H3CO
wanilina
eugenol
HO H3CO HO
H3CO
O
zingeron
O
O
N O
piperyna
NH HO
H3CO
O
kapsaicyna
aromatyczna chemia
związki aromatyczne – benzen i strukturalnie pokrewne pochodne
CHO CH3
benzen (produkt suchej destylacji drewna)
toluen (balsam Tolu) benzaldehyd
(wiśnie, migdały) Woniawiec balsamowy
- lecznictwo (wł. antyseptyczne) - perfumeria (utrwalacz zapachu)
płaski, cykliczny, sprzężony, trwały
aromatyczna chemia
związki aromatyczne – reaktywność
KMnO4
H3O+
HCl
KMnO4
H3O+
HCl
COOH COOH
OH
Cl
reakcja nie zachodzi
Br2 Br
Br
Br2 Br
FeBr3
produkt addycji produkt podstawienia
aromatyczna chemia
przyprawy „zaostrzające” smak oraz poprawiające „aromatyczność” potraw pinen borneol
skąd ta przyjemność ?
dopamina (neurotransmiter)
HO
HO NH2
„dopaminergiczny układ nagrody” w sytuacji odbieranej jako lepsza niż oczekiwana daje sygnał, by rozpoznać przyczynę i warunki
aktywacja
zwiększone wydzielanie (1)
endogenne opioidy tzw. endorfiny (2) (3)
- wydajniejsze przetwarzanie informacji - uśmierzanie bólu
- usprawnienie przenoszenia treści zapisanych tymczasowo do pamięci długotrwałej
skąd ta przyjemność ?
„dopaminergiczny układ nagrody” w sytuacji odbieranej jako lepsza niż oczekiwana daje sygnał, by rozpoznać przyczynę i warunki
Sigma-Aldrich 1 mg 3.200 pln
skąd ta przyjemność ?
uczenie się odczuwanie przyjemności
dopamina
uczenie się odczuwanie przyjemności
jedzenie
środki
uzależniające (bezpośrednia aktywacja farmakologiczna)
dopamina
HO
HO NH2
MDMA (ecstasy)
HN O
O O
O safrol
0 200 400 600 800 1000
wydzielanie dopaminy (%)
błędne koło farmakologicznej aktywacji układu nagrody
skąd ta przyjemność i jakie jej skutki ?
bodziec
dopaminy odczuwanie
przyjemności
powoduje mniejsze (niż oczekiwane) wydzielanie przez to większą
ochotę na
skąd ta przyjemność i jakie jej skutki ?
Kurt Cobain Edgar Allen Poe Marcus Aurelius
Hector Berlioz
Benjamin Franklin
Jim Morrison
jak wykorzystać tę wiedzę ?
reguła morfinowa - skuteczne i bezpieczniejsze (!) leki przeciwbólowe
HO HO
O
NMe H
morfina
Morfeusz – w mit. greckiej bóg marzeń sennych opisany
m.in. w Metamorfozach
F. Sertürner, 1804
Mackay & Hodgin, 1955
jak wykorzystać tę wiedzę ?
reguła morfinowa - skuteczne i bezpieczniejsze (!) leki przeciwbólowe
HO HO
O
NMe H
*
morfina
Morfeusz – w mit. greckiej bóg marzeń sennych opisany
m.in. w Metamorfozach
Owidiusza (po prawej, fragment pomnika w Konstancy, Rumunia)
F. Sertürner, 1804
Mackay & Hodgin, 1955
1) trójwiązalny atom N 2) czwartorzędowy atom C
3) w/w połączone mostkiem etylenowym (-CH2-CH2-)
4) grupa arylowa przyłączona do C
N
O
(kilkukrotnie silniejszy od morfiny) metadon
mała cząsteczka o wielkiej roli
Ferdynand Magellan
1519-1522
mała cząsteczka o wielkiej roli
witamina C (kwas askorbinowy) vita + amina
a + scorbutus
1928 – identyfikacja
1933 – synteza i ustalenie struktury
- wytwarzanie i zachowywanie kolagenu (tkanka łączna) - ułatwia gojenie się ran
- hamuje tworzenie się sińców, powstawania krwotoków - podnosi odporność na zakażenia, uszkodzenia
- przeciwutleniacz stosowany w przemyśle spożywczym (E300-E304)
O O
HO
HO
OH HO
mała cząsteczka o wielkiej roli
syntetyczna czy naturalna ?
