Diagnostyka laboratoryjna stwardnienia rozsianego

101

Diagnostyka laboratoryjna stwardnienia rozsianego

Laboratory diagnosis of multiple sclerosis

Katedra­i­Klinika­Neurologii,­Uniwersytet­Medyczny­w­Łodzi Correspondence­to:­Klinika­Neurologii­UM­w­Łodzi,­ul.­Kopcińskiego­22,­90­­153­Łódź Pracafinansowanaześrodkówwłasnych

Streszczenie

Stwardnienie­rozsiane­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­jest­chorobą­demielinizacyjną­charakteryzującą­się­wielomiejsco­ wym­i­wieloczasowym­uszkodzeniem­ośrodkowego­układu­nerwowego­(disseminationinspace,­disseminationintime).­ Obowiązujące­kryteria­rozpoznania­SM­według­McDonalda­opierają­się­na­łącznej­ocenie­obrazu­klinicznego­i­anali­ zie­badań­laboratoryjnych­(badanie­rezonansu­magnetycznego,­badania­potencjałów­wywołanych­i­ocena­płynu­móz­ gowo­­rdzeniowego).­Każde­z­tych­badań­dostarcza­odmiennych,­ale­bardzo­ważnych­informacji­na­temat­charakteru­ i­zakresu­uszkodzenia­układu­nerwowego­w­przebiegu­SM.­W­badaniu­rezonansu­magnetycznego­(magneticresonance imaging,­MRI)­charakterystyczna­jest­lokalizacja­zmian­demielinizacyjnych­oraz­ich­wzmacnianie­po­podaniu­kontrastu.­ Spełnienie­obowiązujących­rezonansowych­kryteriów­rozpoznania­SM­według­Barkhofa­wskazuje­na­istnienie­wielomiej­ scowego­uszkodzenia­układu­nerwowego.­Wieloczasowe­uszkodzenie­układu­nerwowego­związane­jest­z­kolei­z­występo­ waniem­nowych­zmian­na­obrazach­T2­­zależnych­lub­zmian­wzmacniających­się­po­podaniu­kontrastu­w­kolejnym­ba­ daniu­MRI.­Badanie­MRI­oprócz­znaczenia­diagnostycznego­odgrywa­także­dużą­rolę­w­ocenie­skuteczności­leczenia­ chorych­na­SM.­Badania­elektrofizjologiczne­pozwalają­na­ocenę­dróg­wzrokowych,­słuchowych,­czuciowych­i­rucho­ wych.­Umożliwiają­także­wykrycie­niemych­klinicznie­ognisk­uszkodzenia­układu­nerwowego,­co­odpowiada­wielomiej­ scowemu­uszkodzeniu­układu­nerwowego.­W­ocenie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­najważniejsze­dla­rozpoznania­SM­ są­obecność­prążków­oligoklonalnych­immunoglobulin­oraz­podwyższony­indeks­IgG.­Coraz­częściej­oznacza­się­także­ bardziej­specyficzne­markery­uszkodzenia­układu­immunologicznego.­Jakkolwiek­badania­laboratoryjne­stanowią­bar­ dzo­ważny­element­diagnostyki­SM,­to­jednak­w­rozpoznaniu­tej­jednostki­chorobowej­zasadniczym­elementem­jest­nadal­ ocena­obrazu­klinicznego. Słowa­kluczowe:­stwardnienie­rozsiane,­diagnostyka­SM,­rezonans­magnetyczny,­potencjały­wywołane,­płyn­mózgo­ wo­­rdzeniowy

Summary

Multiple­sclerosis­(MS)­is­a­demyelinating­disease­with­damage­of­central­nervous­system,­dissemination­in­time­and­ space.­Current­McDonald’s­MS­diagnostic­criteria­are­based­on­complex­clinical­and­laboratory­analysis­(magnetic­res­ onance­imaging,­MRI,­evoked­potentials,­and­cerebrospinal­fluid­analysis).­Each­of­these­laboratory­tests­supply­differ­ ent­but­very­important­information­concerning­type­and­range­of­central­system­damage.­In­MRI,­special­location­and­ contrast­ enhancement­ of­ MS­ lesions­ are­ very­ characteristic­ for­ multiple­ sclerosis.­ Current­ MRI­ diagnostic­ criteria­ (Barkhof’s­criteria)­can­be­used­to­established­evidence­of­dissemination­in­space.­In­dissemination­in­time,­occurrence­ of­a­new­lesion­on­T2­­weighetd­images­or­contrast­enhancement­on­successive­MRI­exam­is­required.­Magnetic­reso­ nance­imaging­plays­also­an­important­role­in­monitoring­the­MS­therapy.­Evoked­potentials­investigate­visual,­audito­ ry,­ sensory­ and­ motor­ nerve­ tracts.­ They­ can­ detect­ clinically­ silent­ lesions­ and­ provide­ evidence­ for­ dissemination­ in­space.­In­cerebrospinal­fluid­analysis­the­most­important­for­MS­diagnosis­are­the­presence­of­oligoclonal­bands­and­ increase­of­IgG­index.­Often,­more­specific­markers­of­the­immunologic­system­damage­are­also­explored.­However,­ in­MS,­laboratory­tests­are­very­important­and­useful,­the­diagnosis­of­MS­is­still­based­mainly­on­clinical­observation. Key­words:­multiple­sclerosis,­diagnosis­of­multiple­sclerosis,­magnetic­resonance­imaging,­evoked­potentials,­cerebros­ pinal­fluid Received:­15.07.2009 Accepted:­23.07.2009 Published:­15.09.2009

102

Ogniska­demielinizacji­obecne­są­w­obrębie­rdzenia­kręgowego,­ zwłaszcza­w­odcinku­szyjnym­(rys.­3)­i­piersiowym.­Część­tych­ zmian­ odpowiada­ za­ występowanie­ objawów­ rdzeniowych,­ natomiast­część­może­pozostawać­całkowicie­niema­i­dopie­ ro­rozszerzenie­diagnostyki­MRI­o­badanie­rdzenia­pozwala­ na­ich­wykrycie.­Badanie­MRI­rdzenia­u­chorych­z­podejrze­ niem­SM­ma­istotne­znaczenie,­zważywszy­na­obowiązujące­ aktualnie­kryteria­rozpoznania­SM­według­McDonalda.­Plaki­ demielinizacyjne­występują­także­w­obrębie­nerwów­wzroko­ wych,­jakkolwiek­obrazowanie­zmian­w­tych­strukturach­wy­ maga­specjalnych­sekwencji­MRI­i­cewek­rezonansowych. Część­ zmian­ widocznych­ na­ obrazach­ PD/T2­­zależnych­ i­FLAIR,­czy­to­w­badaniu­rdzenia,­czy­(zwłaszcza)­głowy,­ uwidacznia­się­jako­zmiany­o­obniżonej­intensywności­sygna­ łu­(hipointensywne)­(rys.­4).­Potocznie­określane­są­jako­tzw.­ czarne­ dziury­ (black holes).­ Badania­ patologiczne­ wykaza­ ły,­że­są­to­obszary­odpowiadające­znacznej­destrukcji­isto­ ty­białej,­w­której­dominują­uszkodzenie­i­utrata­aksonów(4)_.­

Prawdopodobnie­ także­ to­ obecność­ tych­ zmian­ determinu­ je­występowanie­trwałych­deficytów­neurologicznych­u­cho­ rych­na­SM.

