30-33. Reakcje związków karbonylowych z udziałem atomu węgla-alfa (C-a)
H-a, podatny na oderwanie ze względu na bliskie sąsiedztwo elektronoakceptorowej gr. C=O C-a
stabilizacja rezonansem (przez delokalizację elektronów), R’ może uczestniczyć w delokalizacji elektronów
C-H kwas pKa C-H kwas pKa
N+ O
O- N+
O
-O
H
3.6
O EtO
O OEt H
13.3
O O
H H
5.9
O H H
17
związek pKa CH2
H H3C
60
O H 15
HO H 15.5 O H
1. C-H kwasowość związków organicznych
H H
NO2
H 8.6 C N
H
25
O O
H
8.9
O OEt H
25
O OEt O
10.7 N
O
30
9.9
O
O H 4.74
2. Tautomeria keto-enolowa
keton enol
możliwa stabilizacja przez utworzenie wiązania wodorowego
Kataliza zasadowa anion enolanowy (enolan) Kataliza zasadowa
Kataliza kwasowa
3. a-Halogenowanie ketonów w środowisku kwaśnym lub zasadowym
X = Cl, Br, I w obu reakcjach w środowisku kwaśnym
• reakcja biegnie, do wyczerpania wszystkich at. H-a
• reakcja wykorzystywana do przekształcenia:
metylo-keton → kwas karboksylowy (reakcja haloformowa) w środowisku zasadowym
O CH3
Br2 N OH H O
O O
O OH
H3O
CBr3 + H
3.1. a-Halogenowanie ketonów w środowisku zasadowym - praktyka
końcowy produkt reakcji –
kwas wydziela się przez zakwaszenie soli
bromoform Reakcja haloformowa (X = Cl, Br, I)
pokazana reakcja z Br2– reakcja bromoformowa (najczęściej stosowana w praktyce)
X = I (reakcja jodoformowa, dawniej stosowana w analizie jakościowej do identyfikacji metyloketonów)
NaOH, H2O
O C
Br BrBr
O OH
CBr3
OH O O CBr3
H NaOH
pKa 5
pKa 15
4. a-Halogenowanie kwasów karboksylowych
Reakcja Hella-Volharda-Zielinskiego
X = Cl (Cl2/PCl3, Cl2/P (czerwony); Cl2/PBr3 X = Br (Br2/P (czerwony); Br2/PBr3
hydroliza
H3C CO2H
1. Cl2, Pczerw.
2. H2O CO2H Cl
NaCN
CO2H NC
CO2H HO2C
H2SO4 H2O
EtOH, H2O H2SO4
OEt O O
(CH3)2NH
CO2H (CH3)2HN
wykorzystanie a-halo-kwasów karbokaylowych
5. a-Alkilowanie związków karbonylowych z wykorzystaniem LDA w roli zasady
Praktyka
• niesymetryczne ketony dają mieszaninę produktów, proporcje produktów zależą od warunków reakcji
• niesymetryczne ketony ulegają
deprotonacji na niżej rzędowym at. C-a (zapewnia to prowadzenie r. w bardzo
stan równowagi znacznie przesunięty w →
(zapewnia to prowadzenie r. w bardzo niskiej temperaturze, tj. w warunkach kontroli kinetycznej)
6. Reakcja aldolowa
reakcja aldolowa
ogólna nazwa produktu: aldol R = H: b-hydroksyaldehyd R ≠ H: b-hydroksyketon ketony reagują wolniej, są mniej podatne na addycję nukleofilową do C=O
retro-reakcja aldolowaretro-reakcja aldolowa
6.1. Reakcja aldolowa – odwodnienie adolu
b-hydroksyketon a,b-nienasycony keton
trwały układ sprzężony
• odwodnienie często zachodzi samorzutnie (aldol nie jest wydzielany)
kondensacja aldolowa = reakcja aldolowa + odwodnienie aldolu reakcja
aldolowa odwodnienie
Mechanizm E1cB – jednocząsteczkowa eliminacja w obrębie sprzężonej zasady
C-H kwas (aldol)
sprzężona zasada, w eliminacji (najwolniejszym etapie reakcji) uczestniczy tylko jedna cząsteczka
(sprzężona zasada, cB)
• odwodnienie często zachodzi samorzutnie (aldol nie jest wydzielany)
• β-hydroksyaldehydy też ulegają odwodnieniu
7. Reakcja aldolowa – praktyka: krzyżowa reakcja aldolowa (1. wariant: OH¯ w roli zasady)
posiada H-a posiada H-a
Auto-kondensacja - dwie cząsteczki tego samego aldehydu (R1 = H) lub ketonu (R1 ≠ H)]
Reakcja omawiana dotychczas
niewielkie zastosowanie praktyczne
nie posiada H-a posiada H-a
Krzyżowa kondensacja aldolowa
1. Wariant: z użyciem OH¯ w roli zasady
aldehyd alifatyczny bez H-a + aldehyd z H-a (R2= H)
lub aldehyd aromatyczny + keton z H-a (R2 ≠ H) ← kondensacja Claisena-Schmidta
7.1. Krzyżowa reakcja aldolowa (1. wariant: OH¯ w roli zasady), przykłady
Ważny aspekt techniczny:
• reagent z H-a jest dodawany powoli do mieszaniny [reagent bez H-a/OH¯], aby zapobiec jego auto-kondensacji (zwłaszcza jeśli jest to aldehyd) aldehyd alifatyczny bez H-a + aldehyd z H-a
aldehyd aromatyczny (bez H-a + aldehyd z H-a
kondensacja Claisena- Schmidta aldehyd aromatyczny + keton z H-a (R2≠ H)
8. Reakcja aldolowa – praktyka: krzyżowa reakcja aldolowa (2. wariant: LDA w roli zasady)
posiada H-a
posiada H-a (aldehyd lub keton) Krzyżowa reakcja aldolowa
2. wariant: z użyciem mocnej zasady, tj. LDA
Ph H
O O
1. LDA/-78 °C
2.
