Role of monocytes in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia

(1)

Praca poglądowa/Review

Rola monocytów w patogenezie przewlekłej bia łaczki limfocytowej

Role of monocytes in the pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia

Izabela Łapuć

¹

, Andrzej Eljaszewicz

²

, Janusz Kłoczko

¹

, Marcin Moniuszko

^2,3,

*

1KlinikaHematologii,UniwersytetMedycznywBiałymstoku,kierownik:prof.drhab.JanuszKłoczko, Białystok,Polska

2ZakładMedycynyRegeneracyjnejiImmunoregulacji,UniwersytetMedycznywBiałymstoku, kierownik:drhab.MarcinMoniuszko,Białystok,Polska

3KlinikaAlergologiiiChoróbWewnętrznych,UniwersytetMedycznywBiałymstoku,kierownik:

prof.drhab.AnnaBodzenta-Łukaszyk,Białystok,Polska

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:26.02.2014 Zaakceptowano:10.06.2014 Dostępneonline:20.06.2014

Słowakluczowe:

CLL

monocyty

makrofagi

TAM

TEM

Keywords:

CLL

Monocytes

Macrophages

TAMs

TEMs

abstract

Chroniclymphocyticleukemia(CLL)isoneofthemostcommonleukemiasinadults.CLL is characterized bynumerous immune disorders leading tothe development of infec- tionswhichhavebecomethemajorcauseofdeathinthisgroupofpatients.According torecentreports,many ofimmunealterations observedinthecourse ofCLLcouldbe attributedtodysfunctionsofmonocytes/macrophagesandothercellsofmyeloidlinage.

Inthisarticle,wesummarizedthedataontheroleofmonocytesandmonocyte-derived cellsinthepathogenesisofCLL.

*Adresdokorespondencji:ZakładMedycynyRegeneracyjneji ImmunoregulacjiUniwersytetMedycznywBiałymstoku,ul.Waszyng- tona13,15-269Białystok,Polska.Tel.:+48509138579.

Adresemail:Marcin.Moniuszko@umb.edu.pl(M.Moniuszko).

ContentslistsavailableatScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2014.06.001

(2)

Przewlekła białaczka limfocytowa (chronic lymphocytic leukemia; CLL) jest najczęstszym typem białaczki występującym w populacji EuropyiAmeryki Północnej.Wciąguostatnich latobserwujesięznaczącypostępwzakresiewprowadzania do praktyki klinicznej nowych, coraz bardziej skutecznych cytostatykóworazlekówcelowanych.Zastosowanienowych form terapii doprowadziło z jednej strony do wydłużenia tak zwanego czasuprzeżyciawolnegood progresji (progres- sionfreesurvival;PFS),zdrugiejjednakstronysprzyjapojawie- niu się licznych powikłań będących wynikiem stosowanego przez dłuższy czas leczenia. Najczęstszymi powikłaniami obserwowanymi u pacjentówz CLLsą nawracające, ciężkie zakażenia,którestanowiągłównąprzyczynęzgonów,dotyka- jącą nawet 30–50% pacjentów [1]. Przed wprowadzeniem terapiiz użyciemanalogówpurynupacjentówz CLLleczo- nychśrodkamialkilującymigłównymipatogenamiwywołują- cymi zakażenia były bakterie [2]. W chwili obecnej, ze względu na powszechne stosowanie immunochemioterapii wpołączeniuzglikokortykosteroidami,obserwujesięnawra- cające,liczne,ciężkie,atypowezakażeniawywołanenietylko przez bakterie, ale także przez wirusy i grzyby [2]. Jednym zoczywistychpowodówzwiększonegoryzykarozwojuzaka- żeńsązaburzeniaodpornościhumoralnej.Stopieńdysfunkcji limfocytówB pogłębiasięwrazzestopniemzaawansowania choroby,czasemjejtrwania,atakżedodatkowąimmunosu- presjąwywołanąstosowaniemlekówcytotoksycznych,gliko- kortykostereoidóworazprzeciwciałmonoklonalnych[2].

Zaburzenia immunologiczne obserwowane u chorych zCLLdotycząnietylkolimfocytówB,alewszystkichelemen- tów układu odpornościowego (odpowiedzi komórkowej ihumoralnej)wtymlimfocytówT,komórekNK,neutroﬁlów, monocytów/makrofagów oraz składowych układu dopełnia- cza [3–5]. W hamowaniu odpowiedzi przeciwnowotworowej znaczącąrolęodgrywatakżemikrośrodowisko,wskładktó- rego wchodzą m.in.: mezenchymalne komórki zrębu szpiku (bonemarrowstromacells;BMSC),komórkiNLC(nurse-likecells) orazLAM (lymphoma-associated macrophages),sprzyjające klo- nalnej ekspansji limfocytów oraz odgrywające istotną rolę w wytwarzaniuoporności naleki [6]. Pomiędzy komórkami CLL a mikrośrodowiskiem układu limfatycznego zachodzą krzyżowe interakcje, w których uczestniczą m.in.: receptor BCR(B-cellreceptor),receptorydlachemokin,molekuładhe- zyjnych oraz należące do rodziny receptorów czynnika martwicynowotworu:CD40,BCMA,BAFF-R.Oddziaływania te skutkują wydłużeniem przeżycia komórek nowotworowych[7].Spośródwyżejwymienionychskładowychkomór- kowej odpowiedzi immunologicznej, jednymi z najsłabiej scharakteryzowanychwprzebieguCLLpozostająmonocyty, aich rola w patogeneziezaburzeń immunologicznychpa- cjentów z tą jednostkąchorobową wdalszym ciągu pozo- stajesłabopoznana.