Jednym­ze­sposobów­oceny­aktywności­SM­jest­wykonanie­ba­ dania­MRI­z­podaniem­środka­kontrastowego.­Zmiany,­które­ ulegają­wzmocnieniu­po­podaniu­kontrastu,­określa­się­mia­ nem­ obszarów­ aktywnych,­ w­ których­ pod­ względem­ patolo­ gicznym­dominuje­proces­zapalny(5)_{.­Wzmacnianie­się­zmian­}

po­podaniu­kontrastu­może­mieć­różny­charakter­(wzmocnie­ nie­całkowite,­częściowe­lub­obrączkowate),­co­uzależnione­jest­ od­fazy­ewolucji­procesu­demielinizacyjnego­(rys.­5).­Przyjmu­ je­się,­że­zmiany­najbardziej­aktywne,­w­których­dominuje­pro­ ces­ zapalny,­ wzmacniają­ się­ całkowicie.­ Wzmocnienie­ zmian­ po­podaniu­kontrastu,­mimo­że­stanowi­rezonansowy­ekwiwa­ lent­rzutu­SM,­nie­zawsze­występuje­dokładnie­w­czasie­trwa­ nia­rzutu­klinicznego­choroby.­Może­nawet­o­kilka­tygodni­wy­ przedzać­wystąpienie­objawów­neurologicznych­rzutu.­Jednak­ nie­jest­to­regułą.­Wzmacnianie­może­być­zupełnie­niezależne­ od­występowania­objawów­klinicznych­rzutu.­Obecność­zmian­ wzmacniających­się­stanowi­natomiast­bardzo­ważny­element­ w­ocenie­dynamiki­postępu­SM.

S

twardnienie­rozsiane­(łac.­sclerosismultiplex,­SM)­jest­ nabytą­ chorobą­ demielinizacyjną­ występującą­ u­ lu­ dzi­ młodych.­ Początek­ choroby­ przypada­ najczęściej­ na­przełom­drugiej­i­trzeciej­dekady­życia(1)_{.­Mimo­ogrom­}

nego­postępu,­jaki­dokonał­się­w­badaniach­nad­SM,­nie­ma­ obecnie­ jednego­ testu­ diagnostycznego­ patognomoniczne­ go­dla­tej­jednostki­chorobowej.­Podstawowe­cechy­stward­ nienia­ rozsianego,­ które­ stanowią­ warunek­ jego­ rozpozna­ nia,­ to­ wieloogniskowe­ i­ wieloczasowe­ uszkodzenie­ układu­ nerwowego­(disseminationinspace,­disseminationintime)(2)_.­

Występowanie­ tych­ cech­ zarówno­ w­ obrazie­ klinicznym,­ jak­i­w­wynikach­badań­dodatkowych,­zwłaszcza­w­badaniu­ MRI,­ pozwala­ z­ dużym­ prawdopodobieństwem­ rozpoznać­ SM.­Współczesna­diagnostyka­SM­opiera­się­na­ocenie­ob­ razu­klinicznego­oraz­na­analizie­badań­dodatkowych.­Wśród­ badań­dodatkowych­zasadniczą­rolę­odgrywa­badanie­rezo­ nansu­magnetycznego­(magneticresonanceimaging,­MRI).­ Duże­znaczenie­mają­również­badania­elektrofizjologiczne­ i­badanie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego. BADANiE­REzONANSU­MAgNEtyCzNEgO­ W­DiAgNOStyCE­SM Od­wielu­lat­badanie­MRI­jest­podstawową­metodą­diagno­ styczną­SM.­Wykorzystywane­jest­także­do­oceny­skuteczno­ ści­leczenia­chorych­na­stwardnienie­rozsiane,­prognozowania­ wystąpienia­ SM­ u­ pacjentów­ z­ izolowanymi­ objawami­ neu­ rologicznymi­ (clinically isolated syndrome,­ CIS),­ jak­ również­ w­monitorowaniu­postępu­choroby(3)_.

Rozpoznanie­ SM­ na­ podstawie­ badania­ MRI­ opiera­ się­ na­ocenie­umiejscowienia­i­charakteru­zmian­hiperintensyw­ nych­widocznych­na­obrazach­PD/T2­­zależnych­oraz­na­ob­ razach­uzyskanych­w­sekwencji­FLAIR­(fluidattenuatedinver-sionrecovery).­Zmiany­demielinizacyjne­lokalizują­się­głównie­ w­ obrębie­ istoty­ białej­ (deep white matter),­ przykomorowo,­ podnamiotowo,­a­także­podkorowo.­Bardzo­charakterystycz­ ne­dla­SM­są­zmiany­umiejscowione­w­ciele­modzelowatym.­ Typowy­ obraz­ MRI­ pacjenta­ chorego­ na­ SM­ przedstawiają­ rys.­1­i­2.

Rys.1.ZmianyhiperintensywnenaobrazachA)T2-iB)PD-zależnychorazC)FLAIR,zmianypołożonewistociebiałejiprzykomorowo

103

pacjenci­ze­znacznymi­deficytami­neurologicznymi­i­niewielką­ liczbą­ zmian­ w­ badaniu­ MRI.­ Trudności­ diagnostyczne­ SM­ na­ podstawie­ badania­ MRI­ podkreśla­ jeszcze­ fakt,­ iż­ obraz­ MRI­wielu­innych­chorób­neurologicznych­może­być­bardzo­ podobny­do­obrazu­MRI­w­stwardnieniu­rozsianym.­W­dia­ gnostyce­ różnicowej­ SM­ na­ podstawie­ badania­ MRI­ należy­ brać­pod­uwagę­procesy­naczyniowe,­zapalne,­metaboliczne,­ a­także­obecność­tego­typu­zmian­u­osób­zdrowych,­zwłaszcza­ po­50.­roku­życia(7)_.

