Zbigniew Czyż 3 , Grzegorz Dutkiewicz 4 , Wojciech Kosmala 5 , Maria Pietrzak-Nowacka 4 , Anna Posadzy-Małaczyńska 6 ,
Monika Przewłocka-Kosmala 5 , Maciej Sosnow ski 3 , Eugeniusz Szmatłoch 4
’Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie
2I Klinika Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie 3III Katedra i Klinika Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach
4Klinika Chorób Wewnętrznych Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 5Katedra i Klinika Kardiologii Akademii Medycznej we Wrocławiu
6Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń Akademii Medycznej w Poznaniu
Walsartan w leczeniu nadciśnienia tętniczego pierwotnego — wieloośrodkowe, radomizowane badania w Polsce*
Valsartan in the Treatm ent of Primary Hypertension
— Polish Multicenter, Randomised Studies
Summary
B a ck gro u n d T h e aim o f the study w as the evalu ation o f v alsartan ’s efficacy an d tolerance in patients w ith m ild and m oderate essential hypertension.
M aterial an d M ethods T h e research carried out in six medical centres in Poland included 93 patients (60 male, 34 female), aged 18-80 (m ean age: 50), with prim ary hypertension, whose diastolic blood pressure (D B P ) at the end o fa two-week place
bo treatment ranged 95-115 m m H g . Valsartan (D iovan® , Novartis) w as administered as a single daily dose o f 80 m g for 8 weeks. In case o f patients whose D B P did not com e down below 95 m m H g after 4 weeks, a daily dose o f 12,5 m g hydro
chlorothiazide was added to the treatment. Blood pressure was m easured with the traditional method (standardised mercuri
al m anometers) every 2 weeks. After the period o f placebo administration (PA), and after 4 and 8 weeks o f treatment, 24-hour am bulatory blood pressure m easurem ents (APBM ) were performed with a Spacelab 90121 recorder.
R e su lts In b oth 4-w eek treatm en t perio d s, statistically sign ifican t redu ction o f b lo o d pressu re, as co m p ared to the period o f PA, w as observed. A fter 8 w eeks o f treatm ent,
systolic blood p ressure (S B P ) decreased from 156 ±
± 14,8 m m H g to 136 ± 15 m m H g (standard m easure
m ent), an d from 144 ± 15,3 m m H g to 134 ± 14,3 m m H g (A B P M ). D B P d ecreased respectively from 103 ±
± 4,4 m m H g to 89 ± 8,9 m m H g (stan d ard m eth od) an d from 98 ± 12,2 to 90 ± 12,9 m m H g in A B P M . A fter 8 w eeks, in 61 patien ts w h o u n d erw en t only v alsartan treatm en t, S B P d ecreased by 20 m m H g on average, an d D B P d ecreased by 16 m m H g in stan d ard m eth od, an d in A B P M by 9 an d 8 m m H g , respectively. A fter 8 w eeks, in 32 patien ts w ho req u ired co m b in atio n treatm en t, S B P d ecreased by 21 m m H g on average, an d D B P decreased by 13 m m H g in stan d ard m eth od, an d in A B P M by 12 an d 9 m m H g , respectively. S id e effects in form o f h ead ach e, vertigo, g en era l w eak n ess an d pyrosis w ere o b served in 6 p atien ts tak in g v a lsartan an d in 8 in the c o m b in atio n treatm en t g ro u p . T h e side effects w ere m oderate an d w ith drew as the treatm en t con tin u ed.
C o n c lu sio n V alsartan is an effective an d w ell tolerated a n tihypertensive dru g, both w hen ad m in istered in m o n o therapy an d in com b in ation w ith h ydroch lorothiazide.
key w ord s: m ild an d m od erate p rim ary h yp erten sion , v al
sarta n , A B P M
A rterial H ypertension 2000, vol. 4, no 3, p ages 187-193.
*Badanie finansowane dzięki dotacji firmy Novartis Poland Sp. z o.o.
Adres do korespondencji: dr hab. med. Joanna Niegowska Klinika Nadciśnienia Tętniczego Instytutu Kardiologii w Warszawie ul. Alpejska 42, 04-628 Warszawa
tel./faks: (22) 812-18-63
Q H Copyright © 2000, Via Medica, ISSN 1428-5851
Wstęp
N adciśnienie tętnicze pierwotne jest podstawowym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej serca, bo
wiem udow odniono, że u osób zdrowych, a więc cha
rakteryzujących się prawidłowym i w artościam i ciśnie
nia tętniczego, ryzyko tej choroby jest istotnie n ajn iż
sze. N adciśnien ie tętnicze pierw otne sprzyja też rozwojowi zm ian m iażdżycowych w układzie naczyń tętniczych oraz naczyniopochodnych chorób m ózgu.
D latego w znaczącym stopniu przyczynia się do w zro
stu śm iertelności w populacji ogólnej [1-4].