Monocyty to komórki pochodzenia szpikowego krążące wekrwi obwodowejod kilkudo kilkudziesięciu godzin. Na skutek aktywacji wykazują zdolność migracji do tkanek, gdzie ulegają przekształceniu w makrofagi lub mieloidalne komórkidendrytyczne(mDC).Monocyty wykazująplejotro- poweaktywnościbiologiczne,m.in.:a)działająimmunomo- dulacyjnie,b)prezentująantygendziewiczymlimfocytomT, c) wykazują zdolności fagocytarne i cytotoksyczne, d) uczestnicząwprocesieodbudowyirearanżacjizniszczonych

tkanek. Monocytystanowiąniejednorodnąpopulacjękomó- rekcharakteryzującąsięzróżnicowanąekspresjąreceptorów CD14 (receptor dla lipopolisacharydu) oraz CD16 (receptor dlafragmentuFcimmunoglobulinyklasyIgG,FcgRIII)[8].

Wyróżnia się trzy główne subpopulacje monocytów.

Wwarunkachﬁzjologicznychkomórkicechującesięwysoką ekspresjąCD14orazbrakiemCD16,deﬁniowanejako monocyty klasyczne (CD14++CD16-), stanowią większość (około 85–95%) monocytów krwi obwodowej. CD16 ulega ekspresji na ok. 5–15% monocytów. Liczba tych komórek wzrasta jednakznaczącowprzebieguprocesówzapalnych,takichjak:

astma,sepsa,gruźlica,miażdżyca,chorobynowotworowe [8, 9]. Monocyty CD16+ opisano po raz pierwszy w 1988 roku, używając w tym celu techniki dwukolorowej cytometrii przepływowej[4]. Komórkiteniestanowiąjednakjednorod- nej populacji. Można wśród nich wyselekcjonować dwie zróżnicowanepodwzględemfenotypowymiczynnościowym subpopulacje: tzw. monocyty pośrednie CD14++CD16+ oraz monocytynieklasyczneCD14+CD16++[4,8–13].

KomórkiCD14++CD16+wykazująszeregaktywnościprze- ciwzapalnychipodwpływemstymulacjiLPS(lipopolisaharyd) wydzielajągłównieinterleukinę10(IL-10).Dodatkowoopisy- wana subpopulacja wykazuje wysoką ekspresję CD163, co potwierdzajejzdolnościimmunosupresyjne[12].Choćligand dla tego receptora nie został dotychczas zidentyﬁkowany, powszechnie wiadomo, że CD163 hamuje aktywację oraz proliferacjęlimfocytówT[14,15].Wodróżnieniuodmonocy- tów pośrednich, monocyty nieklasyczne są w większości komórkami prozapalnymi, które na skutek aktywacji LPS wydzielają głównie TNFa(czynnik martwicynowotworu) [8, 11, 16]. Należy zauważyć, żeopisywanesubpopulacje wyka- zują pewne podobieństwa fenotypowe. Monocyty CD16+, zarówno pośrednie, jak i nieklasyczne, wykazują podwyż- szoną ekspresję HLA-DR, CD86, CD54 oraz niższą ekspresję CD64niżmonocytyklasyczne.KomórkiCD14++CD16+wyka- zująjednakwyższąekspresjęCD11borazTLR4wporównaniu z pozostałymi subpopulacjami, charakteryzują się również większą aktywnością fagocytarną oraz mniejszymi zdolno- ściamidoprezentacjiantygenudziewiczymlimfocytomT[8].

Okazujesię,żewystępowanietrzechopisywanychsubpopu- lacjimonocytówzwiązane jestbezpośredniozprocesemich dojrzewania i migracji do tkanek. Indukowane cytokinowo klasycznemonocytyróżnicująsięinvitrowkomórki ofeno- typie CD14+CD16++. Można zatem stwierdzić, że fenotyp CD14++CD16+ stanowipośredni etap dojrzewaniai różnico- waniasięmonocytówkrwiobwodowejwkierunkumakrofa- gów[13].

Jak już wspomniano powyżej,mDC powstają w wyniku dojrzewaniairóżnicowaniasięmonocytów.Wśródkomórek dendrytycznych (DC) wyróżnia się 3 główne subpopulacje:

a)komórkiplazmacytoidalneCD303+(pDC);b)mDCCD1c+;c) mDC CD141+ [17]. DC są wyspecjalizowanymi komórkami prezentującymi antygen (APC), awięczdolnymi doinduko- wania odpowiedzi immunologicznej wobec antygenów pre- zentowanych w kontekście cząsteczek MHC klasy I oraz II.