Ten­ fakt,­ a­ przede­ wszystkim­ możliwości­ wczesnego­ i­ sku­ tecznego­leczenia­chorych­na­SM­spowodowały­konieczność­ wprowadzenia­ zasad­ rozpoznawania­ stwardnienia­ rozsiane­ go­na­podstawie­badania­rezonansu­magnetycznego.­Aktual­ nie­obowiązującymi­kryteriami­rozpoznawania­SM­na­podsta­ wie­badania­MRI­są­kryteria­wprowadzone­w­1997­roku­przez­ Barkhofa(8)_{,­ a­ zmodyfikowane­ w­ 2000­ roku­ przez­ Tintoré}(9)_.­

Podobnie­jak­obraz­kliniczny­SM­także­obraz­MRI­stward­ nienia­ rozsianego­ charakteryzuje­ się­ dużą­ heterogennością.­ Inny­jest­obraz­MRI­u­pacjentów­z­postacią­rzutowo­­remisyj­ ną,­gdzie­dominują­typowe­zmiany­w­istocie­białej­i­wzmac­ nianie­ zmian­ po­ podaniu­ kontrastu,­ a­ inny­ u­ chorych­ z­ po­ stacią­ wtórnie­ postępującą,­ u­ których­ obserwuje­ się­ częściej­ rozległe­zmiany­i­rzadko­wzmacnianie­po­podaniu­kontrastu(6)_.­ Zupełnie­odmienny­jest­obraz­MRI­u­pacjentów­z­posta­ cią­pierwotnie­postępującą,­u­których­uwidacznia­się­niewiele­ zmian­ogniskowych,­za­to­częściej­obecne­są­cechy­zaniku­mó­ zgu­i­rdzenia.­Złożoność­obrazu­MRI­u­chorych­na­SM­wyraża­ się­także­występowaniem­różnych­typów­obrazów­nawet­u­pa­ cjentów­z­tą­samą­postacią­kliniczną­choroby.­Skrajnymi­przy­ kładami­ są­ chorzy­ z­ niewielkimi­ deficytami­ neurologicznymi­ w­badaniu­przedmiotowym­i­rozległymi­zmianami­w­badaniu­ MRI,­często­wzmacniającymi­się­po­podaniu,­a­z­drugiej­strony­

Rys.3.Plakademielinizacyjnawodcinkuszyjnymrdzenia Rys.4.ZmianyhipointensywnenaobrazachT1-zależnych(black­holes) Rys.2.ObrazPD-zależny,zmianypołożoneA)podkorowoiB)podnamiotowo,C)obrazFLAIRwcielemodzelowatym

104

Badanie­ MRI­ oprócz­ znaczenia­ diagnostycznego­ odgrywa­ także­ ważną­ rolę­ w­ ocenie­ skuteczności­ leczenia­ pacjentów.­ Zdecydowana­ większość­ badań­ klinicznych,­ które­ oceniają­ skuteczność­ leczenia­ chorych­ na­ SM,­ wykorzystuje­ badanie­ rezonansu­magnetycznego­jako­jeden­z­zasadniczych­parame­ trów­służących­do­obiektywnej­oceny­efektywności­badanego­ leku(11)_{.­Parametrami­branymi­pod­uwagę­przy­monitorowaniu­} skuteczności­prowadzonej­terapii­są: •­ocena­objętości­zmian­na­obrazach­PD/T2­­zależnych; •­obecność­nowych­zmian­na­obrazach­PD/T2­­zależnych; •­­liczba­i­objętość­zmian­wzmacniających­się­po­podaniu­kon­ trastu. O­dobrej­skuteczności­działania­leku­świadczy­zmniejszenie­się: •­liczby­i­objętości­zmian­na­obrazach­PD/T2­­zależnych; •­­liczby­i­objętości­zmian­wzmacniających­się­po­podaniu­kon­ trastu. Dodatkowo­coraz­częściej­do­tych­podstawowych­parametrów­ rezonansowych­oceny­skuteczności­leczenia­włącza­się­także: •­ocenę­objętości­zmian­na­obrazach­T1­­zależnych; •­­ocenę­objętości­mózgu­jako­parametru­wskazującego­na­uszko­ dzenie­aksonalne; •­­ocenę­pozornie­niezmienionej­istoty­białej­i­szarej­w­badaniu­ ze­współczynnikiem­transferu­magnetyzacji; •­­pomiar­zawartości­N­­acetylo­asparaginianu­w­istocie­białej­ jako­markera­uszkodzenia­aksonalnego. BADANiE­PłyNU­MózgOWO-­RDzENiOWEgO Badanie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­jest­badaniem­naj­ wcześniej­wprowadzonym­do­diagnostyki­SM­spośród­wszystkich­ badań­dodatkowych.­Jakkolwiek­wraz­ze­wzrostem­zna­czenia­ Zgodnie­z­nimi­SM­można­rozpoznać,­jeżeli­spełnione­są­trzy­ z­czterech­poniższych­kryteriów: •­­obecność­przynajmniej­9­zmian­hiperintensywnych­na­obra­ zach­T2­­zależnych­lub­jednej­zmiany­wzmacniającej­się­po­ podaniu­kontrastu; •­minimum­jedna­zmiana­położona­podkorowo; •­zmiany­położone­przykomorowo­(minimum­3); •­lokalizacja­podnamiotowa­(minimum­jedna­zmiana). Jeżeli­dodatkowo­wykonywane­jest­badanie­MRI­rdzenia­krę­ gowego,­to­obecność­jednej­zmiany­rdzeniowej­jest­równoważ­ na­obecności­jednej­zmiany­w­badaniu­MRI­głowy­położonej­ podnamiotowo. Spełnienie­kryteriów­Barkhofa­świadczy­o­istnieniu­jednej­z­dwóch­ podstawowych­cech­SM,­tj.­wieloogniskowego­uszkodzenia­układu­ nerwowego­(disseminationinspace).­Drugą­zasadniczą­cechą­SM­ jest­postęp­choroby­w­czasie,­tzn.­wieloczasowe­uszkodzenie­układu­ nerwowego­(disseminationintime)(2)_{.­Aby­spełniony­był­ten­waru­} nek,­należy­wykonać­badanie­MRI­minimum­dwa­razy.­W­drugim­ badaniu­wymagana­jest­obecność­albo­nowych­zmian­na­obra­ zach­PD/T2­­zależnych,­albo­zmian­wzmacniających­się­po­poda­ niu­kontrastu.­Zgodnie­z­obowiązującymi­zaleceniami­drugie­ba­ danie­MRI­można­wykonać­już­po­30­dniach­od­daty­wykonania­ pierwszego­badania.­W­praktyce­klinicznej­powtórne­badanie­prze­ prowadza­się­mniej­więcej­po­3­­6­miesiącach.­Rosnące­znaczenie­ badania­MRI­w­diagnostyce­SM­znalazło­potwierdzenie­w­opubli­ kowanych­w­2001­roku,­a­zmodyfikowanych­w­2005­roku­kryteriach­ rozpoznawania­stwardnienia­rozsianego­według­McDonalda(2,10)_.­ Kryteria­te­uwzględniają­kilka­wariantów­klinicznych,­które­mogą­ wystąpić­u­chorych­z­podejrzeniem­SM,­oraz­wskazują­na­badania­ dodatkowe­i­warunki­ich­interpretacji,­jakie­muszą­być­spełnione,­ aby­zdiagnozować­SM.­Kryteria­McDonalda­przedstawia­tabela­1. Rys.5.Wzmocnieniepopodaniukontrastu:A)całkowite,B)obrączkowate

