[2016/Nr 1] Nr 1/2016 (pełna wersja)

tom 72 · nr 1 rok 2016 styczeń issn 0014‑8261

„Farmacja Polska” ukazuje się raz w miesiącu. Pre­

numeratorami czasopisma są farmaceuci, apte­

ki ogólnodostępne i szpitalne, hurtownie farma­

ceutyczne, producenci środków farmaceutycznych i materiałów medycznych. Pismo dociera też do sa­

morządu aptekarskiego, Naczelnej Izby Lekarskiej, okręgowych izb lekarskich, lekarzy wojewódzkich oraz niektórych bibliotek.

Cena prenumeraty krajowej na rok 2016 wynosi 233,10 zł (w tym 5% VAT), zagranicznej – 200 USD.

Emeryci – członkowie Polskiego Towarzystwa Far­

maceutycznego otrzymują zniżkę 50%, toteż na blankiecie wpłaty należy podać numer emerytury.

W dziale finansowym PTFarm można nabywać po­

jedyncze zeszyty czasopisma. Prenumeratę należy opłacać w dowolnym banku lub urzędzie poczto­

wym na rachunek bankowy:

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Millennium SA 29 1160 2202 0000 0000 2770 0281

Farmacja Polska zamieszcza płatne reklamy.

Redakcja nie ponosi odpowiedzialności za treść ogłoszeń.

Redakcja nie zwraca niezamówionych materiałów.

Prezentowane przez autorów prace są wyrazem ich poglądów naukowych i redakcja nie ponosi za nie odpowiedzialności.

Farmacja Polska jest indeksowana w Chemical Abs­

tracts, Analytical Abstracts, Biochemical Abstracts, International Pharmaceuticals Abstracts i EMBASE (Excerpta Medica).

Czasopismo jest także indeksowane w Index Copernicus (ICV = 34,80) oraz umieszczone na liś­

cie czasopism punktowanych Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (8 pkt).

WSZELKIE PRAWA ZASTRZEŻONE

KOMITET REDAKCYJNY

dr hab. Iwona Arabas (Warszawa), dr Lucyna Bułaś (Sosnowiec), mgr Lidia Czyż (Rzeszów),

prof. dr hab. Zbigniew Fijałek (Warszawa), prof. dr hab. Barbara Filipek (Kraków), dr Katarzyna Hanisz (Łódź),

prof. dr hab. Renata Jachowicz (Kraków), prof. dr hab. Roman Kaliszan (Gdańsk), prof. dr hab. Aleksander A. Kubis (Wrocław), dr Jadwiga Nartowska (Warszawa),

mgr Zbigniew Niewójt (Warszawa), prof. dr hab. Krystyna Olczyk (Sosnowiec), prof. dr hab. Daria Orszulak­Michalak (Łódź), prof. dr hab. Jan Pachecka (Warszawa), prof. dr hab. Janusz Pluta (Wrocław), prof. dr hab. Wiesław Sawicki (Gdańsk), dr hab. Agnieszka Skowron (Kraków), dr Elwira Telejko (Białystok),

prof. dr hab. Marek Wesołowski (Gdańsk), prof. dr hab. Witold Wieniawski (Warszawa), dr hab. Katarzyna Winnicka (Białystok) REDAKCJA

Redaktor naczelny: dr Bożena Karolewicz Redaktor statystyczny: dr Dominik Marciniak Redaktor techniczny: Joanna Czarnecka Korekta: Izabela Pranga

ADRES REDAKCJI

00­238 Warszawa, ul. Długa 16, tel. 22 831 02 41 w. 12 WYDAWCA

Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne

Dział Wydawnictw – Redaktor prowadzący: Hanna Plata 00­238 Warszawa, ul. Długa 16

tel./faks 22 635 84 43 tel. 22 831 02 41 w. 15

Kolportaż: tel. 22 831 79 63 w. 19, 20

e­mail: wydawnictwa@ptfarm.pl, zamowienia@ptfarm.pl Adres dla autorów: redakcja@ptfarm.pl

Strona PTFarm w Internecie: http://www.ptfarm.pl

ISSN 0014­8261

Skład i łamanie: Joanna Czarnecka

Grafika na okładce: na podstawie designed by freepik.com Druk: Oficyna Wydawniczo­Poligraficzna Zygmunt Siemieniak, Ząbki, tel. 22 781 51 02, faks 22 398 78 15, www.siemieniak.pl Nakład: 5000 egz.

Printed on acid­free paper.

tom 72 · nr 1 rok 2016 styczeń issn 0014‑8261

Spis treści

3 praktyka farmaceutyczna · Problemy współczesnej farmacji w Niemczech na przykładzie apteki szpitalnej

Michal Abendrot, Damian Świeczkowski, Jerzy Krysiński, Piotr Merks 8 technologia postaci leku · Wpływ wybranych substancji

pomocniczych na właściwości reologiczne i kinetykę uwalniania diklofenaku dietyloamoniowego z termowrażliwych, hydrożelowych preparatów okulistycznych opartych na Pluronicu F-127

Dominik M. Marciniak, Kamil P. Grela, Radosław Balwierz, Aleksandra Jastrząb, Janusz Pluta

16 farmacja społeczna · Polityka prywatności pacjenta w aptece jako jedno z ograniczeń na drodze wprowadzenia opieki farmaceutycznej do polskich aptek

Piotr Merks, Karolina Binek, Damian Świeczkowski, Jerzy Krysiński 21 biochemia farmaceutyczna · Renalaza – nowy enzym

odpowiedzialny za choroby nerek i układu krążenia

Maria Serdyńska, Grażyna Dutkiewicz, Małgorzata Mazurek-Mochol, Tomasz Sroczyński, Marzena Staniszewska

24 historia medycyny · Nerka we współczesnej transplantologii Maria Serdyńska, Grażyna Dutkiewicz, Małgorzata Mazurek-Mochol, Tomasz Sroczyński, Marzena Staniszewska

26 farmacja społeczna · Reklama farmaceutyczna a potrzeby pacjentów Katarzyna Sudoł

30 farmacja społeczna · E-papierosy nowym wyzwaniem dla zdrowia publicznego krajów rozwiniętych – analiza wpływu na dobrostan populacji

Piotr Merks, Damian Świeczkowski, Aneta Paluch, Katarzyna Szczęśniak, Aleksandra Olszewska, Justyna Kaźmierczak, Chafika Dehili

35 historia farmacji · Wiedeński Dioskorides i rękopis Voynicha Zbigniew Bela

Farmacja po dyplomie

43 technologia postaci leku · Wielodawkowe systemy dozowania kropli do oczu bez środków konserwujących

Anna Czech, Krzysztof Niwiński, Renata Jachowicz

46 technologia postaci leku · Guma gellan: właściwości i zastosowania biomedyczne

Agnieszka Snela, Tomasz Osmałek, Anna Froelich, Sylwia Górska, Klaudia Błaszczyk

54 technologia postaci leku · Zastosowanie druku 3D w farmacji Justyna Żwawiak, Lucjusz Zaprutko, Anna Krause

59 terapia i leki · Nowoczesne terapie przeciwnowotworowe Anna Tyńska, Piotr Milejski

Table of Contents

3 pharmaceutical practice · Problems of contemporary pharmacy in Germany on the example of hospital pharmacy Michal Abendrot, Damian Świeczkowski, Jerzy Krysiński, Piotr Merks

8 drug form technology · The impact of selected excipients on the pharmaceutical properties and release kinetics of diclofenac diethylammonium in thermosensitive, ophthalmic hydrogels based on Pluronic F-127

Dominik M. Marciniak, Kamil P. Grela, Radosław Balwierz, Aleksandra Jastrząb, Janusz Pluta

16 social pharmacy · The Patients’ Privacy Policy one of the limitations in the way the introduction of pharmaceutical care to the Polish community pharmacy

Piotr Merks, Karolina Binek, Damian Świeczkowski, Jerzy Krysiński

21 pharmaceutical biochemistry · Renalase – new enzyme involved in kidney diseases and diseases of circulatory system

Maria Serdyńska, Grażyna Dutkiewicz,

Małgorzata Mazurek-Mochol, Tomasz Sroczyński, Marzena Staniszewska

24 history of medicine · Kidney in current transplantology

Maria Serdyńska, Grażyna Dutkiewicz,

Małgorzata Mazurek-Mochol, Tomasz Sroczyński, Marzena Staniszewska

26 social pharmacy · The pharmaceutical advertising and the needs of patients Katarzyna Sudoł

30 social pharmacy · E-cigarettes new challenge for public health in developed countries – analysis of the impact on the welfare of the population Piotr Merks, Damian Świeczkowski, Aneta Paluch, Katarzyna Szczęśniak, Aleksandra Olszewska, Justyna Kaźmierczak, Chafika Dehili

35 history of pharmacy · The Vienna Dioscurides and The Voynich manuscript

Zbigniew Bela

Postgraduate pharmacy

43 drug form technology · Multi-dose containers for preservative free eye drops

Anna Czech, Krzysztof Niwiński, Renata Jachowicz 46 drug form technology · Gellan gum: properties

and biomedical applications

Agnieszka Snela, Tomasz Osmałek, Anna Froelich, Sylwia Górska, Klaudia Błaszczyk

54 drug form technology · Application of 3D printing in pharmacy

Justyna Żwawiak, Lucjusz Zaprutko, Anna Krause 59 therapy and drug · Modern anticancer therapies

Anna Tyńska, Piotr Milejski

P R A K T Y K A FA R M A C E U T Y C Z N A

Studia farmaceutyczne w Niemczech

Polski model kształcenia farmaceutów z nie­

mieckim są dość podobne, jednak istnieje kilka zasadniczych różnic. O ile wiemy, jak sytuacja ta przedstawia się w Polsce, o tyle w przypadku na­

szych zachodnich sąsiadów już nie bardzo. Naj­

ważniejsza różnica dotyczy czasu trwania studiów teoretycznych, który wynosi w Niemczech 8 seme­

strów, czyli 4 lata. Nowość stanowi również fakt,

Wprowadzenie

Ustawiczny postęp naukowy obserwowany w dzisiejszych czasach wymusza proces nieustan­

nego dostosowywania się do zaistniałych zmian.