Niedojrzałe komórkiDC, poendocytozieantygenów (w tym antygenównowotworowych)iodpowiedniejstymulacjicyto- kinowej, przekształcają się w dojrzałe DC. Należy jednak zaznaczyć, że niedojrzałe DC nie mają zdolności typowych dla APC. Endocytoza antygenu przy braku dodatkowej

(3)

stymulacji może prowadzić natomiast do powstania tak zwanychniewpełni dojrzałych DC(semimatureDC;smDC).

Komórkitewykazująniewielkąekspresjęmolekułkostymu- lującychiwzwiązkuztymniesązdolnedopełnejaktywacji limfocytów T. Głównym zadaniem smDC jest wywołanie, a także utrzymanie stanu tolerancji, dlatego też często nazywane są one komórkami wzbudzającymi tolerancję (tolerogenicDC)[18,19].DopierowpełnidojrzałeDCwykazują zdolność do skutecznej i pełnej aktywacji limfocytów T.

W tkankach nowotworowych wykazano zwiększoną liczbę smDCwstosunkudowpełnidojrzałychDC,cobezwątpienia prowadzi do zmniejszenia aktywności odpowiedzi zależnej od limfocytów T, a w efekcie końcowym – do osiągnięcia stanu tolerancji wobec antygenów nowotworowych [20].

ZaburzeniajakościoweorazilościoweDCdotycząpacjentów z różnymi rodzajami nowotworów, m.in.: płuc, wątroby, trzustkiorazszyjkimacicy[21–24].Jednymzprzykładówtych zaburzeń jestzmniejszenie liczby oraz upośledzenie funkcji pDC objawiające się między innymi obniżonym stężeniem IFNa (interferon alfa), które obserwuje się u pacjentów zprogresywnąpostaciąCLL[25].

Do ważniejszych mechanizmów patogenetycznych CLL należą zaburzenia związane z regulacją apoptozy komórek nowotworowych. Przeżywalność tych komórek może być regulowana zarówno przez czynniki rozpuszczalne wydzie- laneprzezkomórki zrębu,jak iniezmienione nowotworowo leukocyty [26]. Wiele wskazuje na to, że głównym źródłem tych czynników mogą być monocyty [27]. Komórki CLL w warunkach invitro majązdolność stymulacji monocytów do wydzielania rozpuszczalnej postaci receptora CD14 (sCD14), który może następnie wydłużać czas przeżycia komórekCLL(Ryc.1.)[26].Tłumaczytowysokiestężenietego czynnikawosoczupacjentówzCLL.sCD14jestpowszechnie obecny w płynach ustrojowych, gdzie pośredniczy w odpowiedzi na LPS tych komórek, które nie wykazują ekspresji CD14. Podczas stymulacji komórek nowotworowych przez sCD14dochodzidozwiększonejaktywnościskładowychp50 i p65 czynnika transkrypcyjnego NFkb. Możliwe jest to prawdopodobnienadrodzezależnej odreceptorówtypu toll (TLR), których pobudzenie prowadzi do aktywacji kaskady sygnałowejzwiązanejzNFkb.Niestety,dochwiliobecnejnie odkryto receptora odpowiedzialnego za przekazywanie syg- nału związanego z sCD14 w komórkach CLL. Protekcyjne działaniemonocytówniedotyczyjedyniekomóreknowotwo- rowych, ale również ,,zdrowych’’/normalnych limfocytów B[26].Istniejeponadtozależnośćpomiędzycałkowitąilością monocytów u nieleczonych pacjentów z CLL a klinicznym przebiegiemchoroby[27].Choćliczbamonocytówuchorych mieściła się w granicach normy, była jednak znamiennie wyższa niż w grupie osób zdrowych. Do grupy pacjentów z najwyższą całkowitą ilością monocytów należeli młodsi pacjenci,zwyższąlimfocytozą.Wykazanieliczbymonocytów w dolnej granicy normy było natomiast związane z wy- stępowaniem zaburzeń immunologicznych, takich jak obni- żone stężenie IgA, zwiększona podatność na zakażenia, częstsze uzyskiwanie dodatniego wyniku bezpośredniego testu globulinowego. Obydwie grupy pacjentów wymagały szybszegowłączenialeczenia,wodróżnieniuodpacjentówze średnimiwartościamimonocytów.Niskaliczbaopisywanych komórek wiązała się także ze zwiększoną liczbą zgonów

spowodowanych powikłaniami infekcyjnymi [27]. Liczba monocytów >0,9110⁹ w momencie diagnozy może być natomiast związana ze skróceniem całkowitego przeżycia (OR)orazprzeżyciawolnegoodleczenia(TFS)[28].

Jakwspomnianopowyżej,wwielustanachpatologicznych obserwuje siępodwyższenieprocentowego udziału komórek CD16+wpuliobwodowychmonocytów.Najprawdopodobniej również komórki CLL mają zdolność aktywacji monocytów, coobjawiasięzwiększeniemekspresjiCD16ipodwyższeniem procentowego udziału komórek CD14+CD16++ [29]. Ponadto subpopulacjanieklasycznychmonocytówupacjentówzCLL wykazuje jedynie funkcje patrolowe, ma również obniżoną zdolnośćdofagocytozy,nieprodukujereaktywnychmetaboli- tów tlenowych oraz cytokin w odpowiedzi na stymulację błonowych TLR. Dotyczy to głównie odpowiedzi na LPS, a w mniejszym stopniu aktywacji przez wirusy i kwasy nukleinowe[29].