105

A

Oznaczenie­stężenia­IgG­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym­stano­_{wi­prosty­test­wskazujący­na­wzmożoną­syntezę­IgG­w­układzie­}

B

nerwowym.­Stężenie­IgG­powyżej­8­mg/dl­świadczy­o­zwięk­ szonej­produkcji­IgG­w­obrębie­OUN.­Wyniki­mogą­być­jednak­ fałszywie­dodatnie­w­przypadku­podwyższonego­poziomu­IgG­ w­surowicy­oraz­przy­uszkodzonej­barierze­krew­­mózg­i­prze­ nikaniu­ IgG­ z­ surowicy.­ Dlatego­ często­ stosuje­ się­ wskaźnik­ Linka­i­Tiblinga,­będący­stosunkiem­ilorazu­IgG­w­płynie­i­IgG­ w­surowicy­do­ilorazu­albumin­w­płynie­i­albumin­w­surowicy(14)_: indeks­igg­=­(stężenie­IgG­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym/ stężenie­IgG­w­surowicy):(stężenie­albumin­w­płynie­mózgo­ wo­­rdzeniowym/stężenie­albumin­w­surowicy) Wartości­wyższe­niż­0,7­wskazują­na­zaburzenia­immunologicz­ ne­związane­z­lokalną­syntezą­immunoglobulin.­Nieprawidłowe­ wartości­IgG­występują­u­około­70%­chorych­na­SM(15)_{.­Wartość­} indeksu­IgG­może­zmieniać­się­pod­wpływem­stosowanego­le­ czenia;­terapia­sterydowa,­hamując­syntezę­IgG,­na­około­3­mie­ siące­zmniejsza­wartość­indeksu(16)_{,­natomiast­leczenie­immuno­} modulujące­nie­wpływa­na­jego­wartość(17)_.­ Dzienną­syntezę­IgG­oblicza­się­według­następującego­wzoru(18)_: badania­MRI­rola­badania­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­nie­ co­zmniejszyła­się,­to­jednak­nadal­zajmuje­ono­istotne­miejsce­ w­rozpoznaniu­stwardnienia­rozsianego. U­chorych­z­podejrzeniem­SM­w­badaniu­płynu­mózgowo­ ­rdzeniowgo­ocenia­się: •­­­parametry­podstawowe­płynu: –­badanie­ogólne, –­obecność­prążków­oligoklonalnych,­ –­syntezę­immunoglobulin­w­obrębie­OUN, –­przepuszczalność­bariery­krew­­mózg; •­­specyficzne­markery:­ ­ –­­poziomy­cytokin,­specyficznych­białek,­przeciwciał­i­pepty­ dów­mielinowych. Ogólne­badanie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­u­pacjentów­z­SM,­ poza­niewielką­pleocytozą­(powyżej­5/mm3_{)­występującą­u­około­} 30%­chorych,­jest­prawidłowe.­Najważniejszy­parametr­w­bada­ niu­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­w­diagnostyce­SM­stanowi­ba­ danie­prążków­oligoklonalnych.­Wykrywa­się­je­u­około­90%­cho­ rych(12)_{.­ Wzór­ prążków­ oligoklonalnych­ jest­ charakterystyczny­}

dla­danego­pacjenta.­Prążki­pojawiają­się­zazwyczaj­we­wczesnej­ fazie­choroby­i­utrzymują­się­przez­cały­okres­jej­trwania.­Na­wy­ stępowanie­prążków­oligoklonalnych­nie­ma­wpływu­leczenie­sto­ sowane­u­pacjentów,­w­tym­także­terapia­sterydowa.­Występo­ wanie­prążków­nie­jest­patognomoniczne­dla­SM;­ich­obecność­ stwierdza­się­także­w­innych­chorobach,­takich­jak­neuroborelio­ za,­AIDS,­sarkoidoza­czy­toczeń­układowy(13)_.

Innym­ parametrem­ ocenianym­ w­ badaniu­ płynu­ mózgowo­ ­­rdzeniowego­u­chorych­z­podejrzeniem­SM­jest­synteza­im­ munoglobulin­w­obrębie­OUN.­W­tym­celu­przeprowadza­się: •­oznaczenie­stężenia­IgG­w­płynie­mózgowo­­rdzeniowym; •­ocenę­indeksu­IgG; •­ocenę­wskaźnika­dziennej­syntezy­IgG. Tabela1.KryteriarozpoznaniaSMwedługMcDonalda

Objawy kliniczne Badania dodatkowe niezbędne do rozpoznania SM Dwa lub więcej rzutów choroby;

obiektyw-ne kliniczobiektyw-ne dowody wskazujące na obecność dwóch lub więcej plak

Żadne Dwa lub więcej rzutów; obiektywne kliniczne

dowody wskazujące na obecność jednej plaki Wieloogniskowość wykazana w badaniu MRI

1

lub

dwie lub więcej zmian w MRI i wynik badania CSF wskazujący na obecność prążków oligoklonalnych lub podwyższony indeks IgG

lub

oczekiwanie na kolejny rzut wskazujący na dodatkowe uszkodzenie układu nerwowego Jeden rzut choroby; obiektywne, kliniczne dane

wskazujące na obecność dwóch lub więcej plak Wieloczasowość wykazana w badaniu MRI

2

lub

drugi rzut choroby Jeden rzut; obiektywne dane wskazujące

na jedną plakę (izolowane uszkodzenie OUN, izolowany objaw w badaniu klinicznym)

Wieloogniskowość w badaniu MRI1

lub

dwie lub więcej zmian w MRI i wynik badania CSF wskazujący na obecność prążków oligoklonalnych lub podwyższony indeks IgG bądź wieloczasowość w badaniu MRI2

lub

drugi rzut choroby Postępujące objawy neurologiczne

wskazujące na SM Postęp choroby w ciągu minimum jednego roku i spełnienie dwóch z następujących warunków:• minimum 9 zmian na obrazach T2- zależnych w badaniu MRI lub 4 zmiany na obrazach T2- zależnych i nieprawidłowy zapis VEP

• dwie zmiany na obrazach T2- zależnych w badaniu MRI rdzenia kręgowego

• obecność prążków oligoklonalnych lub podwyższony indeks IgG w badaniu płynu mózgowo- rdzeniowego

1 _{Spełnione kryteria Barkhofa i Tintoré.}

2 _{Wystąpienie nowej zmiany w badaniu MRI po minimum 30 dniach (na obrazach T2- zależnych) lub po 3 miesiącach (zmiany wzmacniające się po podaniu kontrastu)}

w odniesieniu do pierwszego badania MRI.

