Reumatologia 2006; 44/1
Guz neuroendokrynny u pacjentki chorej
na reumatoidalne zapalenie stawów – opis przypadku
Neuroendocrine tumor of RA patient – a case report
M
Maa³³ggoorrzzaattaa WWiiss³³oowwsskkaa,, KKaattaarrzzyynnaa KKlliimmoowwiicczz
Oddzia³ Reumatologii CSK MSWiA w Warszawie, ordynator Oddzia³u dr hab. med. Ma³gorzata Wis³owska
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: guz neuroednokrynny, rakowiak, przewlek³a biegunka.
K
Keeyy wwoorrddss:: neuroendocrine tumor, carcinoid, chronic diarhorrea.
S u m m a r y
Neuroendocrine tumor is a rare disease. In this article the case of the patient with non-typical symptoms and results of the visuali- sating methods was described.
Reumatologia 2006; 44, 1: 56–59
Opis przypadku/Case report
Adres do korespondencji:
dr hab. med. Ma³gorzata Wis³owska, Oddzia³ Reumatologii CSK MSWiA, ul. Wo³oska 137, 02-507 Warszawa P
Prraaccaa wwpp³³yynnêê³³aa:: 11.03.2005 r.
S t r e s z c z e n i e
Guz neuroendokrynny jest rzadk¹ jednostk¹ chorobow¹. Opisa- no przypadek pacjentki o nietypowych objawach klinicznych i ma³o charakterystycznych wynikach badañ obrazowych.
Guz neuroendokrynny (NET) zosta³ po raz pierwszy opisany w 1888 r. przez Lubarscha [1]. Termin Karzinoide wprowadzi³ kilka lat póŸniej Oberndorfer [2].
NET wywodzi siê z komórek srebrno- i chromoch³on- nych nale¿¹cych do uk³adu APUD. Wspóln¹ cech¹ tych komórek jest synteza i magazynowanie w postaci ziaren sekrecyjnych ró¿norodnych amin katecholowych i hor- monów, m.in. serotoniny, ACTH, histaminy, dopaminy, peptydu P, neurotensyny, prostaglandyn, kalikreiny [3].
Najlepiej poznano metabolizm serotoniny, która jest syn- tezowana z hydroksytryptofanu przez kwaœn¹ dekarbok- sylazê i rozk³adana przez monoaminooksydazê do kwa- su 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), który jest wy- dzielany do moczu. Uwolnienie serotoniny i innych na- czynioruchowych mediatorów do kr¹¿enia uk³adowego objawia siê tzw. zespo³em rakowiaka: napadowym za- czerwieniem twarzy i górnej po³owy tu³owia, kaszlem, dusznoœci¹, biegunk¹.
Tradycyjna klasyfikacja rakowiaków oparta by³a na ich prawdopodobnym embrionalnym pochodzeniu z po- szczególnych odcinków jelita [4]: przedniego (foregut), œrodkowego (midgut) i koñcowego (hindgut), z typow¹ lo- kalizacj¹ – p³uca, oskrzela, ¿o³¹dek; jelito cienkie, wyro- stek robaczkowy i proksymalny odcinek jelita grubego;
dystalny odcinek jelita grubego i odbytnicy. Obecnie obo- wi¹zuje nowy podzia³ na podstawie cech histopatologicz- nych – stopnia zró¿nicowania, syntezy specyficznych bia-
³ek, atypii, indeksu mitotycznego, wystêpowania ognisk martwicy, neoangiogenezy, naciekania okolicznych tka- nek [5]. Wyró¿nia siê guzy endokrynne dobrze zró¿nico- wane (w tym ³agodne i o niskiej z³oœliwoœci), dobrze zró¿- nicowane raki endokrynne o niskiej z³oœliwoœci oraz ni- sko zró¿nicowane raki endokrynne o du¿ej z³oœliwoœci.
Czêstoœæ wystêpowania szacuje siê w Stanach Zjed- noczonych na 1,5 przypadku na 100 tys. [6], aczkolwiek statystyki szwedzkie dowodz¹ znacznie czêstszego wy- stêpowania, tj. 8,4 przypadku na 100 tys. [7], t³umacz¹c tê ró¿nicê zbyt ma³¹ wykrywalnoœci¹ i rozpoznawalno- œci¹ choroby.