Częśćmonocytówkrążącychwekrwiobwodowejmana swojejpowierzchnireceptordlaangiopoetyn(Tie-2).Popula- cjatadeﬁniowanajestjakomonocytywykazująceekspresję Tie-2 (Tie-2-expressing monocytes; TEM), nazywana jest rów- nież subpopulacją monocytów o właściwościach proangio- gennych. W warunkachﬁzjologicznychodsetek TEMwśród obwodowych monocytów wacha się 1–2% komórek jedno- jądrzastychkrwiobwodowej(ok.20%populacjimonocytów) i może znacznie wzrastać w warunkach patologicznych, takich jaknp. chorobanowotworowa [30,31]. Jednocześnie

komórka CLL

monocyt CD14+

sCD14 NLC

przeżywalności

komórki zrębu szpiku

?

Ryc.1–WpływsCD14naprzeżywalnośćkomórek nowotworowych

NLC(nurse-likecells),komórkimonocytoidalne;sCD14, rozpuszczalnaformareceptoraCD14;+,oznacza

pozytywnywpływnawyszczególnioneelementyukładu;"

przeżywalność,zwiększonaprzeżywalnośćkomórekCLL;

"sCD14,wzroststężeniarozpuszczalnejformyreceptora CD14;+?-brakjednoznacznychbadańpotwierdzających bezpośredniwpływkomórekCLLnamonocyty

Fig.1–sCD14effectoncancercellsurvival

NLC–nurselikecells;sCD14,solubleCD14receptor;+, indicatesapositiveeffectonthelistedelements;"viability, increasedviabilityofCLLcells;"sCD14,elevatedlevelof solubleCD14;+?-thisdirecteffectissofarpostulated,butnot stronglyconfirmedbyexperimentaldata

(4)

należy zaznaczyć, że przeważająca większość monocytów opotencjaleproangiogennymwykazujeekspresjęreceptora CD16, a u pacjentów z CLL najwyższą ekspresję Tie-2 za- obserwowanowpopulacjipośredniej(CD14++CD16+)[29].

TEM promują rozwój nowotworu, działając z jednej strony supresyjnie na odpowiedź T zależną, z drugiej zaś indukującpowstawanielimfocytówTregulatorowych(Treg), comabezpośrednizwiązekzaktywnościąIL-10(Ryc.2)[29].

Aktywnośćopisywanejsubpopulacji monocytówmożezale- żećodkomórekCLLwydzielającychangiopoetynę-2(Ang-2).

TłumaczyćtomożeniekorzystnyprzebiegklinicznyCLLupa- cjentów z wysokim poziomemtego czynnika, gdyż poziom Ang-2 wpływa bezpośrednio naliczbęTEM[29]. Zaobserwo- wano również podwyższonąliczbęmonocytów o właściwo- ściachproangiogennychupacjentówzCLL,uktórychstwier- dzononiekorzystneczynnikiryzykawbadaniuFISH(del17p).

Cociekawe,niezaobserwowanozależnościpomiędzyodset- kiemTEMainnymiuznanymiczynnikamiprognostycznymi w CLL, takimi jak: wiek, płeć, stadium zaawansowania klinicznego według klasyﬁkacji Bineta, stan mutacji genów dlałańcuchówciężkichimmunoglobulin,ekspresjaCD38czy teżekspresjaZAP-70.Należyzaznaczyćrównież,żezwiększo- nejliczbiemonocytów zekspresjąTie-2,upacjentówzCLL, towarzyszy zwiększona liczbą immunosupresyjnie działają- cychmonocytówCD14+CD16-HLA-DRlow/neg,comożeprzy- czyniaćsiędobardziejagresywnegoprzebieguchoroby[32].

Oprócz wyżej wymienionych monocytów o właściwo- ściachproangiogennych,ekspresjęreceptora Tie-2 wykazują również tak zwane komórki monocytoidalne (deﬁniowane jakonurse-likecells;NLC).ZwiększonaliczbaNLCwnacieczo- nymbiałaczkowoszpikukostnymwydajesiębyćniekorzyst- nym czynnikiem prognostycznym. NLC Tie-2+ zidentyﬁko- wano także w nacieczonych przez CLL węzłach chłonnych [29].Możnazatemprzypuszczać,żeprodukcjaangiopoetyny- 2 przez komórki białaczkowe naciekające tkanki nie tylko pobudzaangiogenezę,aletakżepowodujemigracjęmonocy- tów NLC [29]. Z drugiej strony, NLC pobudzają migrację

komórek CLL poprzez sekrecję CXCL12 i CXCL13 [33, 34], ponadtohamująspontanicznąiindukowanąprzezlekiapop- tozęza pośrednictwem CXCL12, BAFF, APRIL,CD31, atakże zmniejszają aktywację kaskady sygnałowej BCR [35, 36].

Z uwaginapowyższe zależności,obiecujące wydają siębyć pracezzastosowanieminhibitorówszlakusygnałowegoBCR –kinazyBTK(ibrutinib)orazPI3Kdelta(idelalisib)[6].