IgG/dzień =

[(

_{mózgowo-rdzeniowym}stężenie IgG w płynie –

– stężenie albuminy w płynie

mózgowo-rdzeniowym

(

– stężenie IgG w surowicy

369

)

× stężenie albuminy w surowicy

230

)

× 0,43 × 5

) ]

(

stężenie IgG w surowicy

106

samym­spełniony­jest­warunek­wieloogniskowego­uszkodzenia­ układu­nerwowego.­W­zapisie­potencjałów­wywołanych­ana­ lizuje­ się­ latencję,­ amplitudę­ i­ kształt­ odpowiedzi.­ Podsta­ wowym­ parametrem­ w­ ocenie­ potencjałów­ jest­ latencja.­ Jest­ to­czas­opóźnienia­odpowiedzi­w­stosunku­do­czasu­pojawie­ nia­się­potencjału­prawidłowego,­mierzony­w­milisekundach.­ Uszkodzenie­osłonki­mielinowej­wpływa­także­na­kształt­i­wiel­ kość­potencjału;­w­miejscu­uszkodzenia­potencjał­jest­zazwy­ czaj­mniejszy,­zmienia­się­także­jego­kształt.

W­ praktyce­ klinicznej­ najczęściej­ wykonywane­ są­ wzrokowe­ potencjały­ wywołane,­ słuchowe­ potencjały­ wywołane­ pnia­ mózgu­i­somatosensoryczne­potencjały­wywołane(23,24)_.

WzROKOWE­POtENCjAły­WyWOłANE­ (VIsUAL EVoKED PoTENTIALs, vEP)

Pozwalają­one­na­ocenę­dróg­wzrokowych­i­są­najczęściej­wy­ konywanymi­potencjałami­u­chorych­na­SM.­Bodziec­świetl­ ny­stymuluje­siatkówkę,­a­elektroda­rejestrująca­zlokalizowana­ jest­nad­płatem­potylicznym.­Pierwszy­potencjał­rejestruje­się­ po­około­100­milisekundach.­Jest­to­potencjał­dodatni,­okre­ ślany­jako­potencjał­P100.­Składają­się­na­niego­mniejsze­po­ tencjały­ powstające­ z­ nerwu­ wzrokowego,­ promienistości­ wzrokowej,­pasma­wzrokowego­i­kory­potylicznej.­Latencja­ potencjału­ P100­ związana­ jest­ prawdopodobnie­ z­ obecno­ ścią­ demielinizacji­ w­ nerwie­ wzrokowym­ lub­ promienistości­ wzrokowej.­Przebycie­pozagałkowego­zapalenia­nerwu­wzro­ kowego­powoduje­wydłużenie­latencji­potencjału­P100­u­pra­ wie­100%­chorych(18)_{.­Nieprawidłowy­zapis­VEP­stwierdza­się­}

także­ u­ ponad­ połowy­ pacjentów,­ którzy­ nie­ przebyli­ poza­ gałkowego­zapalenia­nerwu­wzrokowego.­Obserwacja­ta­jest­ niezwykle­ istotna­ w­ kontekście­ nowych­ kryteriów­ rozpozna­ nia­SM­według­McDonalda.­Wskazuje­ona­bowiem­na­dodat­ kowe,­ nieme­ klinicznie­ ognisko­ uszkodzenia­ w­ obrębie­ dróg­ wzrokowych,­a­tym­samym­spełniony­jest­warunek­wieloogni­ skowego­uszkodzenia­układu­nerwowego.­Nieprawidłowy­za­ pis­VEP­nie­jest­jednak­patognomoniczny­dla­SM.­Odchyle­ nia­w­tym­badaniu­stwierdza­się­także­w­chorobach­siatkówki,­ w­ chorobach­ infekcyjnych­ OUN,­ takich­ jak­ neuroborelioza,­ AIDS,­kile­układu­nerwowego,­chorobach­układowych,­niedo­ borze­witaminy­B12,­ataksji­Friedricha.

SłUCHOWE­POtENCjAły­WyWOłANE­ (BRAIN sTEM AUDIToRy EVoKED

PoTENTIALs,­BAEP)

Potencjały­słuchowe,­zwane­także­potencjałami­pniowymi,­po­ wstają­ pod­ wpływem­ stymulacji­ bodźcem­ słuchowym,­ a­ od­ biór­odpowiedzi­następuje­w­pniu­i­korze­mózgu.­BAEP­tworzy­ kilka­(5­­7)­potencjałów­formujących­się­w­różnych­obszarach­ OUN.­Pierwszy­z­nich­powstaje­w­obrębie­nerwu­VIII,­kolejne­ w­obrębie­jąder­ślimaka,­górnej­oliwki,­wstęgi­przyśrodkowej,­ górnej­części­mostu.­U­chorych­na­SM­najbardziej­zmienio­ ny­jest­potencjał­V.­Ocenia­się,­że­BAEP­są­zaburzone­u­oko­ ło­ 50%­ pacjentów­ ze­ stwardnieniem­ rozsianym,­ przy­ czym­ u­ponad­30%­pacjentów­nieprawidłowemu­zapisowi­BAEP­nie­ Wzrost­wartości­tego­parametru­powyżej­normy­(>6­mg/dzień)­ stwierdza­się­u­około­90%­chorych­na­SM.­U­około­5­­10%­pa­ cjentów­dochodzi­także­do­wzrostu­syntezy­IgM,­co­ma­praw­ dopodobnie­niekorzystne­znaczenie­prognostyczne(19)_. U­około­10­­15%­chorych­na­SM­dochodzi­do­uszkodzenia­ba­ riery­ krew­­mózg­ i­ przenikania­ składników­ osocza­ do­ płynu­ mózgowo­­rdzeniowego.­Parametrem­służącym­do­oceny­stop­ nia­przepuszczalności­bariery­krew­­mózg­jest­oznaczenie­tzw.­ wskaźnika­albuminowego(18)_:­

Wskaźnik­albuminowy­=­stężenie­albumin­w­płynie­mózgo­ wo­­rdzeniowym/stężenie­albumin­w­surowicy­×­100% Wskaźnik­ ten­ opiera­ się­ na­ założeniu,­ że­ albuminy­ są­ głów­ nie­ syntetyzowane­ w­ wątrobie­ i­ tylko­ w­ śladowych­ ilościach­ przechodzą­przez­barierę­krew­­mózg.­Przy­uszkodzeniu­barie­ ry­krew­­mózg­przenikają­one­do­płynu­mózgowo­­rdzeniowe­ go,­czego­wynikiem­jest­wzrost­wartości­wskaźnika.­Istotny­jest­ jednak­fakt,­że­wartość­wskaźnika­wzrasta­z­wiekiem.