Nie inaczej dzieje się w świecie medyczno­farma­

ceutycznym. Z jednej strony odkrywane są nowe schorzenia, z drugiej są wprowadzane nowe sposo­

by leczenia. To wszystko sprawia, że prowadzenie złożonego procesu rzetelnej farmakoterapii nastrę­

cza nie lada trudności. Wobec tego w gestii lekarza leżeć powinna diagnostyka chorób oraz wskazanie niezbędnych środków leczniczych. Uzupełnienie stanowiłaby rola farmaceuty klinicznego polegają­

ca na kontroli i optymalizacji prowadzonej farma­

koterapii [1, 2].

Nawiązanie do powyższej treści stanowi za­

mysł niniejszego artykułu. Jego intencją jest dla­

tego zwrócenie uwagi na prowadzenie możliwie najbardziej zindywidualizowanego procesu farma­

koterapii, przez co osiągane są wymierne korzyści zdrowotne oraz finansowe [3]. Artykuł ten oparty jest o doświadczenia zdobyte podczas półrocznego stażu w Aptece Szpitalnej Kliniki Uniwersyteckiej Hamburg­Eppendorf, podczas którego jeden z au­

torów artykułu realizował projekt z zakresu farma­

cji klinicznej.

Cel pracy

Celem pracy jest nakreślenie jak wygląda sytu­

acja farmaceutów klinicznych w Niemczech oraz porównanie jej z otoczeniem prawnym funkcjonu­

jącym w Polsce.

Problems of contemporary pharmacy in Germany on the example of hospital pharmacy · Continuing scientific progress, which is observed nowadays, forces the constant process of adaptation to occurred changes. The same happens in the pharmacy profession. On the one hand, new diseases are being discovered, on the other hand new treatment ways’ are being introduced. This all create the situation in which the reliable leading of complex pharmacotherapy process seems to be quite difficult. Therefore, the physicians’ responsibility should be focused on diseases’ diagnosing and pointing to essentially medicaments, which complementation would constitute the role of clinical pharmacist relying on drugs’ matching process connected with the control and optimization of pharmacotherapy. The reference to the mentioned above content is the intention of this article. The aim is to outline how does the situation in Germany look like, where clinical pharmacists are inseparable part of personalized healthcare process. This article is based on experience gained during the six-month internship at the Hospital Pharmacy of University Clinic Hamburg-Eppendorf, during which I carried out also a project in the field of clinical pharmacy.

Keywords: clinical pharmacy, Germany, pharmacy, UKE, PI, ABP.

© Farm Pol, 2016, 72(1): 3–7

Problemy współczesnej farmacji w Niemczech na przykładzie apteki szpitalnej

Michal Abendrot

¹

, Damian Świeczkowski

²

, Jerzy Krysiński

³

, Piotr Merks

³

1 Krankenhausapotheke des Universitätsklinikum Hamburg­Eppendorf, Niemcy

2 Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze Biofarmacji i Farmakodynamiki, Gdański Uniwersytet Medyczny

3 Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

Adres do koresopondencji: Michal Abendrot, Krankenhausapotheke des Universitätsklinikum Hamburg­Eppendorf, Niemcy, e­mail: michal.abendrot@gmail.com

iż na niektórych uniwersytetach studia można roz­

począć, co 6 miesięcy, co oznacza, że studia mogą zostać rozpoczęte zarówno w semestrze letnim, jak i zimowym. Podczas studiów należy zdać dwa eg­

zaminy państwowe (Staatexam), które następu­

ją odpowiednio: po czwartym oraz ósmym seme­

strze. Egzaminy te stanowią odpowiednik polskich sesji, z tą różnicą, iż przyszli farmaceuci niemieccy mają do zdania większą liczbę przedmiotów jedno­

cześnie. Po zaliczeniu egzaminów otrzymuje się ty­

tuł farmaceuty (Pharmazeut). Aby móc tytułować się stopniem aptekarza, należy ukończyć roczny staż apteczny. Może on zostać podzielony na 2 czę­

ści, tj. między aptekę ogólnodostępną oraz szpitalną.

Ważne jest to, iż w aptece szpitalnej spędzić można maksymalnie połowę czasu trwania stażu. Istnie­

je natomiast możliwość odbycia pełnego roku je­

dynie w aptece ogólnodostępnej. Część praktycz­

ną uwieńcza trzeci egzamin państwowy, po zdaniu którego dostajemy prawo wykonywania zawodu oraz tytuł aptekarza (Apotheker). Dość zaskakują­

ca jest informacja, iż niemieccy studenci otrzymują wynagrodzenie za wykonywaną pracę od placów­

ki, w której odbywają staż. W pierwszym semestrze wynosi ona 750 euro, a w drugim nieco więcej, tj.

880 euro. Z tego powodu łatwiej jest dostać miejsce na pierwsze 6 miesięcy stażu, niż na drugą poło­

wę, gdyż jest to bardziej opłacalne dla pracodawcy.

Swojego rodzaju ciekawostkę stanowi również fakt, iż niektóre apteki stażowe są niezwykle oblegane, innymi słowy ciężko w nich dostać miejsce stażowe.

Dla przykładu w aptece, w której praktykował au­

tor niniejszej pracy odbycie stażu poprzedzone jest co najmniej 2­letnim ubieganiem się o miejsce, po­

łączonym z rozmową kwalifikacyjną [4].

Apteka szpitalna w modelu niemieckim

Pod względem wielkości Apteka Szpitalna Kli­

niki Uniwesyteckiej Hamburg­Eppendorf (Kran- kenhausapotheke des Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf) jest drugą co do wielkości tego typu placówką w Niemczech. O jej rozmia­

rach świadczy fakt zatrudnienia blisko 100 osób,

z czego 65 pracowników posiada pełen etat. Opi­

sywana apteka szpitalna stanowi miejsce pracy dla 23 aptekarzy, 35 techników farmaceutycz­

nych o wyższym stopniu kwalifikacji (Pharam- zeutisch-Technische Assistent, PTA) oraz pozosta­

łych współpracowników, takich jak: praktykanci, doktoranci, technicy farmaceutyczni o niższym stopniu kwalifikacji (Pharmazeutisch-kaufmän- nische Angestellte, PKA), pracownicy administra­

cyjni i inni. Tak duża liczba pracowników podyk­

towana jest zaopatrywaniem w produkty lecznicze każdego dnia blisko 2200 pacjentów z 3 podle­

głych szpitali. Ogrom pracy niezbędnej do zaspo­

kojenia potrzeb pacjentów wymusza podział apteki na różne działy, które współpracując ze sobą, po­

zwalają na dostarczenie łącznie około 12 000 poje­

dynczych dawek leków. O randze apteki świadczy również jej współuczestniczenie w badaniach kli­

nicznych, z których do dziś przeprowadzono wię­

cej niż 50 [4].

Apteka podzielona jest na mniejsze podzespoły.

Osobą nadrzędną jest kierownik działu, który nad­

zoruje i koordynuje pracę oraz stanowi osobę de­

cyzyjną w przypadku jakichkolwiek wątpliwości.

Osobami na stanowiskach kierowniczych są jedynie aptekarze z wieloletnim doświadczeniem, nierzad­

ko posiadający dodatkowe wykształcenie, np. tytuł doktora czy ukończone studia z zakresu zarządza­

nia. Poszczególne podjednostki apteki specjalizu­

ją się w wykonywaniu danego typu leków. Można zatem wyróżnić oddział wytwarzania cytostaty­

ków, niecytostatycznych produktów w warunkach sterylnych, recepturę, jednostkę narkotycznych środków przeciwbólowych, własne laboratorium analityczne oraz dział udzielania informacji o le­

kach. Dane z 2013 r. opiewają na wykonanie ponad 50 000 roztworów zawierających cytostatyki, blisko 20 000 leków wykonanych w warunkach sterylnych oraz prawie 7 000 leków recepturowych [4].