Jak już wspomniano, monocyty krwi obwodowej na skutekaktywacjinabierajązdolnościmigracjipodwpływem czynników chemotaktycznych do tkanek, w tym tkanki nowotworowej,gdzieprzekształcająsięwmakrofagi.Makro- fagi rezydujące w obrębie rozrostu tkanki nowotworowej deﬁniowane są jako makrofagi związane z nowotworem – TAM (tumor-associated macrophages). W przypadku rozrostu układuchłonnegomakrofagitakieokreślanesąmianemLAM.

Komórki te w większości charakteryzują sięfenotypem po- dobnymdoM2(czylialternatywnieaktywowanychmakrofa- gów).MakrofagiM2odznaczająsięm.in.:a)wysokąprodukcją i wydzielaniem IL-10 oraz TGFb (transformujący czynnik wzrostu beta); b) brakiem zdolności do wywierania efektu cytotoksycznego; c) obniżonymi zdolnościami do produkcji reaktywnych form tlenu; d)ograniczonymi zdolnościami do prezentacji antygenu. Aktywności te nadają im charakter komórek przeciwzapalnych, które odgrywają znaczącą rolę wekspansji,proliferacjiorazprzeżyciukomóreknowotworo- wych[37].OkreślenieliczbyTAMmożebyćistotnymelemen- tem ustalenia prognozy dla pacjentów z wieloma typami nowotworów, w tym również hematologicznych, takich jak:

chłoniakHodgkina,chłoniakgrudkowy(FL),rozlanychłoniak z dużychlimfocytówB(BLDCL)orazszpiczakplazmocytowy (PCM)[38–43].PodwyższonaliczbaTAMwiążesięnajczęściej zeskróceniemczasużyciaorazwzrostemopornościnaleki.

Zdrugiejjednakstrony,upacjentówzFL,uktórychzastoso- wano rytuksymab, podwyższona liczba TAM wiązała się zdobrymrokowaniem[44].Makrofagizaangażowanesątakże w niszczenie opłaszczonych rytuksymabem limfocytów B [45]. Wiele wskazuje jednak na to, że aktywność TAM w niektórych przypadkach może odgrywać istotną rolę w zwiększaniu oporności na rytuksymab [43]. Przyczyną pogłębiania się oporności na stosowaną terapię mogą być zaburzenia w zdolnościach fagocytarnych tych komórek, wynikające z obniżenia aktywności białka RAP1 (repressore activator protein). Aktywacja tego białka jest wymagana w procesieimmunofagocytozyzależnejzarównoodrecepto- rów dla fragmentuFcg, jak i odb2-integryn. Dysfunkcje te w połączeniu z zaobserwowanym obniżeniem puli wolnej tubuliny oraz białka CDC42EP3 mogą powodować również zaburzenia wrearanżacji cytoszkieletuiprzyczyniaćsiętym samymdopogłębianiaareaktywnościukładuimmunologicz- nego. Zastosowanie u pacjentów z CLL terapii z użyciem leków immunomodulacyjnych, takich jak lenalidomid, wywiera bezpośredniwpływnamikrośrodowisko szpiku,co skutkuje zwiększeniem aktywności układu immunologicz- nego wobec komórek nowotworowych [46]. Lenalidomid skraca przeżycie komórek białaczkowych w warunkach invitroiwpływahamująconaaktywnośćNLC.Zaobserwowa- no także zmniejszoną ekspresję HLA-DR na tych komór- kach z jednoczesnym wzrostem sekrecji IL-10. Indukujeto fosforylacjęSTAT1 w komórkachCLL, zwiększoną ekspresję międzykomórkowej molekuły adhezyjnej 1 (ICAM-1) oraz

Monocyt

Tie-2 (TEM) Limf. T CD4

Komórka CLL IL-10

Angiopoetyna-2

przeżywalności

Ryc.2–RolamonocytówwykazującychekspresjęTie-2 wCLL

IL-10,interleukina10;+,oznaczapozytywnywpływna wyszczególnioneelementyukładu;"przeżywalność, zwiększonaprzeżywalnośćkomórekCLL

Fig.2–RoleofTie2expressingmonocytesinCLL

IL-10,interleukin10;+,indicatesapositiveeffectonthelisted elements;"viability,increasedviabilityofCLLcells

(5)

zaburzenia rearanżacji cytoszkieletu, co w efekcie prowadzi doprzyspieszonejśmiercikomórekCLL[46].

Ważnąrolęwprocesiesupresjiimmunologicznejpodczas rozwoju i progresji nowotworu wydają się także odgrywać komórkisupresorowe pochodzącez linii mieloidalnej(mye- loid-derived suppressor cells; MDSC). Stanowią one głównie niedojrzałe formy prekursorowe monocytów/makrofagów, DC igranulocytów[47, 48]. Przypuszczasię, żeczynnikami indukującymi uwalnianietychkomórek zeszpiku kostnego są cytokiny, takie jak: VEGF, TGF-b, IL-10, IL-6, CSF-1 oraz GM-CSF [47]. Aktywność MDSC związana jest głównie z:a) hamowaniem aktywacji, migracji oraz przeciwnowotworo- wychfunkcjilimfocytówT;b)indukcjąpowstawaniakomó- rekTreg; c)blokowaniemcytotoksycznych funkcjikomórek NK oraz hamowaniem wydzielania przez nie IFN-g [20].