Objawy kliniczne zale¿ne s¹ w g³ównej mierze od umiejscowienia i stopnia zaawansowania choroby. Ze- stawiono je w tabeli I.
Guzom neuroendokrynnym stosunkowo czêsto (ok.
60% pacjentów z zespo³em rakowiaka) towarzyszy nie- wydolnoœæ serca, przebiegaj¹ca z niedomykalnoœci¹ za- stawki trójdzielnej, stenoz¹ mitraln¹, zastojem p³ucnym.
Postuluje siê udzia³ serotoniny w etiopatologii, aczkol- wiek mechanizm nie jest do koñca wyjaœniony [10].
Reumatologia 2006; 44/1 Diagnostyka jest zwykle d³uga, gdy¿ objawy s¹ nie-
specyficzne, a postêp choroby z regu³y powolny. Opiera siê g³ównie na badaniach obrazowych i endoskopo- wych, z histopatologiczn¹ weryfikacj¹. W przypadku guzów wyrostka robaczkowego rozpoznanie jest zwy- kle stawiane na podstawie pooperacyjnego badania hi- stopatologicznego. Pomocne mo¿e byæ oznaczanie w dobowej zbiórce moczu 5-HIAA [11], jednak metod¹ znacznie bardziej czu³¹ i specyficzn¹ – odpowiednio 81 i 100% – jest oznaczanie chromograniny A (CgA), bia³- ka magazynowanego i wydzielanego wraz z innymi ziarnistoœciami komórkowymi [12]. Ponadto udowod- niono przydatnoœæ scyntygrafii receptorów somatosta- tynowych w szybkim i bezpiecznym lokalizowaniu gu- za, ewentualnych przerzutów [13] oraz przewidywaniu odpowiedzi na leczenie analogami somatostatyny [14].
Najczêœciej stosowane jest leczenie operacyjne.
W przypadkach ma³ych guzów przewodu pokarmowe- go preferowane s¹ zabiegi endoskopowe [15]. Ponadto podejmowano próby leczenia cytostatykami – cyklo-
fosfamidem, streptozocyn¹, fluorouracylem, doksyru- bicyn¹, cisplatyn¹ [16]. W leczeniu pacjentów z liczny- mi przerzutami stosowano embolizacje têtnic w¹tro- bowych. Podejmowano te¿ próby przeszczepienia w¹- troby [17]. W przypadku przerzutów z powodzeniem stosuje siê analogi somatostatyny, która – ³¹cz¹c siê z receptorem wystêpuj¹cym na powierzchni komórek NET – hamuje wydzielanie ziarnistoœci i czynników wzrostu, tym samym skutecznie niweluj¹c objawy ze- spo³u rakowiaka [18].
Rokowanie zale¿y od stopnia zró¿nicowania, wiel- koœci guza, wystêpowania przerzutów i mo¿liwoœci ra- dykalnego leczenia.