L eczen ie nadciśn ienia tętniczego pow inno u w zględniać przede w szystkim m etody niefarm ako- logiczne, a dopiero na drugim m iejscu farm akotera
pię, poniew aż nadciśnienie pierw otne rzadko bywa schorzeniem izolow anym [3, 4]. Przy wyborze n a j
odpow iedniejszego leku hipotensyjnego należy kie
rować się bezpieczeństw em jego stosow ania oraz to
lerancją, skutecznością w m onoterapii i w skojarze
niu z innym i lekam i obniżającym i w artości ciśnienia tętniczego, a także m ożliw ością stosow ania leku w dawce jednorazow ej, dobrze kontrolującej ciśnie
nie tętnicze w ciągu całej doby. U zyskanie odpow ied
niego efektu terapeutycznego zależy także od w spół
pracy lekarza i pacjenta oraz kosztów terapii [3, 4].
W alsartan należy do stosunkow o nowej grupy le
ków hipotensyjnych — antagonistów angiotensyny II, która jedn ak ze w zględu na swoje w alory farm a
kologiczne traktow ana jest jako jedna z podstaw o
wych. D ziałan ie leków z tej grupy polega na bloko
w aniu podtypów receptorowych angiotensyny II, w tym receptora A T 1.
Receptory A T 1 zlokalizow ane są głów nie w k o
m órkach m ięśni gładkich tętniczek przedw łośnicz- kowych w układzie krążenia nerkow ego i trzewne- go. B lokada receptora A T 1 w ywołuje spadek ciśnie
nia tętniczego, ogranicza w chłanianie zwrotne sodu, oraz uw alnianie aldosteronu, ob n iża aktywność u kładu adrenegicznego (w tym d ziałan ia noradrena
liny), zm n iejsz a napięcie m ięśni gładkich naczyń krw ionośnych [6].
K liniczn ym efektem pow yższej blokady, p o za ob
niżeniem ciśnienia krwi, jest ograniczenie przerostu m ięśn ia lewej kom ory oraz procesu przebudow y ściany naczyniow ej tętnic i m ożliw ość zastosow ania w zastoinow ej niew ydolności krążenia. A ntagoniści receptora A T 1 nie za b u rzają m etabolizm u bradyki- nin czy substancji P, dlatego takie d ziałan ia n iepo żą
dane, jak silny kaszel i obrzęk naczynioruchowy, są w istotnym stopniu ograniczone. Leki tej grupy m ogą zm n iejszać lepkość krwi, zw iększają w rażliw ość tka
nek na insulinę, co w iąże się praw dopodobnie ze zm ian ą aktywności układ u adrenergicznego [6-9].
Reprezentantem antagonistów receptora A T 1 jest lek hipotensyjny walsartan, (D iovan ® firmy N ovar
tis) o nazw ie chemicznej (S)-N -V aleryl-N -{[2 - (1 H - -tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl}-valine. Walsartan jest swoistym i wysoce selektywnym antagonistą re
ceptora A T 1 angiotensyny II, przy czym nie blokuje on działania podtypu receptora A T 2 [10, 11]. W alsar
tan charakteryzuje się szybkim w chłanianiem z prze
w odu pokarm ow ego po podaniu doustnym , wysokim stopniem pow iązań z białkam i osocza (94-97% ). Lek podlega m inim alnem u m etabolizm ow i oksydacyjne
m u, a przy stosowaniu przewlekłym farm akokinetyka pozostaje niezm ieniona [11-13].
W alsartan charakteryzuje się długim okresem działania, łagodnym początkiem działan ia i brakiem odruchow ej tachykardii. Stosow any jest w jednej dawce dobowej, co ułatw ia system atyczne prow adze
nie przewlekłej farm akoterapii nadciśnienia tętnicze
go. Skuteczność hipotensyjną tego leku potw ierdzają badania kliniczne oparte na m etodzie 24-godzinne- go m onitorow ania ciśnienia krwi. W skazują one, że w alsartan nie zakłóca dobow ego rytm u ciśnienia, nie pow oduje odruchow ego p rzysp ieszen ia czynności serca oraz hipotonii ortostatycznej. Wyniki badań p o rów nujące w alsartan z innym i lekam i hipotensyjny- m i wykazały, że w leczeniu łagodnego i um iarkow a
nego n adciśn ienia tętniczego jest on co najm niej tak skuteczny, jak am lodypina [18], enalapryl [19], lizy- nopryl [9] i hydrochlorotiazyd [17].
W alsartan jest lepiej tolerowany (z dobrym w sk aź
nikiem ryzyka do korzyści niż dihydropirydynowe blokery kan ału w apniow ego, inhibitory konwertazy angiotensyny oraz diuretyki tiazydowe [20, 21]. C h o ciaż leczenie jednym lekiem hipotensyjnym jest ro z
w iązan iem idealnym , jedn ak u około 40% pacjentów ciśnienie krwi nie obniża się w ystarczająco przy m o- noterapii i konieczne jest dołączenie drugiego, a cza
sam i trzeciego leku. Jak wynika z badań, w alsartan nie w chodzi w interakcję z furosem idem , w arfaryną lub digoksyną. Ponadto nie m a interakcji pom iędzy nim a atenololem czy am lodypiną. W w ypadku n ie
skuteczności m onoterapii w alsartan był z pow od ze
niem kojarzony z hydrochlorotiazydem [22, 23].