Istnieją dośćprzekonująceprzesłankiwskazujące na to, że komórkitemogąodgrywaćważnąrolęwprzebieguCLL[49].

Niestety, badaniaoceniające rolę MDSCw patogenezie CLL są bardzo nieliczne, a identyﬁkacja tych komórek jest niejednokrotniekłopotliwainiejednoznaczna[47].

Podsumowując, monocyty, jak i wywodzące się z nich makrofagi oraz komórki dendrytyczne wydają sięodgrywać istotnąrolęwpatogenezieCLL.Wartoponadtozaznaczyć,że prowadzonesąobecnie badaniamającenaceluwykorzysta- nieniektórychztychkomórek(naprzykładDC)jakoskłado- wych tak zwanych szczepionek przeciwnowotworowych, mających szansę na szersze zastosowanie między innymi wCLL[50,51].Niemniejjednak,badaniaokreślająceznacze- nie komórek pochodzenia mieloidalnego w patogenezie i terapii CLL są nieliczne, stąd też ich dokładna rola nie zostałaszczegółowozdeﬁniowana.Wzwiązkuzpowyższym, koniecznesądalszeprace,którepozwolądokładniejokreślić rolę monocytów/makrofagów, DC oraz MDSC u chorych z CLL,co możepozwolićzarówno napoprawęskuteczności dotychczas stosowanychterapii,jak inaokreślenie nowych celówteraputycznych.

Wkład autorów/Authors' contributions

IŁ,AE,MM–koncepcjapracy,przygotowaniepracy,przygotowanie literatury. JK – koncepcja pracy, przygotowanie pracy.

Konﬂikt interesu/Conﬂict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] Gonzalez-RodriguezAP,ContestiJ,Huergo-ZapicoL,Lopez- SotoA,Fernandez-GuizanA,Acebes-HuertaA,etal.

PrognosticsigniﬁcanceofCD8andCD4Tcellsinchronic lymphocyticleukemia.LeukLymphoma2010;51:1829–1836.

[2] NosariA.Infectiouscomplicationsinchroniclymphocytic leukemia.MediterrJHematolInfectDis2012;4:e2012070.

[3] PalmerS,HansonCA,ZentCS,PorrataLF,LaplantB,Geyer SM,etal.PrognosticimportanceofTandNK-cellsina consecutiveseriesofnewlydiagnosedpatientswithchronic lymphocyticleukaemia.BrJHaematol2008;141:607–614.

[4] Ziegler-HeitbrockHW,PasslickB,FliegerD.Themonoclonal antimonocyteantibodyMy4stainsBlymphocytesandtwo distinctmonocytesubsetsinhumanperipheralblood.

Hybridoma1988;7:521–527.

[5] BuechlerC,RitterM,OrsoE,LangmannT,KluckenJ, SchmitzG.RegulationofscavengerreceptorCD163 expressioninhumanmonocytesandmacrophagesbypro- andantiinﬂammatorystimuli.JLeukocBiol2000;67:97–103.

[6] BurgerJA,GribbenJG.Themicroenvironmentinchronic lymphocyticleukemia(CLL)andotherBcellmalignancies:

insightintodiseasebiologyandnewtargetedtherapies.

SeminCancerBiol2014;24:71–81.

[7] TenHackenE,BurgerJA.Molecularpathways:targeting themicroenvironmentinchroniclymphocyticleukemia–

focusontheB-cellreceptor.ClinCancerRes2014;20:

548–556.

[8] Skrzeczynska-MoncznikJ,BzowskaM,LosekeS,Grage- GriebenowE,ZembalaM,PryjmaJ.Peripheralblood CD14highCD16+monocytesaremainproducersofIL-10.

ScandJImmunol2008;67:152–159.

[9] EljaszewiczA,JankowskiM,GackowskaL,Helmin-BasaA, WieseM,KubiszewskaI,etal.Gastriccancerincreasethe percentageofintermediate(CD14++CD16+)and

nonclassical(CD14+CD16+)monocytes.CentrEurJ Immunol2012;37:355–361.

[10] HeineGH,UlrichC,SeibertE,SeilerS,MarellJ,ReichartB, etal.CD14(++)CD16+monocytesbutnottotalmonocyte numberspredictcardiovasculareventsindialysispatients.

KidneyInt2008;73:622–629.

[11] UlrichC,HeineGH,GerhartMK,KohlerH,GirndtM.

ProinﬂammatoryCD14+CD16+monocytesareassociated withsubclinicalatherosclerosisinrenaltransplant patients.AmJTransplant2008;8:103–110.

[12] MoniuszkoM,Bodzenta-LukaszykA,KowalK, LenczewskaD,DabrowskaM.Enhancedfrequencies ofCD14++CD16+,butnotCD14+CD16+,peripheral bloodmonocytesinsevereasthmaticpatients.Clin Immunol2009;130:338–346.

[13] SkinnerNA,MacIsaacCM,HamiltonJA,VisvanathanK.

RegulationofToll-likereceptor(TLR)2andTLR4on CD14dimCD16+monocytesinresponsetosepsis-related antigens.ClinExpImmunol2005;141:270–278.