Poniżej zaprezentowano zdjęcie podczas wyko­

nywania eterowego roztworu kalafonii w labora­

torium analitycznym apteki szpitalnej. Oprócz ty­

powego białego fartucha farmaceuta ma na sobie również niebieski fartuch. Ubranie to przeznaczo­

ne jest głównie dla gości apteki.

Kryterium porównawcze Polska Niemcy

1 czas trwania studiów 11 semestrów 10 semestrów

2 okres nauki teoretycznej 10 semestrów 8 semestrów

3 czas trwania stażu 1 semestr 2 semestry

4 egzaminy po zakończeniu każdego semestru po zakończeniu czwartego, ósmego semestru oraz po ukończeniu stażu 5 możliwość podzielenia stażu tak, maksymalnie 3 miesiące w aptece szpitalnej tak, maksymalnie 6 miesięcy w aptece szpitalnej

7 otrzymywane wynagrodzenie podczas stażu brak 1. semestr: 750 €

2. semestr: 880 €

Tabela 1. Porównanie programu studiów farmaceutycznych w Polsce i Niemczech (stan na rok 2015). Źródło: opracowanie własne

P R A K T Y K A FA R M A C E U T Y C Z N A

Nieraz jest ono również używane do wykony­

wania specjalnych czynności, np. w tym przypadku do pracy z eterem. Maseczka ochronna zabezpiecza drogi oddechowe podczas pracy z pylącą kalafonią.

Kolor okrycia wierzchniego umożliwia szybką iden­

tyfikację pełnionej funkcji przez danego pracowni­

ka. Farmaceuci zarówno w obrębie apteki szpitalnej, jak i oddziałów szpitalnych poruszają się w białych fartuchach, tak samo jak lekarze. Pozostały perso­

nel medyczny ubrany jest w dwuczęściowe unifor­

my koloru niebieskiego, natomiast ratownicy me­

dyczni w barwy czerwono­żółto­białe.

Najbardziej wyróżniającym się działem opisy­

wanej apteki szpitalnej jest zespół pomieszczeń znany pod akronimem SMiT (Safe Medication in Time). Tam właśnie pracuje znaczna większość osób zatrudnionych w aptece. Nadrzędną rolę peł­

nią tutaj aptekarze, którzy kontrolują zalecenia le­

kowe nadsyłane ze szpitala. Cały proces weryfikacji odbywa się drogą elektroniczną. Dzięki specjal­

nemu systemowi komputerowemu możliwy jest wgląd w całą kartę historii choroby pacjenta: od badań podstawowych, przez diagnozę do farmako­

terapii i planowanych operacji włącznie. W grun­

cie rzeczy SMiT stanowi punkt wyjściowy pracy farmaceuty klinicznego, gdyż właśnie tam ma on wgląd do wszystkich danych pacjenta. System ten ponadto znacznie ułatwia znajdowanie nieprawi­

dłowości prowadzonego procesu leczenia. W ra­

zie zastrzeżeń aptekarz kontaktuje się z lekarzem w sposób telefoniczny lub odwiedza oddział, na którym pracuje dany lekarz. Po zatwierdzeniu sto­

sowności podania produktów leczniczych zesta­

wienie lekowe z danego oddziału szpitalnego tra­

fia do apteki, w której przy pomocy specjalnych maszyn dozujących leki pakowane są w systemie unit-dose. Oznacza to, iż każdy lek zapakowany jest dla danego pacjenta osobno w plastikową fo­

lię. Choć folia ta ma niewielkie rozmiary jej ozna­

kowanie obejmuje: imię, nazwisko, oddział szpital­

ny, godzina podania, nazwa leku oraz ewentualne wskazówki (np. przy cyprofloksacynie – nie poda­

wać produktów mlecznych). Jako efekt końcowy uzyskujemy uporządkowany ciąg leków dla danego oddziału. By mógł on trafić do poszczególnych pa­

cjentów, niezbędna jest jeszcze kontrola popraw­

ności wykonania owego zestawienia oraz dołącze­

nie leków, które nie powinny być oblistrowane, np. cytostatyki doustne. Leki mające trafić na dany oddział zostają podzielone, tak by każdy pacjent otrzymał swój fragment długiej taśmy, a następ­

nie umieszczone zostają w skrzynkach z przegród­

kami, wg zasady: jeden pacjent – jedna przegród­

ka. Droga ta dotyczy leków w formie tabletek czy kapsułek. Roztwory iniekcyjne oraz infuzyjne do­

starczane są w osobnych skrzyniach, po tym, jak zostaną zebrane i skontrolowane. Warto dodać, iż

we wrześniu 2015 r. opisywana apteka szpitalna zaopatrywała łącznie 71 oddziałów szpitalnych.

Obecnie jednak UKE nieustannie rozbudowuje się o nowe jednostki, a w rozbudowie uczestniczy tak­

że apteka szpitalna [4].

Rola farmaceutów klinicznych w niemieckim systemie opieki zdrowotnej

Rozwój medycyny i farmacji niesie ze sobą większe ryzyko błędów związanych z lekami, wy­

magając tym samym jeszcze większej odpowie­

dzialności ich stosowania. Wobec tego rozwiązanie jest tylko jedno: skierowanie aktywności lekarzy na wykrywanie chorób oraz dobór leków, natomiast roli farmaceutów klinicznych na proces kontro­

li doboru prowadzonej farmakoterapii połączony z jej optymalizacją. W obrębie Kliniki Uniwersy­

teckiej Szpitala każdemu farmaceucie kliniczne­

mu przydzielona zostaje określona liczba oddzia­

łów, na których sprawuje on kontrolę procesu

Rycina 1. Farmaceuta podczas sporządzania eterowego roztworu kalafonii (fot. Michal Abendrot)

farmakoterapii. W przypadku nieobecności dane­

go aptekarza wyznaczana jest osoba na tymczaso­

we zastępstwo. Podział ten pozwala na częściową specjalizację w obrębie licznych grup lekowych, co tym bardziej sprzyja nawiązywaniu współpra­

cy z lekarzami. Klinika Uniwersytecka Hamburg­

­Eppendorf dobrze radzi sobie z tak dużą liczbą pacjentów dzięki zatrudnieniu kilkunastu farma­

ceutów klinicznych. Odbiega ona tym samym od średniej wskaźnika określającego liczbę farma­

ceutów przypadających na 100 łóżek szpitalnych, który w Niemczech przeciętnie wynosi 0,3. Świad­

czy to o wyjątkowości tej placówki w Niemczech [5]. Podstawowym obowiązkiem farmaceutów kli­

nicznych jest czuwanie nad stosownością i bez­

pieczeństwem farmakoterapii. Przejawia się ono w codziennej kontroli nowych oraz stałych zale­

ceń lekarskich. Cały proces odbywa się dzięki wy­

korzystaniu specjalnego oprogramowania kompu­

terowego. Z jego pomocą możliwe było stworzenie elektronicznych kart pacjenta, do których po za­

logowaniu ma wgląd cały personel medyczny. Nie wszyscy jednak mogą prowadzić edycję ordynacji lekarskiej – zadanie to leży w rękach farmaceutów klinicznych, którzy pozostają w nieustannym kon­

takcie z lekarzami. Ponadto niektórzy farmaceuci kliniczni biorą również udział w obchodach lekar­

skich oraz ordynacji leków bezpośrednio na od­

działach szpitalnych. Ma to miejsce głównie tam, gdzie stosowane są ekstremalnie niebezpieczne leki, a więc między innymi na oddziałach onkolo­

gicznych czy hematologicznych. Stan ten podykto­

wany jest chęcią zwiększenia bezpieczeństwa pa­

cjentów poprzez fakt, iż farmaceutom klinicznym

„wpadają w oko” nieco inne kwestie, niż lekarzom czy pielęgniarkom [5].

DokuPIK – Dokumentation

Pharmazeutischer Interventionen im Krankenhaus

Rzeczą niemalże unikalną na miarę europejską jest elektroniczny system określany akronimem Do­

kuPIK (Dokumentation Pharmazeutischer Inte- rventionen im Krankenhaus). Stanowi on rodzaj bazy danych, która służy jako miejsce do zbiera­

nia przeprowadzonych interwencji farmaceutycz­

nych (pharmazeutische Intervention, PI), które dotyczyły zmiany lub dopasowania farmakotera­

pii. Znamiennym celem bazy DokuPIK jest zwróce­

nie uwagi na błędy związane ze stosowaniem leków (Arzneimittelbezogene Probleme, ABP). Z tego po­

wodu DokuPIK stanowi cenne narzędzie w rękach farmaceuty klinicznego, stanowiąc miejsce do za­

pisu efektów jego pracy. Efekt ten uzyskiwany jest przez opis przypadku pacjenta, który można sklasy­

fikować jako ABP. Możliwość opisania ABP jest bar­

dzo rozbudowana i obejmuje informacje dotyczą­

ce tego: kto, co, gdzie, kiedy i dlaczego się stało, jak również podaje opis przeprowadzonej interwencji farmaceutycznej oraz jej efekt.