C elem pracy jest ocena skuteczności hipotensyjnej i tolerancji w alsartanu podaw anego doustnie w dawce 80 m g raz na dobę u chorych z łagodnym i um iarko
wanym nadciśnieniem tętniczym pierwotnym.
Materiał i metody
B adan ia przeprow adzono w 6 ośrodkach klini
cznych w Polsce w w arun kach am bulatoryjnych u 94 pacjentów (34 K/61 M ) w w ieku 18-80 lat
(śr. 50 ± 12,8 lat) z łagodnym i um iarkow anym n a d ciśnieniem tętniczym pierw otnym . W szyscy pacjenci wyrazili pisem n ą zgodę na u d ział w badaniu, które zostało także zaakceptow ane p rzez odpow iednie dla każdego ośrodka lokalne K om isje Etyczne. Z godnie z protokołem badanie zakończyło 93 pacjentów, je
den pacjent w ycofał zgodę na u d ział w badan iu z pow odów rodzinnych.
B adan ie trw ało 10 tygodni i było prow adzone m e
todą pojedynczej ślepej próby. P rzez pierw sze 2 ty
godnie pacjenci otrzym ywali placebo, a p rzez 8 tygo
dni — w alsartan (D io v an ® firm y N ovartis). D o aktywnego leczenia w alsartanem kw alifikow ano p a
cjentów z w artościam i ciśnienia rozkurczow ego (m ierzonego w g V fazy Korotkow a) zn ajdującym i się w przedziale 95-115 m m H g po 2 tygodniach stosow ania placebo. L e k lub placebo podaw ano 1 raz na dobę. W alsartan był podaw any w dawce 80 m g/dobę w godzin ach 7.00-9.00 p rzez 8 tygodni z m ożliw ością dodania hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 m g/dobę po 4 tygodniach leczenia u pacjentów, u których ciśnienie rozkurczow e nie spadło poniżej 95 m m H g. W izyty lekarskie odbywały się w odstę
pach 2-tygodniowych i obejmowały, p o za pom iarem ciśnienia i częstości akcji serca, ogólne badanie le
karskie i ocenę d ziałań niepożądan ych. C iśn ien ie m ierzono m etodą tradycyjną (standaryzow ane m a nom etry rtęciowe, p om iary na lewym ram ien iu w pozycji siedzącej po co najm niej 15-m inutowym odpoczynku, 3-krotnie w odstępach 3-m inutow ych, po 24 h od zaży cia ostatniej daw ki leku). Po okresie stosow ania placebo, po 4 i 8 tygodniach aktyw nego leczen ia u w szystkich pacjentów w ykonyw ano ca
łodobow ą rejestrację ciśn ien ia tętniczego (A B PM
— am bulatory m onitoring blood pressure) aparatem S p a c e L a b 90121.
Próby laboratoryjne takie jak: badanie ogólne m o czu, m orfologia, badania płytek krwi, oznaczenie stę
żenia w surowicy kreatyniny, m ocznika, sodu, potasu, glukozy, transam inaz, fosfatazy zasadow ej, bilirubiny
oraz badanie elektrograficzne wykonywano 2-krotnie
— na początku i na końcu aktywnego leczenia.
Wyniki poddano analizie statystycznej za pom ocą testu t-Studenta. D o oceny statystycznej 24-godzin- nego p om iaru ciśnienia tętniczego przyjm ow ano je
dynie wyniki pacjentów, u których co najm niej 80%
pojedynczych pom iarów w ykonano praw idłow o, a przerw a w pom iarach nie przekraczała 2 h.
Wyniki
W stępną charakterystykę badanej grupy z uw zględ
nieniem różnic wartości SB P i D B P przed leczeniem wszystkich badanych pacjentów, grupy osób w ym aga
jących m onoterapii w alsartanem oraz grupy chorych dla których konieczna była terapia skojarzona, wyni
kających z protokołu badania przedstaw ia tabela I.
Po okresie przyjm ow ania placebo w grupie w łą
czonej do aktywnego leczenia ciśnienie skurczowe wy
nosiło 156 ± 14,8 m m H g, a rozkurczow e — 103 ±
± 4,4 m m H g. Po 4 tygodniach leczenia walsarta- nem uzyskano zn am ienne statystycznie obniżenie ciśnienia skurczow ego o 14 m m H g (p < 0,0001) i rozkurczow ego o 12 m m H g (p < 0,0001). Po tym okresie spośród 93 pacjentów 61 kontynuow ało m o- noterapię w alsartanem , a 32 w ym agało leczenia sko
jarzonego z hydrochlorotiazydem .