Oprócz­tzw.­podstawowych­parametrów­oceny­płynu­móz­ gowo­­rdzeniowego­ (badanie­ ogólne,­ ocena­ obecności­ prąż­ ków­oligoklonalnych,­ocena­bariery­krew­­mózg)­coraz­częściej­ w­diagnostyce­SM­na­podstawie­badania­płynu­mózgowo­­rdze­ niowego­ocenia­się­bardziej­specyficzne­markery­choroby,­takie­ jak­interleukina­6,­interleukina­1,­czynnik­TGF­­β­czy­czynnik­ martwicy­nowotworów­(TNF)(20)_{.­Wykazano­także­podwyższo­} ne­poziomy­stężeń­molekuł­adhezyjnych,­takich­jak­ICAM­­1­ i­L­­selektyna.­U­około­80%­chorych­w­aktywnej­fazie­choro­ by­i­u­około­40%­chorych­w­fazie­przewlekłej­stwierdzono­pod­ wyższone­poziomy­białka­zasadowego­mieliny­(MBP)­–­powy­ żej­0,16­ng/ml(21)_{.­Podobnie­jak­oznaczanie­poziomu­cytokin,­} chemokin­i­molekuł­adhezyjnych­ocena­poziomu­białka­zasa­ dowego­mieliny­nie­jest­specyficzna­dla­SM. Badanie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­(tak­jak­MRI)­dostarcza­ bardzo­ważnych­informacji­na­temat­aktywności­SM.­Za­tzw.­ „aktywny”­płyn­mózgowo­­rdzeniowy­uważa­się­płyn,­w­którym­ obecny­jest­więcej­niż­jeden­prążek­oligoklonalny­IgG,­a­indeks­ IgG­wynosi­powyżej­0,7.­Przynajmniej­jedna­cecha­tzw.­aktyw­ nego­ płynu­ występuje­ u­ około­ 90%­ chorych­ na­ stwardnienie­ rozsiane(20)_{.­Zgodnie­z­nowymi,­zmodyfikowanymi­kryteriami­}

rozpoznania­ SM­ według­ McDonalda­ aktywny­ płyn­ mózgo­ wo­­rdzeniowy­wskazuje­na­istnienie­wielomiejscowego­uszko­ dzenia­ OUN­ i­ jest­ równoznaczny­ z­ występowaniem­ zmian­ w­badaniu­MRI­(7­zmian­na­obrazach­T2­­zależnych­lub­jedna­ zmiana­wzmacniająca­się­po­podaniu­kontrastu­na­obrazach­ T1­­zależnych)(10)_{.­Badanie­płynu­mózgowo­­rdzeniowego­zaleca­} ne­jest­szczególnie­w­diagnostyce­tzw.­później­postaci­SM­(po­ czątek­po­45.­roku­życia)­oraz­w­postaci­pierwotnie­postępują­ cej,­w­której­stanowi­jedno­z­3­kryteriów­diagnostycznych(10)_. BADANiA­ElEKtROfizjOlOgiCzNE

Od­ wielu­ lat­ badaniem,­ które­ jest­ szeroko­ wykorzystywane­ w­ diagnostyce­ SM,­ są­ potencjały­ wywołane­ (wzrokowe,­ słu­ chowe­i­pniowe)(22)_{.­Nieco­rzadziej­wykonuje­się­badanie­prze­}

wodnictwa­ centralnego­ we­ włóknach­ ruchowych.­ Badania­ elektrofizjologiczne­umożliwiają­wykrycie­dodatkowych­miejsc­ uszkodzenia­(w­tym­niemych­klinicznie)­w­obrębie­OUN,­a­tym­

107

wystąpieniu­pierwszych­objawów­choroby.­U­wielu­pacjentów­ umożliwia­to­wczesne­rozpoczęcie­leczenia,­które­hamuje­po­ stęp­choroby­i­znacznie­poprawia­jakość­życia­chorych.­Na­ leży­jednak­pamiętać,­że­rozpoznanie­SM­opiera­się­głównie­ na­ocenie­obrazu­klinicznego,­a­badania­dodatkowe­stanowią­ jego­bardzo­ważne­uzupełnienie. PIŚMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: Weinshenker­B.G.,­Bass­B.,­Rice­G.P.­i­wsp.:­The­natural­his­ 1.­

tory­ of­ multiple­ sclerosis:­ a­ geographically­ based­ study.­ I.­Clinical­course­and­disability.­Brain­1989;­112:­133­­146. McDonald­W.I.,­Compston­A.,­Edan­G.­i­wsp.:­Recommend­ 2.­ ed­diagnostic­criteria­for­multiple­sclerosis:­guidelines­from­ the­International­Panel­on­the­diagnosis­of­multiple­sclero­ sis.­Ann.­Neurol.­2001;­50:­121­­127. Pretorius­P.M.,­Quaghebeur­G.:­The­role­of­MRI­in­the­diag­ 3.­ nosis­of­MS.­Clin.­Radiol.­2003;­58:­434­­448. van­Walderveen­M.A.A.,­Kamphorst­W.,­Scheltens­P.­i­wsp.:­ 4.­ Histopathologic­correlate­of­hypointense­lesions­on­T1­­weight­ ed­spin­­echo­MRI­in­multiple­sclerosis.­Neurology­1998;­50:­ 1282­­1288.

Miller­ D.H.,­ Barkhof­ F.,­ Nauta­ J.J.:­ Gadolinium­ enhance­

5.­

ment­ increases­ the­ sensitivity­ of­ MRI­ in­ detecting­ disease­ activity­in­multiple­sclerosis.­Brain­1993;­116:­1077­­1094. Nijeholt­G.J.,­van­Walderveen­M.A.A.,­Castelijns­J.A.­i­wsp.:­

6.­

Brain­ and­ spinal­ cord­ abnormalities­ in­ multiple­ sclerosis.­ Correlation­between­MRI­parameters,­clinical­subtypes­and­ symptoms.­Brain­1998;­121:­687­­697. Confavreux­C.,­Compston­A.:­The­natural­history­of­multiple­ 7.­ sclerosis.­W:­Compston­A.­(red.):­McAlpine’s­Multiple­Scle­ rosis.­Churchill­Livingston,­Philadelphia­2005:­183­­272. Barkhof­F.,­Filippi­M.,­Miller­D.H.­i­wsp.:­Comparison­of­MRI­ 8.­ criteria­at­first­presentation­to­predict­conversion­to­clinically­ definite­multiple­sclerosis.­Brain­1997;­120:­2059­­2069. Tintoré­M.,­Rovira­A.,­Martínez­M.J.­i­wsp.:­Isolated­ 9.­

demyelinating­ syndromes:­ comparison­ of­ different­ MR­ imaging­criteria­to­predict­conversion­to­clinically­definite­ multiple­sclerosis.­AJNR­Am.­J.­Neuroradiol.­2000;­21:­ 702­­706. Polman­C.H.,­Reingold­S.C.,­Edan­G.­i­wsp.:­Diagnostic­cri­ 10.­ teria­for­multiple­sclerosis:­2005­revisions­to­the­“McDonald­ Criteria”.­Ann.­Neurol.­2005;­58:­840­­846.