Opis przypadku
Pacjentka, wiek 74 lata, z 8-letnim wywiadem reuma- toidalnego zapalenia stawów (st. II/III, f2), z posteroidow¹ cukrzyc¹ leczon¹ diet¹, nadciœnieniem têtniczym, prze- wlek³¹ wyrównan¹ niewydolnoœci¹ nerek (klirens kreaty- niny ok. 35 ml/min), po cholecystektomii. Chora by³a le- LLookkaalliizzaaccjjaa WWiieekk ((rrookk ¿¿yycciiaa)) PPrrzzeerrzzuuttyy OObbjjaawwyy UUwwaaggii
p³uca 50.–60. –·wêz³y ch³onne – kaszel – mo¿e wyst¹piæ jako
– w¹troba – krwioplucie drobnokomórkowy rak p³uc
– koœci – nawracaj¹ce zapalenia p³uc – skóra – ból w klatce piersiowej
– zespó³ Cushinga ·
¿o³¹dek 60.–70. – niedokrwistoœæ poprzedzone:
– ból brzucha – przewlek³ym zanikowym
· – hipergastrynemia · zapaleniem b³ony œluzowej
– zespo³em Zollingera-Ellisona
jelito 60.–70. –·wêz³y ch³onne – ból brzucha
· cienkie – w¹troba – niedro¿noœæ jelita cienkiego
– zespó³ rakowiaka wyrostek 40.–50. – wêz³y ch³onne – zapalenia wyrostka
robaczkowy – odleg³e · robaczkowego
jelito grube 70. – wêz³y ch³onne – ból brzucha
– odleg³e – jad³owstrêt
– spadek masy cia³a – zespól rakowiaka odbytnica 60. – wêz³y ch³onne – przebieg bezobjawowy
– w¹troba – krwawienia
– ból brzucha – zaparcia
jajnik 20.–70. – w¹troba – zespól rakowiaka ·– poprzedzone czêsto torbiel¹
– bóle podczas defekacji skórzast¹ – zaparcia
T
Taabbeellaa II.. Objawy kliniczne a lokalizacja guza [opracowanie w³asne na podstawie 8, 9]
T
Taabbllee II.. Clinical aspects and localisation of tumor
Guz neuroendokrynny u chorej na reumatoidalne zapalenie stawów 57
Reumatologia 2006; 44/1
czona kortykosteroidami (Encortolon 15 mg), krótkotrwa- le azatiopryn¹, leflunomidem i metotreksatem (leki od- stawione ze wzglêdu na z³¹ tolerancjê). Z powodu bia³ko- moczu (ok. 300 mg/dobê) pacjentka 6 lat temu by³a dia- gnozowana w kierunku wtórnej amyloidozy – histopato- logicznie potwierdzono z³ogi w obrêbie têtniczek b³ony œluzowej jelita grubego, daj¹ce dodatni odczyn w barwie- niu na amyloid. Podjêto wówczas leczenie cyklofosfami- dem z bardzo dobrym rezultatem.
Pacjentka zosta³a przyjêta na Oddzia³ Reumatologii z powodu os³abienia, pogorszenia tolerancji wysi³ku, nasi- lenia dolegliwoœci bólowych stawów, zmniejszenia masy cia³a (ok. 15 kg w ci¹gu pó³ roku) oraz niedokrwistoœci (Hb 9 mg/dl). Ponadto od kilku miesiêcy u chorej wystêpowa-
³y zas³abniêcia bez utraty przytomnoœci, z towarzysz¹cym dyskomfortem w klatce piersiowej, które t³umaczono naj- pierw niedokrwieniem miêœnia sercowego w przebiegu utrzymuj¹cej siê g³êbokiej, uznawanej jako polekowa (le- flunomid) niedokrwistoœci, nastêpnie – zaburzeniami kr¹-
¿enia mózgowego w przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów krêgos³upa szyjnego (ultrasonografia têtnic do- g³owowych i tomografia komputerowa mózgu – bez istot- nych odchyleñ od stanu prawid³owego). Od ok. 8 mies.
u chorej utrzymywa³y siê tak¿e wodniste biegunki.
W zwi¹zku z tym pacjentka mia³a wykonywane liczne ba- dania obrazowe – ultrasonografiê jamy brzusznej, endo- skopow¹ ultrasonografiê, gastroskopiê i kolonoskopiê z ocen¹ histopatologiczn¹ wycinków b³ony œluzowej. Poza zapaleniem b³ony œluzowej ¿o³¹dka i opuszki dwunastnicy, poszerzeniem dróg ¿ó³ciowych (P¯W ok. 16 mm, w odcin- ku trzustkowym 9 mm bez obecnoœci z³ogów) oraz rozpro- szonym naciekaniem z limfocytów, w b³onie œluzowej jeli- ta krêtego, poprzecznicy i odbytnicy nie stwierdzono zmian patologicznych. Dwukrotnie wykonywane barwie- nia w kierunku obecnoœci z³ogów amyloidu by³y negatyw- ne. W posiewie ka³u nie wyhodowano bakterii chorobo- twórczych (Salmonella, Shigella, C. difficile).