Oto kilka przykładów, jakie dane mogą zostać podane: datę zdarzenia, płeć, wiek pacjenta, niewy­

dolność nerek i/lub wątroby, lek przed i po inter­

wencji farmaceutycznej, kto był inicjatorem PI oraz z kim ją konsultowano oraz wiele innych. W bazie danych DokuPIK dane zbierane są od 2009 r. Do­

stępne są one on­line w dwóch językach: angielskim oraz niemieckim. Bezpłatny wgląd jest dostępny dla członków ADKA (Arbeitsgemeinschaft Deutscher Krankenhausapotheker, obecnie Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker), która zrzesza farmaceutów zajmujących się farmacją szpitalną

Polska Niemcy

Przepisy prawne precyzujące uzyskiwanie

kwalifikacji zawodowych przez farmaceutów tak tak

Przepisy prawne regulujące zakres usług farmaceutycznych i zasady ich udzielania

tak tak

Ogólne obowiązki farmaceuty obowiązek kierowania się etyką zawodową,

obowiązek dochowania tajemnicy zawodowe j względem stanu zdrowia pacjenta

Samorząd zawodowy farmaceutów tak (izby aptekarskie) tak (Apothekerkammern)

Średnia liczba pacjentów przypadających

na 1 aptekę ogólnodostępną ok. 3333 ok. 4000

Dodatkowe możliwości edukacji farmaceuta ma możliwość podjęcia specjalizacji (np.

farmacja szpitalna, kliniczna, apteczna); pełnienie funkcji kierownika apteki możliwe po 5 latach stażu pracy w aptece lub po 3 latach pracy, gdy ukończona zostanie specjalizacja z farmacji aptecznej; podstawowy zakres obowiązków może pełnić każdy farmaceuta

możliwość podjęcia tzw. Weiterbildung (np. z zakresu farmacji klinicznej, analityki farmaceutycznej, chemii klinicznej), jak również kwalifikacji dodatkowych (np. farmacja geriatryczna, doradztwo żywieniowe, naturalne metody leczenia i homeopatia) oraz szkoleń, podczas których zbierane są punkty w celu otrzymania certyfikatu podwyższonych kwalifikacji Konieczność kształcenia ustawicznego tak, niezbędne jest ustawiczne kształcenie, udział w akredytowanych szkoleniach, zdobywanie punktów oraz samorozwój

na rzecz dobra pacjenta i dostosowanie się do zmieniających się przepisów prawnych

Tabela 2. Porównanie sytuacji prawnej farmaceutów w Niemczech i Polsce (opr. własne na podstawie: Bundes­Apothekerordnung, Pharmazeutenkodex oraz http://www.bphd.de)

P R A K T Y K A FA R M A C E U T Y C Z N A

w Niemczech. Co jednak ciekawe, osoby z zagrani­

cy mogą również nieodpłatnie korzystać z bazy, po uprzednim zgłoszeniu takiej chęci. Efekt końcowy zbierania PI przez bazę DokuPIK stanowią rapor­

ty, które z jednej strony wskazują na najważniej­

sze ABP, a z drugiej pozwalają na przyszłe uniknie­

cie problemów związanych ze stosowaniem leków.

O sporym zainteresowaniu tym narzędziem stanowi zbiór ponad 66 000 zgłaszanych ABP na przestrze­

ni lat 2009–2014.

Zaskakujący jest rozkład interwencji farmaceu­

tycznych w poszczególnych jednostkach szpitala.

Przykładowo najwięcej PI obserwowano przy sto­

sowaniu substancji aktywnej, jaką jest pantopra­

zol. Idąc dalej, na oddziałach hematologiczno­on­

kologicznych występowała znaczna liczba PI przy grupach leków, takich jak: antybiotyki, leki prze­

ciwgrzybicze i przeciwwirusowe, jak również leki wpływające na przewód pokarmowy i układ krą­

żenia, immunosupresanty oraz leki oddziaływujące na krzepnięcie krwi. Z kolei w pozostałej części po­

równywanych oddziałów ABP zdarzały się najczę­

ściej przy tych samych grupach lekowych zgodnie z tendencją spadkową: leki dotyczące układu krąże­

nia, antybiotyki, leki przeciwgrzybiczne i przeciw­

wirusowe, leki wpływające na przewód pokarmowy i system nerwowy oraz medykamenty oddziałujące na krzepnięcie krwi [6].

Podsumowanie

Apteka Szpitalna Kliniki Uniwersyteckiej Ham­

burg­Eppendorf stanowić może bardzo dobry przy­

kład miejsca, gdzie dobro pacjenta jest celem naj­

wyższym. Świadczy o tym liczba zatrudnionych tam

osób, zaangażowanie w liczne projekty oraz badania kliniczne. Niestety w Niemczech brakuje farmaceu­

tów szpitalnych i klinicznych, na co wskazuje war­

tość wskaźnika określającego liczbę farmaceutów szpitalnych/100 łóżek. Otóż jego wartość to nie­

spełna 0,3, zatem przy porównaniu z średnią eu­

ropejską (1,1) wypada dość niekorzystnie. Infor­

macje uzyskane na podstawie analizy bazy danych ADKA­DokuPIK pozwalają natomiast na uwypu­

klenie problemów związanych ze stosowaniem le­

ków, jak i częstości przeprowadzania interwen­

cji farmaceutycznych w Niemczech na przełomie lat 2009–2014. Dane te stanowić będą z pewnością cenne informacje, które pozwolą na planowanie dal­

szego rozwoju farmacji klinicznej oraz poprawę bez­

pieczeństwa stosowanych leków.

Otrzymano: 2015.12.01 · Zaakceptowano: 2015.12.25

Piśmiennictwo

1. Migliozzi D.R., Zullo A.R., Collins C., Elsaid K.A.: Achieving blood pressure control among renal transplant recipients by integrating electronic health technology and clinical pharmacy services. Am J Health Syst Pharm. 2015, 15, 72(22): 1987–1992.

2. Shaw P.B., Delate T., Lyman A. Jr, Adams J., Kreutz H., San­

chez J.K., Dowd M.B., Gozansky W.: Impact of a Clinical Pharma­

cy Specialist in an Emergency Department for Seniors. Ann Emerg Med. 2015. pii: S0196­0644(15)00528­4.

3. Touchette D.R., Doloresco F., Suda K.J., Perez A., Turner S., Jalundh­

wala Y., Tangonan M.C., Hoffman J.M.: Economic evaluations of clini­

cal pharmacy services: 2006–2010. Pharmacotherapy. 2014, 34(8):

771–793.

4. Krankenhausapotheke: Fit für die Zukunft: „UKE news“, August/

September 2014: 8–11.

5. Langebrake C. et al.: Nationwide evaluation of day­to­day clinical pharmacists‘ interventions in German hospitals.Pharmacotherapy.

2015, 35(4): 370–379.

6. Langebrake C., Pamela Kantelhardt: DokuPIK – ein Dokumentations­

system für Medikationsfehler und Interventionen. Krankenhausphar­

mazie 2009, 30: 149–155.

Wstęp

Krople o zwiększonej lepkości i formulacje hy­

drożelowe stanowią obecnie jedną z podstawo­

wych postaci leku okulistycznego. Taka forma podłoży umożliwia optymalizację terapii danym środkiem leczniczym poprzez wydłużenie cza­

su kontaktu leku z miejscem podania. Roztwory wodne o niemodyfikowanej lepkości w ciągu paru minut są wypłukiwane z powierzchni przedro­

gówkowej gałki ocznej przez szybki odpływ nad­

miaru płynu przez kanał nosowo­łzowy. Dodat­

kowo efekt ten nasila obfite łzawienie występujące po aplikacji takiej postaci leku. Przyjmuje się, że po podaniu kropli do oczu o niemodyfikowanej lepkości wchłonięciu ulega mniej niż 5% daw­

ki leku [1–3].

Postaci leku okulistycznego o zwiększonej lep­

kości, wykazując większą bioadhezję i powodu­

jąc znaczne zmniejszenie łzawienia, mogą w miej­

scu podania pozostawać nawet przez 1 godzinę.

To powodować będzie wydłużenie czasu kontak­

tu substancji leczniczej z gałką oczną, dzięki cze­

mu większa ilość leku będzie mogła ulec wchłonię­

ciu. W takiej postaci leku można obniżyć stężenie substancji lub zmniejszyć częstotliwość jej daw­

kowania [3, 4]. W celu zwiększenia lepkości form leków do oczu najczęściej stosuje się pochodne

Wpływ wybranych substancji pomocniczych na właściwości reologiczne i kinetykę

uwalniania diklofenaku dietyloamoniowego

z termowrażliwych, hydrożelowych preparatów okulistycznych opartych na Pluronicu F-127

Dominik M. Marciniak

¹

, Kamil P. Grela

¹

, Radosław Balwierz

²

, Aleksandra Jastrząb

¹

, Janusz Pluta

^1,3

1 Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu, Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku

2 Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Wydział Farmaceutyczny, Katedra Farmacji Stosowanej, Zakład Technologii Postaci Leku

3 Państwowa Medyczna Wyższa Szkoła Zawodowa w Opolu, Katedra Farmakologii

Adres do korespondencji: Dominik M. Marciniak, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu,

Wydział Farmaceutyczny z Oddziałem Analityki Medycznej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, ul. Borowska 211A, 50­556 Wrocław, e­mail: dominik.marciniak@umed.wroc.pl

The impact of selected excipients on the pharmaceutical properties and release kinetics of diclofenac diethylammonium in thermosensitive, ophthalmic hydrogels based on Pluronic F-127 · The presented material discusses the impact of selected excipients: Carbopol 971P, Brij 35, and xanthan gum on the rheological parameters and release kinetics in thermosensitive ophthalmic hydrogels based on 17% aqueous solutions of Pluronic F-127 polymer.