International­ Working­ Group­ for­ Treatment­ Optimization­

11.­

in­MS:­Treatment­optimization­in­multiple­sclerosis:­report­ of­an­international­consensus­meeting.­Eur.­J.­Neurol.­2004;­ 11:­43­­47.

Tourtellotte­ W.W.,­ Baumhefner­ R.W.,­ Syndulko­ K.­ i­ wsp.:­

12.­

The­long­march­of­the­cerebrospinal­fluid­profile­indicative­ of­ clinical­ definite­ multiple­ sclerosis;­ and­ still­ marching.­ J.­Neuroimmunol.­1988;­20:­217­­227.

Kostulas­V.K.,­Link­H.,­Lefvert­A.K.:­Oligoclonal­IgG­bands­

13.­

in­cerebrospinal­fluid.­Principles­for­demonstration­and­inter­ pretation­ based­ on­ findings­ in­ 1114­ neurological­ patients.­ Arch.­Neurol.­1987;­44:­1041­­1044. Tourtellotte­W.W.,­Tumani­H.:­Multiple­sclerosis­cerebrospi­ 14.­ nal­fluid.­W:­Raine­C.S.,­McFarland­H.F.,­Tourtellotte­W.W.­ (red.):­Multiple­Sclerosis.­Clinical­and­Pathogenic­Basis.­ Chapman­and­Hall­Medical,­London­1997:­57­­79. Freedman­M.S.,­Thompson­E.J.,­Deisenhammer­F.­i­wsp.:­ 15.­

Recommended­ standard­ of­ cerebrospinal­ fluid­ analysis­ in­the­diagnosis­of­multiple­sclerosis:­a­consensus­statement.­ Arch.­Neurol.­2005;­62:­865­­870.

towarzyszą­kliniczne­objawy­uszkodzenia­pnia­mózgu(25)_.­Inte­

resujący­wydaje­się­fakt,­że­na­podstawie­badania­BAEP­moż­ na­ wykazać­ obecność­ zmian­ w­ pniu­ mózgu,­ które­ są­ niewi­ doczne­w­badaniu­MRI.

SOMAtOSENSORyCzNE­ POtENCjAły­WyWOłANE

(soMATosENsoRy EVoKED PoTENTIALs,­SEP)

Somatosensoryczne­potencjały­wywołane­wykonuje­się­w­celu­ oceny­integralności­dróg­czuciowych.­W­kończynie­górnej­wy­ korzystuje­się­do­tego­ocenę­przewodzenia­w­nerwie­pośrod­ kowym,­a­w­kończynie­dolnej­w­nerwie­piszczelowym­tylnym.­ Punktami­stymulacji­są­dla­nerwu­pośrodkowego­nadgarstek,­ a­dla­nerwu­piszczelowego­tylnego­okolice­kostki.­Odpowiedź­ stymulacji­odbierana­jest­nad­rdzeniem­kręgowym­w­miejscach­ odpowiadających­drogom­czuciowym­i­z­okolic­kory­czuciowej. Potencjał­uzyskiwany­dla­kończyny­górnej­składa­się­z­kilku­ mniejszych­składowych­potencjałów­odpowiadających­poszcze­ gólnym­elementom­drogi­czuciowej: •­N9­ze­splotu­barkowego; •­N13­ze­środkowej­części­rdzenia­szyjnego; •­­N14­z­połączenia­rdzenia­szyjnego­z­rdzeniem­przedłużonym; •­N18­ze­wzgórza; •­N20­z­kory­czuciowej­zakrętu­zaśrodkowego.

Stymulacja­ nerwu­ piszczelowego­ tylnego­ wyzwala­ także­ po­ wstawanie­kilku­potencjałów­składowych: •­N8­z­nerwu­kulszowego; •­N22­z­okolic­lędźwiowych­rdzenia­kręgowego; •­P37­z­kory­czuciowej. Nieprawidłowy­zapis­SEP­dotyczy­około­75%­chorych­na­SM,­ u­których­występują­objawy­kliniczne­wskazujące­na­uszkodze­ nie­dróg­czuciowych.­Odchylenia­w­badaniu­SEP­rejestruje­się­ także­u­około­20­­50%­pacjentów­bez­zaburzeń­czucia­w­bada­ niu­przedmiotowym(26)_{.­Najczęściej­obserwuje­się­zaburzenia­}

potencjału­ N14,­ odpowiadające­ obecności­ zmian­ w­ obrębie­ rdzenia­szyjnego(27)_{.­SEP­pozwala­na­wykrycie­niemych­ognisk­}

demielinizacji­i­podobnie­jak­w­przypadku­VEP­i­BAEP­speł­ niony­jest­warunek­wieloogniskowego­uszkodzenia­układu­ner­ wowego.

RUCHOWE­POtENCjAły­WyWOłANE (MAGNETICALLy EVoKED MoToR

PoTENTIALs,­MEP)

Badanie­ ruchowych­ potencjałów­ wywołanych­ polega­ na­ we­ wnątrzczaszkowej­ stymulacji­ elektromagnetycznej­ kory­ rucho­ wej­i­odbiorze­potencjałów­w­mięśniach­lub­nerwach­ruchowych.­ Badanie­MEP­pozwala­na­ocenę­integralności­dróg­ruchowych­ w­obrębie­ośrodkowego­układu­nerwowego.­Ocenia­się,­że­u­po­ nad­80%­chorych­na­SM­zapis­MEP­jest­nieprawidłowy(28)_.­Nie­ wątpliwymi­ograniczeniami­szerokiego­stosowania­MEP­są­ich­ zmienność­osobnicza­oraz­istotne­różnice­przy­kolejnym­gene­ rowaniu­potencjałów­u­tego­samego­pacjenta.

Ogromy­ postęp,­ jaki­ dokonał­ się­ w­ diagnostyce­ chorych­ na­SM,­pozwala­na­ustalenie­rozpoznania­w­krótkim­czasie­po­

108

Halliday­ A.M.,­ McDonald­ W.I.,­ Mushin­ J.:­ Visual­ evoked­

24.­

response­in­diagnosis­of­multiple­sclerosis.­Br.­Med.­J.­1973;­ 4:­661­­664.