OH H
OH H
H HO
OH
CH2OH H
H O
OH H
OH H
H HO
OH
COOH H
H O
O O
OH HO
HO
O O HO HO
HO
OH HO
OH H
OH H
H HO
OH
CH2OH H
CH2OH
enzym 1
enzym 2 glukoza
kwas
glukuronowy
2 etapy
(zwierzęta)
mała cząsteczka o wielkiej roli
…naturalna witamina C, delikatnie wydestylowana z czystych pąków róży rzadkiego gatunku Rosa macrophylla porastającego
OH H
OH H
H HO
OH
CH2OH H
H O
OH H
OH H
H HO
OH
COOH H
H O
O O
OH HO
HO
O O HO HO
HO
OH HO
OH H
OH H
H HO
OH
CH2OH H
CH2OH
enzym 1
enzym 2 glukoza
kwas
glukuronowy
gulonolakton wit. C
2 etapy H2
4 etapy (Hofmann-LaRoche)
syntetyczna czy naturalna ?
Zawartość w 100 [g] [mg]
Dzika róża suszona 1700
Guava 230
Czarna porzeczka 183 Papryka czerwona 144 Brukselka 94 Papryka zielona 91
Szpinak 68
Poziomki 60
Kiwi 59
Cytryny 50
Pomarańcze 49
sorbitol
czego się nauczyliśmy ?
Wniosek 1: bogactwo połączeń organicznych jest pochodną unikalnych właściwości atomów węgla
Wniosek 2: subtelne zmiany w strukturze związku organicznego (izomeria) mogą mieć znaczące konsekwencje względem ich aktywności biologicznej
Wniosek 3: zrozumienie tych zależności (np. szlak dopaminergiczny) może przyczynić się do tworzenia nowych związków biologicznie aktywnych o pożądanych właściwościach (np. syntetyczne opioidy)
Wniosek 4: niektóre, kluczowe dla życia, związki bioaktywne wymagają stałego
uzupełniania (np. witamina C)
Exp. 1. Reakcja benzenu z formaldehydem
CH2O H2SO4
CH2O H2SO4
naftalen
roztwór zabarwia się na kolor czerwony benzen
roztwór zabarwia się na kolor ciemnoniebieski
H2SO4 O
H H +
CH2OH
H2SO4
H SO CH2O
Exp. 2. Reakcja Br
2z cyloheksenem i toluenem
Br2 Br
Br
cykloheksen 1,2-dibromocykloheksan
roztwór odbarwia się natychmiast zachodzi reakcja addycji
Br2
CH3 CH3
Br AlCl3
toluen 4-bromotoluen
roztwór odbarwia się po dodaniu AlCl3 zachodzi reakcja podstawienia
Exp. 3. Izomeryzacja maleinianu do fumaranu
CO2Me H
MeO2C
H
H H
MeO2C
CO2Me hv (319 nm)
kat.
Br2 w CCl4
maleinian dimetylu (ciecz)
fumaran dimetylu (ciało stałe)
CO2Me H
MeO2C
H
H H
MeO2C
CO2Me Br2 hv
2 Br
Br
CO2Me MeO2C
H H Br
H MeO2C
CO2Me
HBr -Br
Exp. 4. Próba Trommera z waniliną
Cu(OH)2 CHO
HO H3CO
wanilina
powstaje ceglastoczerwony osad
Cu(OH)2 CHO
H3CO H3CO COOH
CuSO4 + 2 NaOH Cu(OH)2 + Na2SO4
granatowy
Exp. 5. Oznaczanie witaminy C
O O
HO
HO
OH HO
I2 fioletowy roztwór jodu odbarwia się do momentu całkowitego zużycia kwasu askorbinowego
O O
HO
HO
OH HO
I2 +
O O
HO
HO
O O
+ 2 I + 2 H_ +
fioletowy bezbarwny
witamina C