Rheological tests, performed at temperatures of 25°C and 37°C, consisted of determination of the flow characteristics and measurement of dynamic and apparent viscosities. In addition, the characteristics of sol-gel phase transitions were studied by means of two parameters: the lower gelation temperature (TP, °C), and the temperature coefficient (VP, mPa∙s/°C), the latter defining the rapidity of transition. Pharmaceutical availability of active substance was also tested, using Hanson diffusion cells.

The formulation containing 0,2% of xanthan gum and 1,16% of diclofenac diethylammonium turned out to be the most promising. In its case, the sol-phase viscosity was low enough to ensure easy and comfortable application, and the gelation temperature (ca. 30°C) was optimal to form the gel not in the storage conditions, but right after application into the eye. This composition maintained also the longest time required for 50%

drug release.

Keywords: pharmaceutical availability, kinetics, prolonged release, thermosensitive drug form.

© Farm Pol, 2016, 72(1): 8-15

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

celulozy: metylocelulozę (MC), hydroksyetylo­

celulozę (HEC), hydroksypropylometylocelulozę (HPMC). Często wykorzystywane są także karbo­

pole, pochodne kwasu hialuronowego, polisacha­

rydy, poliwinylopirolidon (PVP) czy alkohol poli­

winylowy.

Obiecującym polimerem w technologii postaci leku okulistycznego jest termowrażliwa pochod­

na glikolu polioksyetyleno­polioksypropylenowe­

go – Pluronic F­127. W stężeniach powyżej 16%

tworzy on w roztworach wodnych układy, któ­

re w temperaturze pokojowej mają płynną kon­

systencję zolu o niewielkiej lepkości, a w tempe­

raturach powyżej 35

°

C przechodzą w formę żeli o znacznie podwyższonej lepkości. Hydrożelowa postać leku oparta na bazie Pluroniku F­127 bę­

dzie miała płynną, łatwą do aplikacji postać o nie­

wielkiej lepkości, która w temperaturze ciała ludz­

kiego, przechodząc w fazę żelu i zwiększając swoją lepkość, poprawi swoje właściwości biofarmaceu­

tyczne [5–7].

Celem pracy była ocena wpływu trzech substan­

cji pomocniczych: Carbopolu 971P, Brij 35 i gumy ksantanowej na właściwości reologiczne i kinetykę uwalniania diklofenaku dietyloamoniowego z hy­

drożelowych preparatów okulistycznych sporzą­

dzonych na bazie 17% roztworów wodnych Plu­

ronicu F­127.

W badaniach jako modelowej substancji czynnej użyto soli dietyloamoniowej diklofenaku, substancji z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), często stosowanej w okulistyce w stanach zapalnych oka, w zapaleniu rogówki, spojówki lub błony naczyniowej, po urazach lub operacjach gałki ocznej oraz w profilaktyce zwężenia źrenicy w trak­

cie operacji [8–10].

Materiały i metody

Materiały

W pracy wykorzystano następujące odczyn­

niki i substancje chemiczne: Pluronic F­127 (Sigma­Aldrich, Niemcy); Carbopol 971P (BF Goodrich, USA); roztwór NaOH (10 mol/l, od­

ważka analityczna, Chempur); diklofenak die­

tyloamoniowy (Hasco­Lek, Polska); Brij 35 (Sigma­ Aldrich, Niemcy); guma ksantanowa (Sigma­ Aldrich, Niemcy); woda do wstrzykiwań (Aqua pro injectione).

Badania przeprowadzono, wykorzystując na­

stępującą aparaturę naukową: waga analityczna – Sartorius ME235P (Niemcy); waga precyzyjna – Ohaus PA213CM/1; mieszadło łopatkowe – As­

sistent R17, Karl Hecht GmbH&KG (Niemcy); lo­

dówka laboratoryjna; reometr rotacyjny typu sto­

żek­płytka – Brookfield RVDV­III + CP (stożki:

CP40, CP51); termostat – Brookfield TC­101P;

aparat łopatkowy do badania uwalniania z table­

tek – Varian VanKel VK 7025; komory dyfuzyjne – Hanson Research; spektrofotometr dwuwiązkowy – Jasco V­650 (Japan); kuwety z kwarcu Suprasil (200­2500 nm) typ 100 – Merck; program kom­

puterowy Statistica 10.0 PL; pipety automatycz­

ne (100–1000 μl oraz 1–5 ml) firmy Labmate + by HTL razem z końcówkami; błona półprzepuszczal­

na SPECTRA/POR CE 2000 MWCO, Spektrum La­

boratories Inc., USA.

Sporządzanie hydrożeli

Każdy z hydrożeli przygotowano w ilości 100,0 g, w sterylnym pojemniku plastikowym z zakrętką. Na wadze analitycznej odważano 1,16 g diklofenaku dietyloamoniowego, który przeno­

szono do pojemnika z odpowiednią ilością Aqua pro injectione, a następnie całość mieszano przy użyciu mieszadła magnetycznego do całkowite­

go rozpuszczenia się substancji czynnej. Do wod­

nego roztworu diklofenaku dodawano następnie 17,0 g Pluroniku F127 i pozostawiano w lodów­

ce przez 24 godz., do całkowitego rozpuszcze­

nia polimeru. Na koniec, w tak przygotowanym roztworze, rozpuszczano odpowiednie ilości sub­

stancji pomocniczych. Żel zawierający Carbo­

pol 971P zobojętniano dodatkowo 10­molowym roztworem wodorotlenku sodowego, który był

Numer

formulacji Skład jakościowy hydrozelu Stężenie [%] Skrótowe oznaczenie formulacji 1. Pluronic F-127

Aqua pro injectione ad 100,0 17 PLR

2. Pluronic F-127

Diklofenak dietyloamoniowy Aqua pro injectione ad 100,0

17 1,16

PLR_D

3. Pluronic F-127 Carbopol 971P

NaOH – roztwór 10 molowy (50 µl) Aqua pro injectione ad 100,0

17 0,05

PLR_CBP

4. Pluronic F-127 Carbopol 971P

NaOH – roztwór 10 molowy (50 µl) Diklofenak dietyloamoniowy Aqua pro injectione ad 100,0

17 0,05 1,16

PLR_CBP_D

5. Pluronic F-127 Brij 35

Aqua pro injectione ad 100,0

17 0,5

PLR_BRIJ

6. Pluronic F-127 Brij 35

Diklofenak dietyloamoniowy Aqua pro injectione ad 100,0

17 0,5 1,16

PLR_BRIJ_D

7. Pluronic F-127 Guma ksantanowa Aqua pro injectione ad 100,0

17 0,2

PLR_XG

8. Pluronic F-127 Guma ksantanowa Diklofenak dietyloamoniowy Aqua pro injectione ad 100,0

17 0,2 1,16

PLR_XG_D Tabela 1. Składy jakościowe i ilościowe przebadanych hydrożeli

dodawany w ilości 0,4 g NaOH na 1,0 g Carbopolu 971P. Tak przygotowane formulacje hydrożelowe były przed badaniami kondycjonowane w lodów­

ce przez 7 dni. Składy przebadanych formulacji ze­

stawiono w tabeli 1.

Badania reologiczne

Badania reologiczne sporządzonych hydro­

żeli prowadzono w dwóch temperaturach: 25

°

^C

(przed przejściem zol­żel) i w 37

°

C (po przejściu zol­żel) z wykorzystaniem reometru rotacyjne­

go typu stożek­płytka Brookfield RVDV­III+ CP.

Używano dwóch rodzajów stożków: CP40 (sto­

żek o kącie nachylenia równym 0,8⁰ i promie­

niu 2,4 cm) oraz CP51 (stożek o kącie nachylenia 1,565⁰ i promieniu 1,2 cm). W temperaturze 25

°

^C

pomiary prowadzono przy zmieniającej się szyb­

kości ścinania w zakresie 15,0–150,0 [1/s], z wy­

korzystaniem stożka CP40, a w temperaturze 37

°

^C

przy zmieniającej się szybkości ścinania w zakre­

sie 0,038–0,384 [1/s], z użyciem stożka CP51.

Pomiary wartości średniej lepkości wykonywa­

no przy stałej szybkości ścinania, która wynosiła 15[1/s] dla pomiarów wykonywanych w tempe­

raturze 25

°

C i 0,1152 [1/s] dla pomiarów w tem­

peraturze 37

°

^C.

Charakterystyka przejścia zol-żel

Charakterystykę przejścia zol­żel oceniano, wy­

znaczając dwa parametry – minimalną tempera­

turę przejścia fazowego TP [

°

C] oraz wartość tzw.

współczynnika temperaturowego VP [mPa∙s/

°

^C].