W tabeli II oraz na rycinie 1 przedstaw iono z a chow anie się ciśnienia tętniczego w poszczególnych okresach b adan ia w zależności od zastosow anego le
czenia. Po kolejnych 4 tygodniach terapii w grupie leczonej w alsartanem utrzym yw ało się porów nyw al
ne, zn am ien n e obniżenie ciśnienia tętniczego, n ato
m iast w grupie pacjentów, u których efekt hipoten- syjny w alsartanu był um iarkowany, terapia skojarzo
n a w alsartanu z hydrochlorotiazydem spow odow ała dalsze istotne obniżenie ciśnienia tętniczego. S k u teczność hipotensyjna zastosow anego schem atu le
czenia opartego na w alsartanie w ynosiła 77,4%.
Tabela I C h a r a k t e r y s t y k a b a d a n e j g ru p y Table I C h a r a c t e r is t ic s o f th e stu d ie d gro u p
W s z y s c y badani (n = 94)
O so b y le czo n e w a lsa rta n e m
(n = 61)
O so b y le czo n e w a ls a rta n e m i H C T Z
(n = 32)
Kobiety/mężczyźni 34/60 27/34 7/25
Wiek 50 ± 12,8
BMI [kg/m2] 27 ± 3,7
SBP [mm Hg] (przed leczeniem) 156 ± 14,8 153 ± 14,5 162 ± 13,9
DBP [mm Hg] (przed leczeniem 103 ± 4,4 102 ± 3,8 106 ± 4,2
HCTZ — hydrochlorotiazyd, BMI — w skaźnik m asy ciała, SB P — ciśnienie skurczow e, DBP — ciśnienie rozkurczowe
Tabela II W a r t o ś c i c iś n ie n ia tę tn ic z e g o p o d c z a s le c z e n ia w a ls a r t a n e m lub le c z e n ia s k o ja rzo n e g o w a ls a r t a n e m i h y d ro c h lo ro tia z y d e m
Table II B lo o d p re s s u re d urin g tre a tm e n t w ith v a ls a rta n or d urin g c o m b in e d tre a tm e n t w ith v a ls a rta n a n d h yd ro ch lo ro th ia zid e
Grupy terapeutyczne
Liczba
osób W artości ciśnienia
S B P [mm Hg] D B P [mm Hg]
Placebo (T2)
Walsartan (T4)
Walsartan lub walsartan
+ HCTZ (T8)
Placebo (T2)
Walsartan (T4)
Walsartan lub walsartan
+ HCTZ (T8)
W szyscy badani 94 156 ± 14,8 142 ± 15,1* 136 ± 15,0* 103 ± 4,4 91 ± 8,1* 89 ± 8,9*
Osoby wymagające
monoterapii 61 153 ± 14,5 137 ± 11,6* 133 ± 12,7* 102 ± 3,8 87 ± 4,8* 96 ± 8,0*
Osoby wymagające
terapii skojarzonej 32 162 ± 13,9 153 ± 15,4 141 ± 17,6** 106 ± 4,2 100 ± 4,9** 93 ± 8,8**
SB P — ciśnienie skurczow e, DBP — ciśnienie rozkurczowe, HCTZ — hydrochlorotiazyd, *p < 0,0001, **p < 0,001, T — tydzień
Walsartan (T4)
Walsartan (T8)
Walsartan + HCTZ (T8)
I I SB P — ciśnienie skurczowe C H DBP — ciśnienie rozkurczowe
HCTZ — hydrochlorotiazyd, * p < 0 ,0 0 0 1 , T — tydzień
R yc in a 1. Efekt hipotensyjny leczenia w alsartanem lub leczenia skojarzonego w alsartanem i hydrochlorotiazydem
Figu re 1. Hypotensive effect of treatm ent with valsartan or com bined treatment with valsartan and hydrochlorothiazide
Stw ierdzon y tradycyjnym i m eto d am i p o m iaru efekt hipotensyjny w alsartan u zn alazł p otw ierd ze
nie w całodobow ej rejestracji ciśnienia tętniczego (tab. III, IV). Znam ienny statystycznie spadek ciśnie
nia tętniczego dotyczył w tym sam ym stopniu pory dziennej co nocnej. A n aliza 24-godzinn ego A B P M w ykazała, że po 8 tygodniach aktywnego leczenia ładunek ciśnieniowy skurczow o-rozkurczow y z p o m iarów dziennych zm n iejszył się odpow iednio o 20 i 22 % (p < 0,0001), a z pom iarów nocnych odpow iednio o 16 i 18 % (p < 0,0001).