[14] HoggerP,SorgC.SolubleCD163inhibitsphorbolester- inducedlymphocyteproliferation.BiochemBiophysRes Commun2001;288:841–843.

[15] PioliPA,GoonanKE,WardwellK,GuyrePM.TGF-beta regulationofhumanmacrophagescavengerreceptor CD163isSmad3-dependent.JLeukocBiol2004;76:

500–508.

[16] MoniuszkoM,LiyanageNP,DosterMN,ParksRW,Grubczak K,LipinskaD,etal.Glucocorticoidtreatmentatmoderate dosesofSIVmac251-infectedRhesusmacaquesdecreases thefrequencyofcirculatingCD14+CD16++monocytesbut doesnotalterthetissuevirusreservoir.AIDSResHum Retroviruses2014Mar3.

(6)

[17] Ziegler-HeitbrockL,AncutaP,CroweS,DalodM,GrauV, HartDN,etal.Nomenclatureofmonocytesanddendritic cellsinblood.Blood116:e74-80.

[18] LutzMB,SchulerG.Immature,semi-matureandfully maturedendriticcells:whichsignalsinducetoleranceor immunity?TrendsImmunol2002;23:445–449.

[19] RossiM,YoungJW.Humandendriticcells:potentantigen- presentingcellsatthecrossroadsofinnateandadaptive immunity.JImmunol2005;175:1373–1381.

[20] Ostrand-RosenbergS,SinhaP,BeuryDW,ClementsVK.

Cross-talkbetweenmyeloid-derivedsuppressorcells (MDSC),macrophages,anddendriticcellsenhancestumor- inducedimmunesuppression.SeminCancerBiol

2012;22:275–281.

[21] GabrilovichD.Mechanismsandfunctionalsigniﬁcanceof tumour-induceddendritic-celldefects.NatRevImmunol 2004;4:941–952.

[22] BelloneG,CarboneA,SmirneC,ScirelliT,BuffolinoA, NovarinoA,etal.Cooperativeinductionofatolerogenic dendriticcellphenotypebycytokinessecretedby pancreaticcarcinomacells.JImmunol2006;177:3448–3460.

[23] LeeBN,FollenM,RodriquezG,ShenDY,MalpicaA,Shearer WT,etal.Deﬁcienciesinmyeloidantigen-presentingcells inwomenwithcervicalsquamousintraepitheliallesions.

Cancer2006;107:999–1007.

[24] OrmandyLA,FarberA,CantzT,PetrykowskaS,Wedemeyer H,HorningM,etal.Directexvivoanalysisofdendriticcells inpatientswithhepatocellularcarcinoma.WorldJ Gastroenterol2006;12:3275–3282.

[25] Saulep-EastonD,VincentFB,LePageM,WeiA,TingSB, CroceCM,etal.Cytokine-drivenlossofplasmacytoid dendriticcellfunctioninchroniclymphocyticleukemia.

Leukemia2014.http://dx.doi.org/10.1038/leu.2014.105.

[Epubaheadofprint].

[26] SeiffertM,SchulzA,OhlS,DohnerH,StilgenbauerS, LichterP.SolubleCD14isanovelmonocyte-derived survivalfactorforchroniclymphocyticleukemiacells, whichisinducedbyCLLcellsinvitroandpresentat abnormallyhighlevelsinvivo.Blood2010;116:4223–4230.

[27] HerishanuY,KayS,SaridN,KohanP,BraunsteinR,Rotman R,etal.Absolutemonocytecounttrichotomizeschronic lymphocyticleukemiaintohighriskpatientswithimmune dysregulation,diseaseprogressionandpoorsurvival.Leuk Res2013;37:1222–1228.

[28] MazumdarR,EvansP,CulpinR,BaileyJ,AllsupD.The automatedmonocytecountisindependentlypredictiveof overallsurvivalfromdiagnosisinchroniclymphocytic leukaemiaandofsurvivalfollowingﬁrst-line

chemotherapy.LeukRes2013;37:614–618.

[29] MaffeiR,BulgarelliJ,FiorcariS,BertoncelliL,MartinelliS, GuarnottaC,etal.Themonocyticpopulationinchronic lymphocyticleukemiashowsalteredcompositionand deregulationofgenesinvolvedinphagocytosisand inﬂammation.Haematologica2013;98:1115–1120.

[30] DePalmaM,MurdochC,VenneriMA,NaldiniL,LewisCE.

Tie2-expressingmonocytes:regulationoftumor angiogenesisandtherapeuticimplications.Trends Immunol2007;28:519–524.

[31] VenneriMA,DePalmaM,PonzoniM,PucciF,ScielzoC, ZonariE,etal.IdentiﬁcationofproangiogenicTIE2- expressingmonocytes(TEMs)inhumanperipheralblood andcancer.Blood2007;109:5276–5285.

[32] GustafsonMP,AbrahamRS,LinY,WuW,GastineauDA, ZentCS,etal.Associationofanincreasedfrequencyof CD14+HLA-DRlo/negmonocyteswithdecreasedtimeto progressioninchroniclymphocyticleukaemia(CLL).BrJ Haematol2012;156:674–676.