Przy przyjêciu stwierdzono znaczn¹ bladoœæ pow³ok, suchoœæ skóry i b³on œluzowych, tachykardiê ok.
100/min, RR 160/90 mmHg, brzuch miêkki, bez oporów patologicznych, z ¿yw¹ perystaltyk¹, badanie per rec- tum nie wykaza³o nieprawid³owoœci.
W badaniach laboratoryjnych:
•niedokrwistoœæ makrocytarna, niewielka leukocytoza (14,2 tys./µl) bez przesuniêcia w rozmazie,
•OB 49 mm/godz., CRP 7,4 mg/dl,
•biochemiczne markery w¹trobowe w normie,
•kreatynina 1,5 mg/dl, mocznik 46 mg/dl,
•elektrolity w prawid³owym stê¿eniu,
•glukoza na czczo od 115 do 72 mg/dl,
•badanie ogólne moczu – prawid³owe,
•próba na krew utajon¹ w kale – ujemna,
•w proteinogramie bia³ek osocza niewielka hipoalbu- minemia z hipergammaglobulinemi¹ poliklonaln¹,
•TSH 0,536 µj. /ml, witamina B12107,3 pg/ml,
•markery nowotworowe (CEA, CA 19.9, CA125) w normie,
•posiewy krwi i moczu by³y ja³owe.
W badaniach obrazowych:
•rentgen klatki piersiowej – obraz prawid³owy,
•ultrasonografia i tomografia komputerowa jamy brzusznej z opcj¹ jelitow¹ – 18-milimetrowe posze- rzenie dróg ¿ó³ciowych, g³ównie P¯W, w mniejszym stopniu dróg ¿ó³ciowych wewn¹trzw¹trobowych oraz zwapnienia œciany aorty brzusznej,
•ultrasonografia tarczycy – 5 mm hipoechogeniczny guzek w prawym p³acie, bez powiêkszonych okolicz- nych wêz³ów ch³onnych,
•biopsja szpiku – bez istotnych nieprawid³owoœci,
•w densytometrii szyjki koœci udowej cechy osteoporozy,
•echokardiograficznie bez istotnych odchyleñ od sta- nu prawid³owego.
W trakcie hospitalizacji obserwowano jednodniowe epizody gor¹czki do 39oC. Zmniejszenie masy cia³a, os³a- bienie, biegunka mog³y sugerowaæ, ¿e dolegliwoœci te s¹ objawami skrobiawicy. Jednak brak pierwszoplanowych objawów, czyli bia³komoczu i hepatosplenomegalii, oraz wystêpowanie wodnistych biegunek, g³êbokiej niedo- krwistoœci i epizodów gor¹czki nakazywa³y uwzglêdnie- nie innych mechanizmów patofizjologicznych.
Ze wzglêdu na d³ugotrwa³y wywiad chorobowy, zmniejszone, ale stabilne parametry morfologii krwi, przy braku istotnych odchyleñ od stanu prawid³owego w dotychczas wykonanych badaniach obrazowych, w ró¿nicowaniu uwzglêdniono chorobê trzewn¹, ch³o- niaka jelita cienkiego oraz rakowiaka.
Niewielka w stosunku do czasu trwania objawów hi- poalbuminemia, brak zaburzeñ elektrolitowych oraz brak zmian makro- i mikroskopowych dwunastnicy i jelita gru- bego czyni³y rozpoznanie choroby trzewnej ma³o praw- dopodobnym. Zlecono jednak oznaczenie przeciwcia³ przeciwendomysialnych, uzyskuj¹c negatywny wynik.
W celu wykluczenia choroby limfoproliferacyjnej je- lita cienkiego zlecono wykonanie badania enteroskopo- wego, które odroczono ze wzglêdu na pogorszenie siê stanu ogólnego pacjentki w przebiegu wewn¹trzszpital- nego zapalenia oskrzeli. Pacjentka by³a konsultowana hematologicznie – pierwotne zmiany patologiczne uk³adu krwiotwórczego by³y w¹tpliwe, a suplementacja witaminy B12wydawa³a siê niecelowa.