Podstawą ich wyznaczenia było określenie metodą najmniejszych kwadratów liniowej funkcji V = f(T) w oparciu o punkty znajdujące się na ostro wzno­

szącej się części wykresu:

V(T) = VP • T–b,

gdzie:

T – temperatura wyrażona w

°

^C,

V – lepkość pozorna badanej formulacji,

b – współczynnik przesunięcia (wyraz wolny) analizowanej prostej.

Współczynnik kierunkowy (tangens kąta nachy­

lenia prostej do osi temperatury) tak zdefiniowanej funkcji liniowej nazwano współczynnikiem tempe­

raturowym VP przejścia zol­żel, który określać bę­

dzie dynamikę przejścia fazowego. Miejsce zerowe analizowanej funkcji liniowej, dane wzorem b/VP, wyznacza z kolei minimalną temperaturę przejścia fazowego TP (rycina 1).

Temperaturę TP i dynamikę VP przejścia zol­żel wyznaczano wg metody opisanej powyżej, przy stałej szybkości ścinania wynoszącej 0,192 [1/s]

i rosnącej liniowo 1,0

°

C na minutę temperatu­

rze w zakresie od 23,0–43,0

°

C. Parametry funk­

cji linio wej lepkość = f(temperatura) wyliczo­

no metodą najmniejszych kwadratów w oparciu o 5 punktów pomiarowych znajdujących się na ostro wznoszącym się ramieniu wykresu, od­

rzucając wszystkie wartości lepkości poniżej 5000 mPa∙s.

Badania reologiczne (pętle histerezy oraz po­

miary średniej lepkości przy stałej wartości szyb­

kości ścinania) powtarzano 6­krotnie, a pomiary charakterystyk przejść zol­żel 3­krotnie, wylicza­

jąc za każdym średnią arytmetyczną SR i względne odchylenie standardowe RSD [%].

Badanie dostępności farmaceutycznej Badania in vitro dostępności farmaceutycznej di­

klofenaku prowadzono w sześciostanowiskowym aparacie łopatkowym Varian – VanKel VK 7025 (Aparat 2 wg FP X) z wykorzystaniem ko­

mór dyfuzyjnych Hanson Research o pojemności ok. 5,0 g i błony półprzepuszczalnej SPECTRA/POR CE 2000 MWCO. Jako płynu akceptorowego użyto 900 ml Aqua pro injectione. Uwalnianie prowadzo­

no w temperaturze 37

°

C, przy szybkości mieszania 90 RPM, przez 150 min, zbierając w 15­minuto­

wych odstępach czasowych 20 punktów pomia­

rowych, z których każdy stanowił średnią aryt­

metyczną z 6 oddzielnych wyników. Diklofenak dietyloamoniowy oznaczano spektrofotometrycz­

nie przy długości fali λ = 276 nm, a jego uwolnio­

ną ilość przedstawiono, zgodnie z wymogami FP X, jako procent uwolnionej substancji czynnej, przyj­

mując za 100% całkowitą ilość diklofenaku diety­

loamoniowego znajdującą się w danej komorze dy­

fuzyjnej przed badaniem.

W oparciu o uzyskane profile uwalniania dla każdej z badanych formulacji hydrożelowych wyliczano w oparciu o model zgodny z kinetyką Rycina 1. Parametry definiujące charakterystykę przejścia zol­żel

temperatura (°C) V = VP • temperatura – b

lepkość V (mPa • s)

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

I rzędu stałe szybkości uwalniania K, a następnie czasy półuwalniania T_50%, które porównywano ze sobą, wykorzystując statystyczną analizę wariancji ANOVA i test post-hoc Najmniejszej Istotnej Róż­

nicy (NIR).

Metody statystyczne

Średnie wartości porównywano ze sobą wyko­

rzystując parametryczną analizę wariancji ANOVA wraz z testem post-hoc NIR – Najmniejszej Istot­

nej Różnicy. Normalności rozkładów zmiennych lo­

sowych oceniano testem W Shapiro­Wilka, a jed­

norodność wariancji testem Browna­Forsythe’a.

Charakterystykę przejścia fazowego oraz profile uwalniania badano wykorzystując algorytmy re­

gresji liniowej i korelacji oparte na metodzie naj­

mniejszych kwadratów MNK. Rozrzut wyników określano wyznaczając dla każdej wartości średniej SR względne odchylenie standardowe RSD oraz błąd standardowy SE. W żadnym z pomiarów wyznaczo­

na wartość RSD nie przekraczała 10%. Punkty od­

stające usuwano w oparciu o wyniki testu Grubbsa.

We wszystkich przeprowadzonych testach staty­

stycznych przyjęto poziom istotności α = 0,05. Ob­

liczenia wykonano przy użyciu programu kompu­

terowego Statistica 10.0 PL.

Otrzymane wyniki

Analiza właściwości reologicznych badanych hydrożeli

Temperatura 25

°

C. W temperaturze 25

°

^C

hydrożel zawierający 17% Pluroniku F­127, nie­

zawierający substancji pomocniczych ani di­

klofenaku dietyloamoniowego (formulacja 1 – PLR), wykazywał niewielką lepkość wynoszącą 139 mPa∙s dla szybkości ścinania SR = 15 [1/s]

i charakteryzował się przepływem newtonowskim.

Dodatek 0,5% Brij 35 nie spowodował istotnych statystycznie zmian lepkości, która dla tej formu­

lacji nieznacznie spadła do wartości 119 mPa∙s.

Brij 35 nie zmienił także newtonowskiego cha­

rakteru przepływu hydrożelu. Obie formulacje nie wykazywały także w warunkach badania widocz­

nej tiksotropii. Dodatek gumy ksantanowej i Car­

bopolu 971P wpłynął istotnie statystycznie na średnie wartości lepkości badanych hydrożeli, na rodzaj ich przepływu, a także na ich właściwości tiksotropowe. Żel z gumą ksantanową wykazywał lepkość wynoszącą ok. 352 mPa∙s, nabrał także właściwości pseudoplastycznych o zauważalnych cechach tiksotropowych. Największy wpływ na właściwości reologiczne badane przed przej­

ściem fazowym, w temperaturze 25

°

C, miał do­

datek Carbopolu 971P, który spowodował znaczny wzrost lepkości do wartości 511 mPa∙s. Hydrożele z Carbopolem 971P wykazywały także najsilniejsze

właściwości pseudoplastyczne i tiksotropowe (ry- ciny 2 i 4).

Dodatek substancji czynnej do badanych formu­

lacji także miał istotny statystycznie wpływ na ich właściwości reologiczne. Diklofenak dietyloamo­

niowy spowodował nieznaczne, ale istotne staty­

stycznie obniżenie lepkości hydrożelu bez dodat­

ku substancji pomocniczych, z wartości 139 mPa∙s do wartości 135 mPa∙s (PLR VS PLR_D). Znacz­

nie obniżył średnią lepkość hydrożelu zawierające­

go dodatek Carbopolu 971P, z wartości 511 mPa∙s

Rycina 2. Reogramy obrazujące właściwości reologiczne i tiksotropowe hydrożeli w fazie zolu z dodatkiem substancji pomocniczych, bez diklofenaku dietyloamoniowego, wyznaczone w temperaturze 25

°

^C

Rycina 3. Reogramy obrazujące właściwości reologiczne i tiksotropowe hydrożeli w fazie zolu, z dodatkiem substancji pomocniczych

oraz diklofenaku dietyloamoniowego, wyznaczone w temperaturze 25

°

^C

SS – szybkość ścinania (1/s) Temperatura 25°C

(hydrożele bez dodatku diklofenaku dietyloamoniowego)

V – lepkość (mPa • s)

SS – szybkość ścinania (1/s) Temperatura 25°C

(hydrożele z dodatkiem diklofenaku dietyloamoniowego)

V –lepkość (mPa • s)

do wartości 335 mPa∙s. Spowodował podwyż­

szenie lepkości żeli zawierających dodatek Brij 35 (z 119 mPa∙s do 180 mPa∙s) i gumy ksantanowej (z 352 mPa∙s do 405 mPa∙s). Diklofenak dietylo­

amoniowy nie wpłynął na rodzaj przepływu ob­

serwowany w badanych formulacjach. Żele bez substancji pomocniczych oraz z dodatkiem Brij 35 zachowały pierwotny charakter newtonowski, podobnie jak te z dodatkiem Carbopolu 971P i gumy ksantanowej – pseudoplastyczny; w drugim przy­

padku znacznie zmniejszyła się jednak tiksotropia żeli (ryciny 3 i 4).

Temperatura 37

°

C. W temperaturze 37

°

^{C, po}

przejściu zol­żel, właściwości reologiczne i tik­

sotropowe badanych hydrożeli były zbliżone.