3. H2O
O
Ph OH niesymetryczne ketony ulegają
deprotonacji na niżej rzędowym at. C-a
(zapewnia to prowadzenie r. w bardzo niskiej temperaturze, tj. w warunkach kontroli kinetycznej)
O
1 4
O
4
1
OH
O NaOH
H2O
O
1 5
O 5
1 O NaOH OH
H2O
O O
9. Wewnątrzcząsteczkowa reakcja aldolowa
• Zamykają się pierścienie 5-cio i 6-członowe
O
1 6
O OH
NaOH H2O
O O
1 7
HO O
NaOH H2O
1
6
1
7 T
- H2O
O
Po odwodnieniu aldolu w typowych warunkach powstaje cykliczny związek a,b-nienasycony
10. Kondensacja Claisena – otrzymywanie b-ketoestrów
b=ketoester (generalnie związek 1,3-dikarbonylowy)
• reagują estry z dwoma at. H-a
• stosuje się estry etylowe/metylowe
w stronę słabszego kwasu
11. Synteza różnych zw. 1,3-dikarbonylowych - krzyżowa kondensacja Claisena
brak H-a
brak C-a
brak C-a
Wariant z użyciem LDA
• obydwa estry posiadają H-a, ale reakcja jest prowadzona w sposób dwuetapowy
„Złota” reguła: Używać w reakcji estrów tego samego rodzaju oraz: MeONa/MeOH dla estrów metylowych;
EtONa/EtOH dla estrów etylowych
12. Synteza różnych zw. 1,3-dikarbonylowych - kondensacja Dieckmanna
Wewnątrzcząsteczkowy wariant kondensacji Claisena
13. Synteza różnych zw. 1,3-dikarbonylowych - inne kondensacje krzyżowe
keton H-a ester brak H-a
keton H-a ester brak H-a
ester H-a
chlorek kwasowy brak H-a
keton H-a ester H-a
14. Dekarboksylacja kwasów 3-oksokarboksylowych i 1,3-dikarboksylowych
reakcja w środowisku zasadowym
reakcja w środowisku kwasowym
15. Wykorzystanie zw. 1,3-dikarbonylowych
- synteza kwasów karboksylowych z malonianu dietylu
15.1. Synteza kwasów karboksylowych z malonianu dietylu, przykłady
15.2. Synteza kwasów karboksylowych z malonianu dietylu, przykłady
16. Wykorzystanie zw. 1,3-dikarbonylowych – synteza metyloketonów z acetylooctanu etylu
O O
O EtONa
O O
O
RX Na RX
O O
O 1. EtONa 2. R'X R
O O
R R' O
1. OH /H2O, T
2. H+, H2O, T (-CO2)
O
R
1. OH /H2O, T
2. H+, H2O, T (-CO2)
O
R R'
16.1. Synteza metyloketonów z acetylooctanu etylu, przykłady
O O
OEt EtONa
O O
OEt Na
Br
O O
OEt EtONa
O O
OEt Na
Cl O
O O
OEt EtONa
O O
OEt Na
Cl
O O
OEt
1. OH /H2O, T
2. H+, H2O, T (-CO2) O
O O
OEt
1. OH /H2O, T
2. H+, H2O, T (-CO2)
O O
O
O O
OEt
1. OH /H2O, T
2. H+, H2O, T (-CO2) O
O
O
O
O
17. Wykorzystanie zw. 1,3-dikarbonylowych - reakcja związków
1,3-dikarbonylowych z aldehydami i ketonami, kondensacja Knoevenagla
typ związków niekiedy nazywanych alkenami Knoevenagla
18. Synteza kwasów 2-oksokarboksylowych z wykorzystaniem szczawianu dietylu
O OEt EtONa
O OEt O
Na
EtO O
O EtO O
EtO
O EtO
O
O O
2 1
O
3
O O
OH-H2O, T
H+, H2O, T (-CO2) O
O
OH O
19. Analiza retrosyntetyczna, przykady
O
O
?