Obraz USG i CT pozwala³ z du¿ym prawdopodobieñ- stwem wykluczyæ obecnoœæ NET. Jednak stê¿enie chro- mograniny A (CgA) wynios³o 174,26 j./l (wartoœci refe- rencyjne od 2 do 18), czyli wielokrotnie przekroczy³o do- puszczalne stê¿enie. Mimo ¿e poza wodnistymi biegun- kami nie wystêpowa³y typowe objawy zespo³u rakowia- ka, rozpoczêto dalsz¹ diagnostykê w kierunku NET.
58 Ma³gorzata Wis³owska, Katarzyna Klimowicz
Reumatologia 2006; 44/1 Dwukrotnie kontrolowany poziom kwasu 5-hydroksyin-
dolooctowego w dobowej zbiórce moczu by³ w normie.
Ze wzglêdu na poszerzenie dróg ¿ó³ciowych podejrze- wano lokalizacjê guza w pobli¿u brodawki Vatera.
W wykonanym badaniu scyntygraficznym receptorów somatostatynowych z octreotydem In 111 uwidoczniono jednak tylko œladowe gromadzenie znacznika w okoli- cach wnêk obu p³uc. Mimo ¿e obraz scyntygraficzny by³ niecharakterystyczny, bardzo wysokie stê¿enie CgA (na- rastaj¹ce w kolejnych pomiarach) oraz objawy kliniczne sugerowa³y, ¿e dolegliwoœci wystêpuj¹ce u pacjentki s¹ wyrazem rozwijaj¹cego siê NET. Ze wzglêdu na brak we- ryfikacji histopatologicznej nie mo¿na by³o postawiæ ostatecznej diagnozy i rozpocz¹æ leczenia. Pacjentka w stanie ogólnym doœæ dobrym, po przetoczeniu 3 jed- nostek masy erytrocytarnej, zosta³a wypisana do domu z zaleceniem kontrolnej hospitalizacji za 3 mies.
Dyskusja
Mimo ¿e NET jest jednostk¹ chorobow¹ znan¹ od wielu lat, jego wykrywalnoœæ jest jednak nadal ma³a.
Œredni czas diagnozowania wynosi ok. 2 lat. Przedsta- wiony przypadek zas³uguje na uwagê z kilku powodów.
Po pierwsze, poza wodnistymi biegunkami, nie wy- stêpowa³y typowe objawy kliniczne, tj. napadowe za- czerwienienie twarzy, kaszel, dusznoœæ, bóle brzucha.
Byæ mo¿e jest to wynikiem stosunkowo krótkiego czasu od wyst¹pienia pierwszych objawów oraz d³ugotrwa³ej terapii kortykosteroidami, która mog³a wp³yn¹æ na eks- presjê receptorów komórkowych i nietypowy przebieg.
Po drugie, mimo stwierdzonego bardzo wysokiego stê¿enia CgA i zastosowania radioizotopowej metody wizualizacji, nie uda³o siê zlokalizowaæ ogniska pier- wotnego. Brak lub znaczne zmniejszenie iloœci recepto- rów wystêpuje w przypadku raków niskozró¿nicowa- nych, jednak powolny przebieg choroby i brak przerzu- tów w omawianym przypadku pozwala z du¿ym praw- dopodobieñstwem wykluczyæ ten typ NET. Receptor so- matostatynowy ma 5 podtypów (sst1, sst2, sst3, sst4, sst5) [19]. Jednoczesnej ekspresji mo¿e ulec kilka pod- typów. Wykorzystywany w scyntygrafii analog somato- statyny jest bardzo s³abo wi¹zany z podtypami sst1 i sst4, a wiêc z du¿ym prawdopodobieñstwem mo¿emy przypuszczaæ, ¿e to jest przyczyn¹ tak niespecyficznego obrazu scyntygraficznego.
Po trzecie, mimo tak rozleg³ej wiedzy na temat gu- zów neuroendokrynnych, nadal nie ma pewnych da- nych, w jaki sposób choroby o pod³o¿u immunologicz- nym, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, oraz stosowane leczenie immunosupresyjne mog¹ wp³ywaæ na wyst¹pienie, przebieg i rokowanie.