L eczen ie w alsartanem nie spow odow ało istotnych klinicznie, niekorzystnych zm ian w badanych p ara
m etrach biochem icznych. D ziałan ia n iepo żądan e
w postaci bólów i zawrotów głowy, osłabienia i zgagi zaobserw ow ano u 6 pacjentów leczonych w alsarta- nem oraz u 8 chorych poddanych terapii skojarzo
nej. Pow yższe dolegliw ości były um iarkow ane i u stę
pow ały w trakcie dalszego leczenia. Ponadto u jed nego pacjenta w ystąpiło zapalen ie ucha środkowego, praw dopodobnie bez zw iązku z zastosow aną terapią w alsartanem (tab. V ).
Dyskusja
D io v an ® (w alsartan) w ykazuje zależn e od dawki d ziałan ie hipotensyjne w p rzed ziale 40-160 m g/
/dobę [14, 24]. W badaniu przeprow adzonym przez autorów niniejszej pracy dobowe m onitorow anie ciś
nienia m etodą autom atyczną w ykazało po 8 tygo
dniach aktywnego leczenia istotne zm niejszenie ob
ciążenia ciśnieniowego (zarówno w dzień, jak i w nocy) z zachow aniem fizjologicznego rytm u dobowego ciś
nienia. Św iadczy to o porów nywalnej skuteczności hipotensyjnej w alsartanu w god zin ach dziennych i nocnych oraz utrzym yw aniu ciśnienia tętniczego pod kontrolą p rzez 24 h po p odan iu jednej dawki.
Podobny efekt hipotensyjny obserw ow ano w innych badaniach [16, 25]. N ie stw ierdzono w zrostu ciśnie
nia tętniczego, czyli tak zw anego rebound phenom e
non po odstaw ieniu leku. W kilku doniesieniach p o równywano efekt hipotensyjny w alsartanu z innym i lekam i hipotensyjnym i. W random izow anym , wie- loośrodkow ym badan iu przeprow adzonym m etodą podw ójnie ślepej próby leczono pacjentów z n ad ciśnieniem tętniczym sam oistnym w alsartanem w dawce 80 m g lub am lodypiną w dawce 5 m g przez 8 tygodni [18]. W alsartan i am lodypina wykazywały
k
■
k
■
k k
Tabela III D o b o w e , d zie n n e o ra z n o c n e w a r t o ś c i c iś n ie n ia w 24 -h A B P M u o s ó b w y m a g a ją c y c h le cze n ia ty lk o w a ls a rta n e m Table III 2 4 -h , d a y a n d n ig h t tim e blo od p re s s u r e in A B P M d u rin g tre a tm e n t w ith v a ls a r ta n
Param etr O kre s P la ce b o W a lsa rta n 80 m g (n
(T4)
= 61) (T8)
S B P [mm Hg] doba 140 ± 15,6 130 ± 13,6* 131 ± 14,2*
dzień 145 ± 15,9 134 ± 13,2* 135 ± 15,3*
noc 130 ± 16,7 122 ± 16,3* 121 ± 14,7*
D BP [mm Hg] doba 95 ± 11,7 87 ± 11,8* 87 ± 12,2*
dzień 99 ± 12,1 91 ± 11,9* 91 ± 12,9*
noc 86 ± 11,6 79 ± 12,5* 80 ± 11,6*
HR [m in ’] doba 82 ± 12,3 79 ± 10,1**
dzień 83 ± 12,0 81 ± 10,1***
noc 70 ± 9,3 69 ± 9,5
SB P — ciśnienie skurczow e, DBP — ciśnienie rozkurczowe, HR — częstość rytmu serca, *p < 0,0001, **p < 0,01, ***p < 0,05, T — tydzień
Tabela IV D o b o w e , d zie n n e o raz n o c n e w a r t o ś c i c iś n ie n ia w 2 4 -h A B P M u o s ó b w y m a g a ją c y c h le c ze n ia s k o ja rzo n e g o w a ls a r t a n e m i h y d ro c h lo ro tia z y d e m
Table IV 24 -h, d a y an d n ig h t tim e blood p re s s u re in A B P M d u rin g c o m b in e d tre a tm e n t w ith v a ls a rta n a n d h y d ro ch lo ro th izid e
Param etr O kres P la ce b o W a lsa rta n 80 mg
(T4)
W a lsa rta n + H C T Z (T8)
S B P [mm Hg] doba 151 ± 11,5 144 ± 11,3* 139 ± 13,3*
dzień 156 ± 11,7 148 ± 11,9* 143 ± 14,1*
noc 141 ± 15,0 134 ± 13,4* 127 ± 14,4*
D BP [mm Hg] doba 104 ± 11,2 98 ± 11,4* 95 ± 13,0*
dzień 107 ± 11,8 101 ± 11,2* 99 ± 12,9*
noc 95 ± 12,5 90 ± 13,8* 85 ± 15,4*
HR [min-1] doba 87 ± 13,0 83 ± 10,2**
dzień 91 ± 12,9 87 ± 10,9***
noc 77 ± 14,3 74 ± 10,8***
SB P — ciśnienie skurczow e, DBP — ciśnienie rozkurczowe, HF — częstość rytmu serca, HCTZ — hydrochlorotiazyd, *p < 0,0001, **p < 0,01, *** p < 0,05, T — tydzień