McPherson­ D.,­ Starr­ A.:­ Auditory­ evoked­ potentials­

25.­

in­ the­ clinic.­ W:­ Halliday­ A.M.­ (red.):­ Evoked­ Potentials­ in­Clinical­Testing.­Churchill­Livingstone,­Edinburgh­1993:­ 359­­381. Small­D.G.,­Matthews­W.B.,­Small­M.:­The­cervical­soma­ 26.­ tosensory­evoked­potential­(SEP)­in­the­diagnosis­of­multi­ ple­sclerosis.­J.­Neurol.­Sci.­1978;­35:­211­­224.

Garcia­ Larrea­ L.,­ Mauguière­ F.:­ Latency­ and­ amplitude­

27.­

abnormalities­ of­ the­ scalp­ far­­field­ P14­ to­ median­ nerve­ stimulation­in­multiple­sclerosis.­A­SEP­study­of­122­patients­ recorded­with­a­non­­cephalic­reference­montage.­Electroen­ cephalogr.­Clin.­Neurophysiol.­1988;­71:­180­­186. Fuhr­P.,­Kappos­L.:­Evoked­potentials­for­evaluation­of­mul­ 28.­ tiple­sclerosis.­Clin.­Neurophysiol.­2001;­112:­2185­­2189. Frequin­ S.T.,­ Barkhof­ F.,­ Lamers­ K.J.­ i­ wsp.:­ CSF­ myelin­

16.­

basic­protein,­IgG­and­IgM­levels­in­101­MS­patients­before­ and­after­treatment­with­high­­dose­intravenous­methylpred­ nisolone.­Acta­Neurol.­Scand.­1992;­86:­291­­297.

Siva­ A.:­ The­ spectrum­ of­ multiple­ sclerosis­ and­ treatment­

17.­ decisions.­Clin.­Neurol.­Neurosurg.­2006;­108:­333­­338. Selmaj­K.:­Stwardnienie­rozsiane.­Wydawnictwo­Medyczne­ 18.­ Termedia,­Poznań­2006. Link­H.,­Huang­Y.M.:­Oligoclonal­bands­in­multiple­sclero­ 19.­ sis­cerebrospinal­fluid:­an­update­on­methodology­and­clin­ ical­usefulness.­J.­Neuroimmunol.­2006;­180:­17­­28. Selmaj­K.W.:­The­role­of­cytokines­in­inflammatory­condi­ 20.­ tions­of­the­central­nervous­system.­Semin.­Neurosci.­1992;­ 4:­221­­229.

Whitaker­ J.N.:­ Myelin­ basic­ protein­ in­ cerebrospinal­ fluid­

21.­ and­other­body­fluids.­Mult.­Scler.­1998;­4:­16­­21. Chiappa­K.H.:­Evoked­Potentials­in­Clinical­Medicine.­Wyd.­2,­ 22.­ Raven­Press,­New­York­1990. Desmedt­J.E.,­Manil­J.,­Borenstein­S.­i­wsp.:­Evaluation­of­sen­ 23.­ sory­nerve­conduction­from­averaged­cerebral­evoked­potentials­ in­neuropathies.­Electromyography­1966;­6:­263­­269.

zasady­prenumeraty­kwartalnika­„Aktualności­Neurologiczne”

1.­ ­Prenumeratę­można­rozpocząć­od­dowolnego­numeru­pisma.­Prenumerujący­otrzyma­zamówione­numery­kwartalnika­ pocztą­na­podany­adres. 2.­ ­Pojedynczy­egzemplarz­kwartalnika­kosztuje­25­zł.­Przy­zamówieniu­rocznej­prenumeraty­(4­kolejne­numery)­ koszt­całorocznej­prenumeraty­wynosi­80­zł. 3.­ ­Istnieje­możliwość­zamówienia­numerów­archiwalnych­(do­wyczerpania­nakładu).­Cena­numeru­archiwalnego­–­25­zł. 4.­ ­Zamówienie­można­złożyć: ­ •­ ­Wypełniając­załączony­blankiet­i­dokonując­wpłaty­w­banku­lub­na­poczcie.­Prosimy­o­podanie­dokładnych­danych­ imiennych­i­adresowych.­ ­ •­ ­Dokonując­przelewu­z­własnego­konta­bankowego­(ROR)­–­wpłaty­należy­kierować­na­konto: Medical­Communications­Sp.­z­o.o.,­ul.­Ojcowska­11,­02­918­Warszawa ­ ­ Deutsche­Bank­PBC­SA ­ ­ 42­1910­1048­2215­9954­5473­0001 ­ ­ W­tytule­przelewu­proszę­wpisać:­„Prenumerata­AN”. ­ •­ Drogą­mailową:­redakcja@neurologia.com.pl. ­ •­ Telefonicznie­lub­faksem:­tel.:­022­651­97­83,­faks:­022­842­53­63. ­ •­ Wypełniając­formularz­prenumeraty­zamieszczony­na­stronie­www.neurologia.com.pl. 5.­ Zamawiający,­którzy­chcą­otrzymać­fakturę­VAT,­proszeni­są­o­kontakt­z­redakcją. Weinshenker­B.G.,­Bass­B.,­Rice­G.P.­i­wsp.:­The­natural­his­ 72.­

tory­ of­ multiple­ sclerosis:­ a­ geographically­ based­ study.­ I.­Clinical­course­and­disability.­Brain­1989;­112:­133­­146. Pittock­S.J.,­Mayr­W.T.,­McClelland­R.L.­i­wsp.:­Disability­

73.­

profile­ of­ MS­ did­ not­ change­ over­ 10­ years­ in­ a­ popula­ tion­­based­prevalence­cohort.­Neurology­2004;­62:­601­­606. Kremenchutzky­M.,­Rice­G.P.,­Baskerville­J.­i­wsp.:­The­nat­

74.­

ural­ history­ of­ multiple­ sclerosis:­ a­ geographically­ based­ study­9:­observations­on­the­progressive­phase­of­the­dis­ ease.­Brain­2006;­129:­584­­594.

Ciąg dalszy piśmiennictwa do pracy Andrzeja Potemkowskiego pt. „StwardnienierozsianewświecieiwPolsce–ocenaepidemiologiczna” zestrony91. Kurtzke­J.F.:­Rating­neurologic­impairment­in­multiple­scle­ 70.­ rosis:­an­Expanded­Disability­Status­Scale­(EDSS).­Neurol­ ogy­1983;­33:­1444­­1452. Poser­S.,­Bauer­H.J.,­Poser­W.:­Prognosis­of­multiple­sclero­ 71.­ sis.­Results­from­an­epidemiological­area­in­Germany.­Acta­ Neurol.­Scand.­1982;­65:­347­­354.