Nie mo¿na wykluczyæ, ¿e w opisanym przypadku ob- serwujemy koincydencjê dwóch jednostek chorobowych – amyloidozy wtórnej w przebiegu reumatoidalnego zapale- nia stawów oraz guza neuroendokrynnego. Pacjentka po- zostaje pod sta³¹ opiek¹ Oddzia³u Reumatologii, gdzie bê- dzie mia³a regularnie wykonywane badania kontrolne.
Opisany przypadek pokazuje równie¿, jak wa¿na jest wnikliwa analiza i diagnostyka, wykraczaj¹ca poza sche- maty, zmuszaj¹ca lekarza klinicystê do szerokiej diagno- styki ró¿nicowej i spojrzenia poza pryzmat w³asnej spe- cjalnoœci.
P
Piiœœmmiieennnniiccttwwoo
1. Lubarsch O. Ueber den primaren Krebs des Ileum, nebst Bemer- kungen uber das gleichzeitige Vorkommen von Krebs und Tuber- kulose. Virchows Arch 1888; 111: 280-317.
2. Oberndorfer S. Karzinoide Tumoren des Dunndarms. Frankf Z Pa- thol 1907; 1: 425-9.
3. Sandler M, Karim SM, Williams ED. Prostaglandins in amine-pep- tide-secreting tumors. Lancet 1968; 2: 1053-4.
4. Williams ED, Sandler M. The classification of carcinoid tumors.
Lancet 1963; 1: 238-9.
5. Rindi G, Bordi C. Highlights of the biology of endocrine tumors of the gut and pancreas. Endocrinol Rel Cancer 2003; 10: 427-36.
6. Godwin J. Carcinoid tumors: an analysis of 2837 cases. Cancer 1975; 36: 560-9.
7. Berge T, Linell F. Carcinoid tumours; frequency in a defined popu- lation during a 12-year period. Acta Pathol Microbiol Scand [A]
1976; 84: 322-30.
8. Kulke MH, Mayer R. J. Carcinoid tumors. N Engl J Med 1999; 340:
858-68.
9. Barham M. Carcinoid tumors-correspondence. N Engl J Med 1999; 341: 453-5.
10. Robiolio PA, Rigolin VH, Wilson JS, et al. Carcinoid heart disease:
correlation of high serotonin levels with valvular abnormalities detected by cardiac catheterization and echocardiography. Circu- lation 1995; 92: 790-5.
11. Feldman JM, O’Dorisio TM. Role of neuropeptides and serotonin in the diagnosis of carcinoid tumors. Am J Med 1986; 81 (Suppl 6B): 41-8.
12. O’Connor DT, Deftos LJ. Secretion of chromogranin A by peptide- -producing endocrine neoplasms. N Engl Med 1986; 314: 1145-51.
13. Lamberts SW, Bakker WH, Reubi JC, et al. Somatostatin-receptor imaging in the localization of endocrine tumors. N Engl J Med 1990; 323: 1246-9.
14. Janson ET, Westlin JE, Eriksson B, et al. [111In-DTPA-D-Phe1]octre- otide scintigraphy in patients with carcinoid tumours: the predic- tive value for somatostatin analogue treatment. Eur J Endocrinol 1994; 131: 577-81.
15. Sjoblom SM, Sipponem P, Jarvinen H. Gastroscopic follow-up of pernicious anaemia patients. Gut 1993; 34: 28-32.
16. Moertel CG, Hanley JA. Combination chemotherapy trials in me- tastatic carcinoid tumor and the malignant carcinoid syndrome.
Cancer Clin Trials 1979; 2: 327-34.
17. Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, et al. Metastatic endocrine tu- mors: medical treatment, surgical resection, or liver transplanta- tion. World J Surg 1996; 20: 908-14.
18. Otte A, Mueller-Brand J, Dellas S, et al. Yttrium-90-labeled soma- tostatin-analogue for cancer treatment. Lancet 1998; 351: 417-8.
19. Hoyer D, Lubbert H, Bruns C. Molecular pharmacology of soma- tostatin receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1994;
350: 441-53.
Guz neuroendokrynny u chorej na reumatoidalne zapalenie stawów 59