Tabela V D zia ła n ia n ie p o żą d a n e w t r a k c ie le c ze n ia w a ls a r t a n e m z h y d ro c h lo ro tia zy d e m Table V S id e e ffe c t d u rin g tre a tm e n t w it h v a ls a r t a n a n d h y d ro c h lo ro th ia zid e
D ziałan ie n iepożądane W a lsa rta n 80 mg W a lsa rta n 80 m g + H C T Z
(n = 61) (n = 32)
n (%) n (%)
Bóle głowy 3 4,9 5 15,6
Zawroty głowy 1 1,6 3 9,4
Osłabienie 1 1,6 1 3,1
Zgaga 1 1,6 0 0
Zapalenie ucha 1 1,6 0 0
HCTZ — hydrochlorotiazyd
porów nyw alną skuteczność hipotensyjną, ocenianą w edług średniego obniżenia rozkurczow ego ciśnie
nia krwi i odsetka pacjentów reagujących na lecze
nie. W innym random izow anym , w ieloośrodkow ym badan iu prow adzonym m etodą podw ójnie ślepej próby w ykazano porów nyw alną skuteczność hipo- tensyjną w gru p ie pacjentów z nadciśn ieniem sam o istnym leczonych w alsartanem w dawce 80 m g lub enalaprilem w dawce 20 m g p rzez 8 tygodni. W alsar
tan porów nyw ano rów nież z lizynoprylem [15, 27], stwierdzając m niejszą częstość suchego kaszlu w g ru pie otrzym ującej w alsartan, przy podobnej skutecz- nościi hipotensyjnej w porów naniu z lizynoprylem . Podobną skuteczność hipotensyjną i tolerancję obser
wowano w badaniu porów nującym w alsartan w daw ce 80 m g z hydrochlorotiazydem w dawce 25 m g u pacjentów z nadciśn ieniem sam oistnym leczonych p rzez 8 tygodni [17]. Skuteczność hipotensyjna oraz zn akom ita tolerancja w alsartanu zostały u doku m en tow ane w dużym program ie badaw czym ob ejm u ją
cym 5000 pacjentów. Pojedyncza daw ka dzienna leku zapew nia więc 24-godzinn ą kontrolę z zachow aniem fizjologicznych dobowych w ahań ciśnienia. W alsar- tan utrzym uje kontrolę ciśnienia krw i w czasie snu, nie pow odując jego nadm iernego obniżenia. U trzy
m u je także kontrolę w czasie w czesnoporann ego w zrostu ciśnienia tętniczego, które odgryw a istotną rolę w wywoływaniu epizodów układu sercowo-na- czyniowego (zarów no śm iertelnych, jak i n iekoń czą
cych się zgonem ). W naszym badaniu skuteczność hipotensyjna w alsartanu w ynosiła 77%. W innych badaniach odsetek odpow iedzi na leczenie p rep ara
tem D io v an ® 80 m g zw iększył się przy d odaniu hy- drochlorotiazydu z 36 do 51%. W alsartan jest dobrze tolerowany zarów no p odczas krótkiego, jak i d łu go
trw ałego leczenia. P odczas leczenia tym preparatem nie jest potrzebne specjalne m onitorow anie badań biochem icznych. W przeprow adzonym p rzez au to
rów niniejszego opracow ania badan iu oraz w innych doniesieniach nie obserw ow ano klinicznie istotnych zm ian param etrów laboratoryjnych. D ziałan ia n ie
p ożądan e w postaci bólów i zaw rotów głowy wystę
pow ały jedynie u 6 pacjentów leczonych walsarta- nem oraz u 8 chorych poddanych terapii skojarzo
nej. Pow yższe dane są zgodn e z obserw acjam i in
nych autorów [28].
P osum ow ując, m o żn a przyjąć, że w alsartan jest skutecznym lekiem , który podobnie jak inne leki hi- potensyjne pierw szej linii n o rm alizu je ciśnienie w m onoterapii u 50-60% chorych z łagodnym lub um iarkow anym nadciśn ieniem tętniczym .
N a podstaw ie dotychczasowych dośw iadczeń zgodnie z najnow szym raportem JN C VI ogłoszonym w 1997 roku zastosow anie antagonistów receptorów
angiotensyny II należy rozważyć u chorych z nadciś
nieniem w spółistniejącym z niewydolnością serca, cu
krzycą i nefropatią cukrzycową, zaburzeniam i lipido
wymi czy astm ą. N ależy podkreślić, że obecnie reali
zow ane są duże program y badaw cze oceniające m.in.
m iejsce w alsartanu w terapii niewydolności serca (V alH eH T ) czy w zapobieganiu pozawałowej niewy
dolności serca u chorych z niską frakcją wyrzutową (V A LIA N T ). Jeden z program ów (V A LU E) m a na celu w ykazanie w 5-letniej obserwacji wpływu lecze
nia w alsartanem na ogólną chorobowość i śm iertel
ność chorych z nadciśnieniem pierwotnym.