Wszystkie wykazywały przepływ pseudoplastycz­

ny i porównywalną, znaczną tiksotropię/reopek­

sję. Wśród żeli bez dodatku substancji leczniczej najbardziej lepki okazał się ten zawierający 0,20%

dodatek gumy ksantanowej. Jego średnia lep­

kość dynamiczna wynosiła 1519570 mPa∙s przy szybkości ścinania równej 0,1152[1/s]. W tych warunkach najmniejszą lepkością, wynoszącą 880548 mPa∙s, odznaczała się formulacja z do­

datkiem Brij 35. Hydrożele bez dodatku substancji pomocniczych (PLR) oraz z dodatkiem Carbopo­

lu 971P (PLR_CBP) wykazywały lepkości pośred­

nie, których wartości oscylowały na poziomie 1170000 mPa∙s (ryciny 5 i 7).

Dodatek diklofenaku dietyloamoniowego nie miał istotnego statystycznie wpływu na lepkość hydrożelu bez substancji pomocniczych (PLR, V = 1217118 mPa∙s), nieznacznie obniżył lep­

kość formulacji z Carbopolem 971P do wartości 1028408 mPa∙s. Największy wpływ miał jednak na żele z dodatkiem Brij 35, podnosząc ich lep­

kość z 880548 mPa∙s do 1589646 mPa∙s oraz na żele z dodatkiem gumy ksantanowej, obniżając ich lepkość z 1519570 mPa∙s do 938369 mPa∙s (ryciny 6 i 7).

Charakterystyki przejść fazowych badanych hydrożeli

Dodatek substancji pomocniczych oraz substan­

cji leczniczej miał istotny statystycznie wpływ za­

równo na temperaturę, jak i dynamikę przejścia zol­żel.

Hydrożel bez substancji pomocniczych, zawie­

rający tylko Pluronic F­127, żelował w tempera­

turze 26,26

°

C. Jedynie dodatek Carbopolu 971P spowodował jej nieznaczne obniżenie o 0,4

°

^C.

Wszystkie pozostałe formulacje wykazywały wyższe temperatury przejścia zol­żel, a najwyższą, wyno­

szącą 30,22

°

C, charakteryzowała się ta z dodatkiem gumy ksantanowej i diklofenaku dietyloamonio­

wego. Obecność substancji czynnej z reguły powo­

dowała obniżenie temperatury żelowania. Wyjątek stanowiła formulacja z gumą ksantanową, w której dodatek diklofenaku dietyloamoniowego spowo­

dował znaczny wzrost temperatury żelowania, aż o 3,11

°

C (tabela 2).

Najniższą dynamiką przejścia zol­żel charaktery­

zowały się żele z Brij 35 bez substancji leczniczej (PLR_

BRIJ) oraz z dodatkiem gumy ksantanowej i diklofe­

naku dietyloamoniowego (PLR_XG_D). Wyznaczone dla tych żeli wartości współczynników temperaturo­

wych VP oscylowały w granicach 175000 mPa∙s/

°

^C.

Pozostałe formulacje odznaczały się znacznie wyższą dynamiką przejścia zol­żel, a wyliczone Rycina 4. Średnie lepkości badanych hydrożeli w fazie zolu, wyznaczone

w temperaturze 25

°

^C

Rycina 5. Reogramy obrazujące właściwości reologiczne i tiksotropowe hydrożeli w fazie żelu, z dodatkiem substancji pomocniczych,

bez diklofenaku dietyloamoniowego, wyznaczone w temperaturze 37

°

^C

formulacja Temperatura 25°C

V – lepkość (mPa • s) (wartość średnia – SR)

średnia średnia ±błąd std średnia ±1,96 błąd std

SS – szybkość ścinania (1/s) Temperatura 37°C

(hydrożele bez dodatku diklofenaku dietyloamoniowego)

V – lepkość (mPa • s)

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

dla nich wartości współczynników temperaturo­

wych przekraczały 210000 mPa∙s/

°

C (tabela 2).

Dynamika przejścia zol­żel (wartości współ­

czynników temperaturowych VP) dodatnio, liniowo korelowała ze średnią lepkością V jaką charaktery­

zowały się badane formulacje w fazie żelu (rycina 8).

Kinetyka uwalniania diklofenaku dietyloamoniowego z badanych hydrożeli Matematyczna analiza otrzymanych profili uwal­

niania diklofenaku dietyloamoniowego z badanych hydrożelowych postaci leku opartych na Pluroniku F­127 wykazała, że proces ten przebiegał zgodnie z kinetyką I rzędu (rycina 9).

W oparciu o przyjęty model kinetyczny, dla każ­

dej z czterech formulacji zawierających substancję czynną wyznaczono stałą szybkości uwalniania K, a następnie czasy półuwalniania T_50%, które porów­

nano ze sobą, wykorzystując parametryczną anali­

zę wariancji ANOVA.

Przeprowadzona analiza ANOVA wraz z testem post-hoc NIR wykazała, że hydrożel zawierają­

cy dodatek gumy ksantanowej uwalniał diklofe­

nak dietyloamoniowy wolniej od wszystkich in­

nych formulacji. Czas półuwalniania T50% wynosił dla niego 6,6 godz. i był statystycznie istotnie dłuż­

szy o ok. 1 godz. względem czasów półuwalnia­

nia T50% wyliczonych dla pozostałych żeli, któ­

rych wartości oscylowały w przedziale od 5,1 do 5,5 godz. (rycina 10).

Dyskusja

Praca miała na celu ocenę wpływu trzech sub­

stancji pomocniczych (Carbopolu 971P, Brij 35

i gumy ksantanowej), szeroko wykorzystywanych w technologii ocznych postaci leku, na dostępność farmaceutyczną diklofenaku dietyloamoniowe­

go i właściwości reologiczne hydrożeli okulistycz­

nych, w których jako substancji żelującej użyto ter­

mowrażliwego Pluroniku F­127. Polimer ten, ze względu na zdolność do skokowej zmiany lepko­

ści wywoływanej wzrostem temperatury do war­

tości fizjologicznych, ma duży potencjał zastoso­

wań w przemyśle farmaceutycznym zajmującym się projektowaniem i produkcją okulistycznych form leków posiadających optymalne właściwości Rycina 6. Reogramy obrazujące właściwości reologiczne

i tiksotropowe hydrożeli w fazie żelu, z dodatkiem substancji pomocniczych oraz diklofenaku dietyloamoniowego, wyznaczone w temperaturze 37

°

^C

Rycina 7. Średnie lepkości badanych hydrożeli w fazie żelu, wyznaczone w temperaturze 37

°

^C

Rycina 8. Dodatnia korelacja między wartościami współczynników temperaturowych VP a średnimi lepkościami V badanych hydrożeli, wyznaczonymi w fazie żelu, w temperaturze 37

°

^C

SS – szybkość ścinania (1/s) Temperatura 37°C

(hydrożele z dodatkiem diklofenaku dietyloamoniowego)

V – lepkość (mPa • s)

formulacja Temperatura 37°C

V – lepkość (mPa • s) (wartość średnia – SR)

średnia średnia ±błąd std średnia ±1,96 błąd std

SS – szybkość ścinania (1/s)

lepkość maksymalna (mPa • s) = –3,7396E5 + 5,4035 • x(VP)

V – lepkość maksymalna (mPa • s)

biofarmaceutyczne. Formulacje posiadające zdol­

ność przejścia zol­żel mogą łączyć w sobie dwie naj­

bardziej pożądane właściwości leków ocznych: (1) łatwość i komfort aplikacji, które wyróżniają stan­

dardowe krople o niewielkiej lepkości z (2) prze­

dłużonym działaniem charakteryzującym półsta­

łe postaci leku.

Czysty, 17% wodny roztwór Pluroniku F127 (formulacja PLR) żelował w temperaturze ok. 26,3

°

C. W fazie zolu wykazywał niewielką lep­

kość, równą 139 mPa∙s, i charakteryzował się prze­

pływem newtonowskim. W temperaturze 37

°

^{C, po}

przejściu zol­żel, zaczął wykazywać cechy pseu­

doplastyczne i tiksotropowe, znacznie zwiększa­

jąc swoją lepkość, do wartości 1162749 mPa∙s.

Dodatek do tego hydrożelu diklofenaku dietylo­

amoniowego spowodował nieznaczny spadek jego lepkości w fazie zolu i niewielki jej wzrost w fazie

Rycina 9. Kinetyka uwalniania diklofenaku dietyloamoniowego z badanych hydrożeli sporządzonych na bazie Pluroniku F­127

czas t (min)

Model zgodny z kinetyką I rzędu

In z % pozostałości

Formulacja Temperatura przejścia fazowego

[

°

^C] Dynamika przejścia fazowego: współczynnik temperaturowy VP [mPa∙s/

°

^C]

wartość średnia SR względne odchylenie standardowe RSD

[%] wartość średnia SR względne odchylenie standardowe RSD

[%]

1. PLR 26,260 0,613 218304,48 1,244

2. PLR_D 28,257 0,552 266287,28 3,039

3. PLR_CBP 25,860 0,492 225070,40 1,544

4. PLR_CBP_D 27,255 0,390 211883,76 6,133

5. PLR_BRIJ 29,312 0,537 174226,86 6,618

6. PLR_BRIJ_D 27,152 0,665 268634,64 0,267

7. PLR_XG 27,114 0,126 262628,16 2,262

8. PLR_XG_D 30,220 0,175 178623,23 1,558

Tabela 2. Wartości minimalnych temperatur przejść fazowych TP oraz współczynników temperaturowych VP wyznaczonych dla badanych hydrożeli

żelu. Podwyższeniu o 2

°

C uległa także temperatura przejścia zol­żel. Obecność substancji leczniczej nie miała natomiast wpływu na charakter przepływu układu oraz jego właściwości tiksotropowe. Wpro­

wadzenie do wodnego roztworu Pluroniku F127 dodatków w postaci Carbopolu 971P i gumy ksan­

tanowej spowodowało znaczny wzrost lepkości ba­

danych hydrożeli zarówno w fazie zolu, jak i żelu, bez znaczącego, przekraczającego 1

°

C, wpływu na temperaturę przejścia zol­żel. Dodatkowo substan­

cje te zmieniły charakter płynięcia wyjściowej for­

mulacji PLR, w temperaturze 25

°

C, z czysto new­

tonowskiego na pseudoplastyczny o zauważalnych cechach tiksotropowych. Dodatek Brij 35 spowo­

dował spadek lepkości hydrożelu PLR w obu tem­

peraturach, nie wpływając na charakter przepływu i jego właściwości tiksotropowe. Znacznie pod­

wyższył natomiast temperaturę przejścia zol­żel, o ok. 3

°

^C.

