Ocena jakości modeli strukturalnych białek w oparciu o podobieństwo strukturalne i semantyczny opis funkcji w ontologii GO

(1)

Ocena jakości modeli strukturalnych białek w oparciu o podobieństwo strukturalne i semantyczny

opis funkcji w ontologii GO

Bogumil Konopka

¹

, Jean-Christophe Nebel

²

, Malgorzata Kotulska

¹

*

1

Politechnika Wrocławska , Wydział Podstawowych Problemów Techniki, Instytut Inżynierii Biomedycznej i Pomiarowej

2

Kingston University, Faculty of Computing Information Systems and Mathematics, UK

(2)

Plan prezentacji

• Czym są programy MQA?

• Proponowany algorytm oceny jakości

• Relacja struktura3D/funkcja białek

• Walidacja narzędzia

Slajd 2

(3)

Czym są programy MQA Model Quality Assessment - definicja problemu

• Programy MQA szacują jakość modeli białek, których struktura nie jest znana.

Obraz uzyskany w PyMOL

_{Slajd 3}

(4)

• Główne założenie:

– Istnieje silny związek pomiędzy funkcją i strukturą białka

STRUKTURA FUNKCJA

Określenie jakości modelu

Slajd 4

(5)

Określenie jakości modelu

Sekwencja aminokwasowa

Funkcja

Slajd 5a

(6)

Określenie jakości modelu

Funkcja

Model 3D białka

Slajd 5b

(7)

Określenie jakości modelu

Funkcje białek (terminy GO)

Funkcja

Białka podobne

(poszukiwania w bazie danych)

Model 3D białka

(L. Holm, C. Sander 1993) (L. Holm, C. Sander 1993)

Slajd 5c

(8)

Określenie jakości modelu

Gene Ontology

Funkcje białek (terminy GO)

Funkcja

FX

F

F F

Białka podobne

(poszukiwania w bazie danych)

Model 3D białka

Slajd 5d (Nat. Genet.. May 2000;25(1):25-9)

(9)

Określenie jakości modelu

Gene Ontology

Funkcje białek (terminy GO)

Funkcja

FX

F

F F

Białka podobne

(poszukiwania w bazie danych)

Model 3D białka

( J. Z. Wang,et. al 2007)

Slajd 5e (Nat. Genet.. May 2000;25(1):25-9)

(10)

Określenie jakości modelu

Gene Ontology

Funkcje białek (terminy GO)

Funkcja

FX

F

F F

Białka podobne

(poszukiwania w bazie danych)

Model 3D białka

( J. Z. Wang,et. al 2007)

Slajd 5f (Nat. Genet.. May 2000;25(1):25-9)

(11)

• Prawdziwy pozytywny – struktura jest podobna do modelu i ma funkcję zbliżoną do funkcji celu przewidywania

• Fałszywy pozytywny –

struktura jest podobna do modelu, lecz funkcja jest różna niż funkcja celu

przewidywań

Określenie jakości modelu

Slajd 6

(12)

Określenie jakości modelu

Podobieństwo funkcji > wartość progowa

Podobieństwo funkcji < wartość progowa

• Prawdziwy pozytywny – struktura jest podobna do modelu i ma funkcję zbliżoną do funkcji celu przewidywania

• Fałszywy pozytywny –

struktura jest podobna do modelu, lecz funkcja jest różna niż funkcja celu

przewidywań

Slajd 6

(13)

Określenie jakości modelu

Gene Ontology

Funkcje białek (terminy GO)

Funkcja

FX

F

F F

Białka podobne

(poszukiwania w bazie danych)

Model 3D białka

( J. Z. Wang,et. al 2007)

Slajd 5g (Nat. Genet.. May 2000;25(1):25-9)

(14)

Określenie jakości modelu

Krzywe dla wszystkich wartości progowych

Gene Ontology

Funkcje białek (terminy GO)

Funkcja

FX

F

F F

Białka podobne

(poszukiwania w bazie danych)

Model 3D białka

( J. Z. Wang,et. al 2007)

Slajd 5h (Nat. Genet.. May 2000;25(1):25-9)

(15)

Określenie jakości modelu

0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0

0.2 0.4

0.6 0.8 1

AUC calculated at different similarity tresholds

1py6a.pdb_pdb90

Similarity treshold

A U C

Pole pod krzywą jest miarą jakości badanego modelu

Slajd 7

(16)

GOBA – GeneOntology-Based Assessment

Proponowane miary jakości

• meta_AUC

• meta_AUC_y – uwzględnia stopień

podobieństwa strukturalnego poszczególnych sąsiadów strukturalnych

• meta_AUC2 – uwzględnia ogólny poziom podobieństwa sąsiadów strukturalnych

Slajd 8

(17)

GOBA – GeneOntology-Based Assessment

Walidacja narzędzia – modele idealne

• Cele CASP8

– 71 spośród 121 – znana funkcja

• Zbadano idealne modele – struktury natywne

Modele idealne - wyniki uzyskane przez struktury natywne

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Less 0.421 0.489 0.558 0.627 0.696 0.765 0.834 0.903 More Przedziały meta_AUC

Czestotliwość

Meta_AUC

^sr

= 0.754 SD = 0.127

Slajd 9

(18)

Analiza związku struktura 3D/funkcja w białkach

Relacja podobieństwa strukturalnego i funkcyjnego

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

0 10 20 30 40 50

- Podobieństwo strukturalne DALI Z Score

Podobieństwosemantycznefunkcji

Pearson’s R = 0.597

Slajd 10

(19)

GOBA – GeneOntology-Based Assessment

Walidacja narzędzia – predykcje CASP8

• Analizie poddano:

– 13009 modeli*

– 27 różnych celów (31)

Punkt odniesienia – obiektywna miara jakości GDT_TS (A.Zemla, 2003)

*Modele pobrano z http://predictioncenter.org/download_area/CASP8

_{Slajd 11}

(20)

Walidacja aplikacji oraz miary "meta_AUC"

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

0 20 40 60 80 100 120

GDT_TS

m e ta _ A U C

meta_AUC

GOBA – GeneOntology-Based Assessment

Walidacja narzędzia – predykcje CASP8

Pearson ‘s R = 0.511

Slajd 12

(21)

meta_AUC correlations distribution

0 2 4 6 8 10 12

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

R Bins

F re q u e n c y

GOBA – GeneOntology-Based Assessment

Walidacja narzędzia – predykcje CASP8

• Korelacja stworzonych miar z GDT_TS, obliczona dla modeli poszczególnych celów

meta_AUCy correlation distribution

0 2 4 6 8 10 12 14

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

R Bins

F re q u e n c y

R

sr

= 0.454 R

sr

= 0.521

Slajd 13

(22)

GOBA – GeneOntology-Based Assessment

Walidacja narzędzia – predykcje CASP8

meta_AUC correlations distribution

0 2 4 6 8 10 12

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

R Bins

F re q u e n c y

meta_AUC2 correlations distribution

0 2 4 6 8 10 12

-0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

R Bins

F re q u e n c y

R

sr

= 0.454 R

^sr

= - 0.167

Slajd 14

(23)

Podsumowanie

• Stworzono aplikację (GOBA) szacującą jakość modeli strukturalnych białek.

• Narzędzie poprawnie rozpoznaje idealne modele:

– Średni wynik 0.754

• Dla najlepszej testowanej miary uzyskano dodatnią korelację wyników z obiektywną miarą jakości - R = 0.51

• Dla badanej grupy białek, na podstawie podobieństwa funkcyjnego dwóch cząsteczek można wyznaczyć górną graniczną wartość ich podobieństwa strukturalnego.

Slajd 15

(24)