Streszczenie
W stęp C elem pracy jest ocena skuteczności hipoten- syjnej i tolerancji w alsartanu u pacjentów z łagod
nym i um iarkow anym nadciśnieniem tętniczym pier
wotnym.
Metody Badaniam i objęto 93 pacjentów (34K/60M), w wieku 18-80 lat (śr. 50 lat) z nadciśnieniem pierwot
nym pochodzących z 6 ośrodków klinicznych w Polsce, u których przy końcu 2-tygodniowego stosowania place
bo wartości ciśnienia rozkurczowego (D B P — diastolic blood pressure) mieściły się w granicach 95-115 m m H g.
Walsartan (D iovan® , Novartis) stosowano w jednora
zowej dawce dobowej 80 m g przez 8 tygodni, z m ożli
wością dodania hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 m g/
/dobę po 4 tygodniach leczenia pacjentom, u których D B P nie spadło poniżej 95 m m H g. Ciśnienie m ierzo
no co 2 tygodnie metodą tradycyjną (standaryzowane manom etry rtęciowe). Po okresie stosowania placebo (PA), po 4 i 8 tygodniach leczenia aktywnego u pacjen
tów wykonywano całodobową rejestrację ciśnienia tętni
czego (ABPM ) aparatem Spacelab 90121.
W yniki W dwóch 4-tygodniowych okresach badania uzyskano istotne statystycznie obniżenie ciśnienia tęt
niczego w porów naniu z okresem po PA. Ciśnienie skurczowe (SB P — systolic blood pressure) po 8 tygo
dniach leczenia obniżyło się ze 156 ± 14,8 m m H g do 136 ± 15 m m H g — m ierzone m etodą standardow ą oraz ze 144 ± 15,3 m m H g do 134 ± 14,3 m m H g
— w rejestracji dobowej. C iśnienie rozkurczow e ob
niżyło się odpowiednio z 103 ± 4,4 m m H g do 89 ±
± 8,9 m m H g — m ierzone m etodą standardową oraz z 98 ± 12,2 do 90 ± 12,9 m m H g — w zapisie dobo
wym A BPM . U 61 osób poddanych monoterapii (Dio- van®) po 8 tygodniach leczenia SB P średnio obniżyło się o 20 m m H g, a D B P o 16 m m H g — mierzone metodą standardową, a w zapisie dobowym A BPM od
powiednio o 9 i 8 m m H g. U 32 pacjentów wym agają
cych leczenia skojarzonego S B P po 8 tygodniach lecze
nia obniżyło się o 21 m m H g, zaś D B P o 13 m m H g
— mierzone metodą standardową, a w zapisie dobo
wym odpowiednio o 12 i 9 m m H g. Działania niepożą
dane w postaci bólów i zawrotów głowy, osłabienia i zgagi obserwowano u 6 pacjentów stosujących Diovan®
i u 8 chorych leczonych metodą skojarzoną. Powyższe dolegliwości były umiarkowane i ustępowały w trakcie dalszego leczenia.
W nioski Walsartan jest skutecznym i dobrze tolerowa
nym lekiem hipotensyjnym zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym z hydrochlorotiazydem.
słow a kluczow e: łagodn e i um iarkow an e n ad ciśn ie
nie tętnicze pierw otne, w alsartan , całodobow a reje
stracja ciśn ien ia tętniczego
Nadciśnienie Tętnicze 2000, tom 4, nr 3, strony 187-193.
Piśmiennictwo
1. M urray C .J.L ., L opez A .D . red.: T h e global burden o f dise
ase: a comprehensive assessm ent o f mortality on disability for diseases, in juries, and risk factors in 1999 and projected to 2020. Geneve, World H ealth O rganization 1996.
2. M acM ahon S., Peto R., Cutler J. i wsp.: Blood pressure, stro
ke, and coronary heart disease.Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet 1990, 335, 765-774.
3. 1999 World Health Organization — International Society o f Hypertension Guidelines For T h e M anagem ent o f Hyperten
sion: Guidelines Subcommitee. J. Hypertens. 1999, 17, 151-183.
4. T h e sixth raport o f the Joint N ational Com itte on Detection Evaluation and Treatm ent o f H igh Blood Pressure (JN C VI).
Arch. Int. M ed. 1997, 157, 2413-2446.
5. Adam ska-D yniew ska H ., Pieloch Z., K asznicki J., Bron- cel M. W: Adamska-Dyniewska H . red. Leki współczesne, które warto znać; cz. IV wyd. Towarzystwo Terapii M onitorow a
nej, Ł ódź, 1999, 9-19, 62-72, 92-100, 101-111.