Wpływ obecności diklofenaku dietyloamoniowe­

go na właściwości reologiczne hydrożeli zawierają­

cych trzy badane substancje pomocnicze był znacz­

ny i zróżnicowany, największy jednak w przypadku formulacji zawierających Brij 35 i gumę ksantano­

wą. Hydrożel z dodatkiem Brij 35 w fazie żelu miał najniższą lepkość z wszystkich badanych, jednak obecność substancji leczniczej podniosła ją do war­

tości najwyższej, wynoszącej 1589646 mPa∙s. Z ko­

lei żel z dodatkiem gumy ksantanowej (formulacja PLR_XG), który w temperaturze 37

°

C odznaczał się bardzo wysoką lepkością, równą 1519570 mPa∙s, wskutek obecności diklofenaku obniżył ją do war­

tości najniższej, tj. 938369 mPa∙s. W większości przypadków dodatek substancji czynnej podnosił temperaturę żelowania średnio o ok. 2

°

C. Wyjątek stanowił hydrożel z Brij 35, dla którego temperatu­

ra ta spadła o ok 2

°

^C.

Zróżnicowane wartości lepkości przebadanych formulacji nie korelowały z szybkością uwalniania

T E C H N O L O G I A P O S TA C I L E K U

diklofenaku dietyloamoniowego, która w większo­

ści przypadków była porównywalna. Odmiennie za­

chowywał się jedynie żel z dodatkiem gumy ksan­

tanowej, dla którego czas półuwalniania T_50% był statystycznie istotnie dłuższy od czasów półuwal­

niania wyznaczonych dla pozostałych formulacji.

Wnioski

W świetle przeprowadzonych badań najbardziej obiecującą wydaje się być postać zawierająca doda­

tek 0,2% gumy ksantanowej i 1,16% diklofenaku dietyloamoniowego. Jej lepkość w fazie zolu była na tyle niska, aby umożliwić łatwą aplikację, a rów­

nocześnie temperatura przejścia zol­żel, wynoszą­

ca ok. 30

°

C, na tyle duża, by formulacja ta nie że­

lowała w warunkach przechowywania, lecz dopiero po aplikacji. Wadą przebadanych układów opartych na Pluroniku F­127 jest ich bardzo wysoka, czę­

sto przekraczająca 1000000 mPa∙s, lepkość w fazie żelu. Także na tym tle formulacja z gumą ksanta­

nową jako połączenie posiadające najniższą lepkość z oznaczonych wypada korzystnie. Dodatkowo spo­

wolnione uwalnianie substancji czynnej może dać efekt przedłużonego działania.

Otrzymano: 2015.12.03 · Zaakceptowano: 2015.12.22

Piśmiennictwo

1. Urtti A.: Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery. Adv. Drug Deliv Rev., 2006, 58(11): 1131–1135.

2. Del Amo E.M., Urtti A.: Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment. Drug Discov Today, 2008, 13(3/4): 135–143.

3. Kaur I.P., Kanwar M.: Ocular preparations: the formulation appro­

ach. Drug Dev Ind Pharm., 2002, 28(5): 473–493.

4. Jachowicz R.: Leki stosowane w terapii okulistycznej. Wyd. 1, War­

szawa, Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” Sp. z o.o., 2001.

5. BASF Corporation: Kolliphor® P Grades – Technical Information.

BASF. 2013.

6. Dumortier G., Grossiord J.L., Agnely F., Chaumeil J.C.: A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics.

Pharm Res., 2006, 23(12): 2709–2728.

7. Edsman K., Carlfors J., Petersson R.: Rheological evaluation of polo­

xamer as an in situ gel for ophthalmic use. Eur J Pharm Sci., 1998, 6(2): 105–112.

8. DICLOABAK, 1 mg/ml, krople do oczu, roztwór. Charakterystyka Produktu Leczniczego.

9. DIFADOL 0,1% 1 mg/ml, krople do oczu, roztwór. Charakterystyka Produktu Leczniczego.

10. Naclof, 1 mg/ml, krople do oczu, roztwór. Charakterystyka Produk­

tu Leczniczego.

Rycina 10. Porównanie średnich wartości czasów półuwalniania T_50%

diklofenaku dietyloamoniowego z badanych hydrożeliwyznaczonych w oparciu o model zgodny z kinetyką I rzędu

formulacja

Średnie wartości T50% wyznaczone w oparciu o model zgodny z kinetyką I rzędu

czas półuwalniania – T50% (h)

średnia średnia ±błąd std średnia ±1,96 błąd std

farmaceutę dla zapewnienia pacjentowi bezpiecz­

nego leczenia, przy jednoczesnym zachowaniu naj­

wyższych standardów skutecznej terapii. Rzeczy­

wista realizacja zasad opieki farmaceutycznej daje aptekarzowi możliwość funkcjonowania jako inte­

gralna i niezbędna część systemu opieki zdrowot­

nej, wraz z lekarzami i pozostałym personelem me­

dycznym [1, 2].

Właściwa opieka farmaceutyczna, za której po­

ziom i jakość odpowiedzialny jest farmaceuta, po­

winna obejmować następujące domeny czynności:

­ informowanie pacjenta o sposobie dawkowania przepisanych mu leków;

­ nadzór nad całością stosowanej przez pacjenta terapii lekowej, od momentu jej wdrożenia, aż do jej zakończenia;

­ warto zwrócić uwagę na zjawisko polipragma­

zji, tj. stosowania przez pacjenta wielu produk­

tów leczniczych w ramach leczenia farmakolo­

gicznego; stosowanie wielu leków wiąże się ze zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych czy interakcji;

­ udzielanie pomocy i wsparcia w wyborze leków z kategorii OTC (bez recepty; over-the-coun- ter drugs);

­ profesjonalna porada farmaceutyczna udziela­

na podczas wydawania leku recepturowego oraz aptecznego (leki te nie mają dołączonej ulotki dla pacjenta, stąd tak ważna jest informacja otrzy­

mana od farmaceuty);

­ nadzór nad efektywnością przeprowadzonej przez pacjenta terapii [3, 4].

Wstęp

Opieka farmaceutyczna w Polsce stanowi inno­

wacyjną usługę apteczną i wciąż jest na etapie wdra­

żania. Opieka farmaceutyczna, a przede wszystkim jej dokumentowanie, stanowi w większości krajów wysokorozwiniętych integralną część medycznej dokumentacji opieki nad pacjentem. Ochrona da­

nych wrażliwych i zapewnienie odpowiedniej in­

tymności i prywatności pacjentowi stanowi istotne ograniczenia do wprowadzenia opieki farmaceu­

tycznej do polskich aptek.

Opieka farmaceutyczna jako zespół działań

Opiekę farmaceutyczną scharakteryzować na­

leży jako zespół działań podejmowanych przez The Patients’ Privacy Policy one of the limitations in the way the

introduction of pharmaceutical care to the Polish community pharmacy · Pharmaceutical care in Poland is an innovative service pharmacy and is still in the implementation stage. Important in this process is to provide the patient the feeling of security and intimacy. The authors propose the creation of Polish guidelines in this area. The right to privacy in the pharmacy should be considered in the context of patients’

rights.

Keywords: privacy policy, pharmacist, pharmaceutical care.

© Farm Pol, 2016, 72(1): 16–20

Polityka prywatności pacjenta w aptece jako jedno z ograniczeń

na drodze wprowadzenia opieki farmaceutycznej do polskich aptek

Piotr Merks

¹

, Karolina Binek

²

, Damian Świeczkowski

¹

, Jerzy Krysiński

¹

1 Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy, Wydział Farmaceutyczny, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu

2 Apteka Dyżurna, Warszawa

Adres do korespondencji: Piotr Merks, Katedra Technologii Postaci Leku, Collegium Medicum im. L. Rygygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu, ul. A. Jurasza 2, 85­089 Bydgoszcz, e­mail: piotrmerks@gmail.com