[33] BurgerJA,TsukadaN,BurgerM,ZvaiﬂerNJ,Dell'AquilaM, KippsTJ.Blood-derivednurse-likecellsprotectchronic

lymphocyticleukemiaBcellsfromspontaneousapoptosis throughstromalcell-derivedfactor-1.Blood2000;96:

2655–2663.

[34] BurkleA,NiedermeierM,Schmitt-GraffA,WierdaWG, KeatingMJ,BurgerJA.OverexpressionoftheCXCR5 chemokinereceptor,anditsligand,CXCL13inB-cell chroniclymphocyticleukemia.Blood2007;110:

3316–3325.

[35] NishioM,EndoT,TsukadaN,OhataJ,KitadaS,ReedJC, etal.NurselikecellsexpressBAFFandAPRIL,whichcan promotesurvivalofchroniclymphocyticleukemiacellsvia aparacrinepathwaydistinctfromthatofSDF-1alpha.

Blood2005;106:1012–1020.

[36] BurgerJA,QuirogaMP,HartmannE,BurkleA,WierdaWG, KeatingMJ,etal.High-levelexpressionoftheT-cell chemokinesCCL3andCCL4bychroniclymphocytic leukemiaBcellsinnurselikecellcoculturesandafterBCR stimulation.Blood2009;113:3050–3058.

[37] EljaszewiczA,WieseM,Helmin-BasaA,JankowskiM, GackowskaL,KubiszewskaI,etal.Collaboratingwith theenemy:functionofmacrophagesinthedevelopment ofneoplasticdisease.MediatorsInﬂamm2013;2013:

831387.

[38] EljaszewiczA,GackowskaL,KubiszewskaI,JankowskiM, UrbanskaM,WieseM,etal.Macrophageactivityintumour development.ContemporaryOncology2010;14:1–6.

[39] CaiQC,LiaoH,LinSX,XiaY,WangXX,GaoY,etal.High expressionoftumor-inﬁltratingmacrophagescorrelates withpoorprognosisinpatientswithdiffuselargeB-cell lymphoma.MedOncol2012;29:2317–2322.

[40] FarinhaP,MasoudiH,SkinniderBF,ShumanskyK,Spinelli JJ,GillK,etal.Analysisofmultiplebiomarkersshowsthat lymphoma-associatedmacrophage(LAM)contentisan independentpredictorofsurvivalinfollicularlymphoma (FL).Blood2005;106:2169–2174.

[41] SteidlC,LeeT,ShahSP,FarinhaP,HanG,NayarT,etal.

Tumor-associatedmacrophagesandsurvivalinclassic Hodgkin'slymphoma.NEnglJMed2010;362:875–885.

[42] ZhengY,CaiZ,WangS,ZhangX,QianJ,HongS,etal.

Macrophagesareanabundantcomponentofmyeloma microenvironmentandprotectmyelomacellsfrom chemotherapydrug-inducedapoptosis.Blood 2009;114:3625–3628.

[43] TaylorRP,LindorferMA.Antigenicmodulationand rituximabresistance.SeminHematol2010;47:124–132.

[44] TaskinenM,Karjalainen-LindsbergML,NymanH,Eerola LM,LeppaS.Ahightumor-associatedmacrophagecontent predictsfavorableoutcomeinfollicularlymphomapatients treatedwithrituximabandcyclophosphamide-

doxorubicin-vincristine-prednisone.ClinCancerRes 2007;13:5784–5789.

[45] LeidiM,GottiE,BolognaL,MirandaE,RimoldiM,SicaA, etal.M2macrophagesphagocytoserituximab-opsonized leukemictargetsmoreefﬁcientlythanm1cellsinvitro.

JImmunol2009;182:4415–4422.

[46] SchulzA,DurrC,ZenzT,DohnerH,StilgenbauerS,Lichter P,etal.Lenalidomidereducessurvivalofchronic

lymphocyticleukemiacellsinprimarycoculturesby alteringthemyeloidmicroenvironment.Blood 2013;121:2503–2511.

[47] CutucacheCE.Tumor-inducedhostimmunosuppression:

specialfocusonCLL.IntImmunopharmacol2013;17:35–41.

[48] HuangA,ZhangH,ChenS,XiaF,YangY,DongF,etal.miR- 34aexpandsmyeloid-derivedsuppressorcellsvia apoptosisinhibition.ExpCellRes2014.Epub.

[49] LuczynskiW,Stasiak-BarmutaA,PiszczJ,CichockaE, IłendoE,JaworowskiR,etal.Komórkisupresyjnezlinii mieloidalnejsąobecnewekrwipacjentówzprzewlekłą białaczkąlimfocytową.ActaHematolPol2010;41:1.

(7)

[50] KokhaeiP,AdamsonL,PalmaM,OsterborgA,PisaP, ChoudhuryA,etal.GenerationofDC-basedvaccinefor therapyofB-CLLpatients.Comparisonoftwomethodsfor enrichingmonocyticprecursors.Cytotherapy2006;

8:318–326.

[51] JunevikK,WerleniusO,FogelstrandL,Karlsson-ParraA, AnderssonPO.HighfunctionalCD70expressiononalpha- type1-polarizeddendriticcellsfrompatientswithchronic lymphocyticleukemia(CLL).ScandJImmunol2014;

79:415–422.