6. A dam ska-D yniew ska H .: Receptory angiotensynowe i ich rola biologiczna. Losartan — przedstawiciel nowej grupy le
ków selektywnie blokujących receptor A T ,. Problemy Terapii M onitorowanej 1997, 8, 1, 9-20.
7. H ope S., Brecher E, Chabanian A.: Comparison o f the effects ofA T j receptor blockade and angiotensin converting enzyme in
hibition on atherosclerosis. Am. J. Hypertens. 1999, 12, 28-34.
8. Johnston C. Risvanis J.: Preclinical pharm acology o f angio
tensin II receptor antagonists: update and outstanding isues.
Am. J. Hypertens. 1997, 10, 306S-310S.
9. Benz J., Oshrain C., Henry D., Avery Ch., Chiang Y, Gatlin M.:
Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist: a double — blind study comparing the incidence ofcough with lisinopril and hydrochlorothiazide. J. Clin. Pharmacol. 1997, 37, 101-107.
10. Criscione L., de G asparo M., Bunlmayer P, Whitebread S., Ram joue H .P , Wood J.: Pharmacological profile o f valsartan:
a potent, orally active, nonpeptide antagonist ofth e angiotensin II A T j — receptor subtype. J. Pharmacol. 1993, 110, 761-771.
11. M arkham A., G oa K.: Valsartan a review o f its pharm aco
logy and therapeutic use in essential hypertension. D rugs 1997, 54 (2), 299-311.
12. C olussi D .M ., Parisot C., Rossolino M .L. i w sp.: Plasm a protein binding o f an angiotensin II receptor antagonist: val
sartan. J. Clin. Pharm acol. 1997, 37, 214-221.
13. W aldmeier F., Flesch G., M uller P i wsp.: Pharm acokine
tics, disposition and biotransform ation o f [14 C] — riadola- belled valsartan in healthy m ale volunteers after a single oral dose. Xenobiotica 1997, 27(1), 59-71.
14. Oparil S., Dyke S., Harris F. i wsp.: T h e efficacy and safety o f valsartan compared with placebo in the treatment o f patients with essential hypertension. Clin. Ther. 1996, 18, 797-810.
15. Black H .R., G ra ff A., Shute D. i wsp.: Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment o f essential hyper
tension: efficacy, tolerability and safety com pared to an angio
tensin - converting enzyme inhibitor, lisinopril. J. H um an.
Hypertens. 1997, 11, 483-489.
16. N eutel J., Weber M., Pool J. i wsp.: Valsartan, a new angio
tensin II antaginist: antihypertensive effects over 24 hours. Clin.
Ther. 1997, 19, 447-458.
17. Hegner G., Faust G., Freytag F., Meilenbrock S., Sullivan J., Bodin F.:Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treat
ment o f essential hypertension: efficacy and safety compared to hydrochlorothiazide. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997, 52, 173-177.
18. Corea L., Cardoni O., Fagari R. i w sp.: Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment o f essential hyper
tension: A comparative study o f the efficacy and safety against am lodipine. Clin. Pharm acol. Ther. 1996, 60, 341-346.
19. Holw erda N .J., Fogari R., Angeli P. i wsp.: Valsartan, a new angiotensin II antagonist for the treatment o f essential hyper
tension. Efficacy and safety com pared to placebo and enala- pril. J. Hypertens. 1996, 154, 1147-1151.
20. Johnston C.I.: Angiotensin receptor antagonists. Focus on losartan. Lancet 1995, 346, 1403-1407.
21. Gavras H .P , Salerno C.M .: T h e angiotensin II type I re
ceptor blocker losartan in clinical practice. A review. Clin. Ther.
1996, 18, 1058-1067.
22. H an sson L.: Rational for com bination therapy. Br. J. Clin.
Pharm acol. 1987, 23 (supl. 1), 15-19.
23. C hrysant S.G .: Fixed com bination therapy for the treat
m ent o f hypertension. Arch. Fam. Med. (w druku).
24. O ddou-Stock P, Getlin M., Kobi PI: Com parison o f two angiotensin II antagonists, valsartan and losartan in essential hypertension. Am . J. H ypertens. 1997, 10, 84A (streszcze
nie H29).
25. Lipicky R.J.: Trough/peak ratio: the rationale behind the United States Food and D ru g Adm inistration recom m enda
tions. J. Hypertens. 1994, 12 (supl.), 517-519.
26. K aplan N .: Clinical Hypertension. Baltim ore, M D : W il
liam s and W ilkins 1994, 27.
27. Perico N ., Sporm ann D ., Peruzzi E. i wsp.: Valsartan, a new angiotensin II receptor antagonist for the treatment o f hyper
tension: Efficacy and safety compared to lisinopril in patients with stable renal insufficiency. J. Am. Soc. Neph. 1997, 8(4), 320A (streszczenie A1474).
28. D ata on file. Novartis Pharm a A G , Basel, Switzerland.
