Fałszowanie środków leczniczych: sibutramina

Bogdan

Dariusz Blachut

Agnieszka

Marta

Fałszowanie

środków

leczniczych

:

sibutramina

W ostatnich latach lawinowo r oz-przestrzenia się niezwykle niebez

-pieczne zjawisko fałszowania pro -duktów leczniczych,którejestzagro

-żeniem zdrowia i życ i a dla nieświa­ domych nieb ez p ieczeństwa pa cjen-tów.Skala fałszerstwjestolbrzymia: według aktualnych szacunków sfał­ szowane preparaty lecznicze st ano-wią ok. 10% całego rynku leków, a ich wartość dochodzi do 50 m iliar-dów dolarów. Przewyższa to zagro-żenia związaneze zjawiskiem narko-manii, gdyż dotyczy znacznie więk­ szej populacji.

Zafałszowanie produktów leczni-czychmożepol egać na:

• brakuwsprzedawanym produk -cie substancji czynnej. Forma tabletek, opakowanie i instruk-cja stosowania są takie same jak w przypadkulegalnegoleku,

jednak w skład tabletek wc ho-dzą jedynie substancje f arma-kologicznie nieaktywne, jak c

e-luloza,laktozaitp.,

• wystę powaniu w preparacie substancji czynnej, ale bardzo niskiej jakości, np. substancji nieoczyszczonej, zaw ie rającej szkodliwe, toksycznedomieszki powstającewtokusyntezyc he-micznej,

• występowaniu w preparacie substancjiczynnej, innej niż de-klarowana,

• dodawaniu dopreparatu,de kla-rowanegojakowyłącz nieroślin­

ny lek lub substytut diety, silnie działających substancji syn te-tycznych,

• występowaniu innej (mniejszej lubwiększej) niżzadeklarowana ilości substancji farmakolo gicz-nie czynnej. Jeśl i jej ilość jest mniejsza, preparat działa sła­ biej lub nie działa wcale, jeśli jest większa - może wywołać groż ne dla życia objawy nie po-żądane,

• nielegalnej produkcji dokład nej kopii leku, co zmniejsza zyski legalnychproducentów.

Nie istnieje uniwersalna, po-wszechnie akceptowana definicja le-ku sfałszowanego. Najczęściej s to-sowana jest jednak definicja Świato­ wej Organizacji Zdrowia(WHO), we-dlektórej"Leksfałszowanyto lekro z-myś l ni e i w celu wprowadzenia wbłąd ni ewłaściwieoznakowany pod względem skład ui/lubżródła p ocho-dzenia.Taki lek może zawierać wła­ ściwesubstancjeaktywne,niewłaści­ we substancje, nieprawidłową ilość substancji aktywnych, znaczną ilość zanieczyszczeń , ewentualnie sfał

-szowane opakowanie bezpoś redn i e lubzewnętrzne". Na rynku obecnesą również tzw. leki substandardowe, czyli produkty oryginalne niespełnia­

jące wszystkich wymagań jakości o­ wych, niezgodne zespecyfikacją lub wymaganiami farmakopealnymi[12].

Donajwi ększych producentów za-fałszowanych preparatów l eczni-czych nal eżą Chiny,Indie,krajeAzji Poł udni owo-Wschodni ej, Nigeria, Rosja, Meksyk, Brazylia i krajeA me-rykiŁaci ń ski ej. Najczęściejfałszowa­ nesą antybiotyki, insulina, leki ob ni-żające poziom cholesterolu, dostęp­ ne bez recepty leki przeciwbólowe i przeciwgrypowe, leki nasercowe, przeciwnowotworowe i antyhistami -nowe orazleki zwiększające komfort życia (np. viagra,oksykodon i inne) [20,26].

Zażywanie zafałszowanych środ­ ków leczniczychwiąże sięzryzykiem poważnychkomplikacjizdrowotnych, np.wystąpieniem groź nychdlażycia objawów ubocznych,reakcjia lergicz-nych czy, jak w przypadku stosowa-niapreparatuzawierającegoaktywny skład n i k w ilości mniejszej niż z ade-klarowana lub niezawi e rającego go wcale, pogorszeniem stanuzdrowia. Warto sobie uświadom ić, że p omy-słowość przestępców, albo raczej zbrodnicza lekkomyś ln ość fałszerzy, jestolbrzymia.Przykładem może być

fałszerstwo Epoetyny alfa (Procrit amerykańskiejfirmu Ortho), leku s

to-sowanego m.in. przy niedokrwistości w chorobac h nowotworowyc h, AIDS czy przewlekłych chorobach za

pal-nych, Lek został rozcieńczony dwu-dziestokrotnie wodą wodociągową, zatem jego skuteczność była dwu

-dziestokrotnie słabsza, czyli niemal żadna. Niesterylna woda użyta do rozcieńczen ia mogła być ponadto żródłeminfekcji, najakązostali nara-żeni osłabieni chorobąpacjenci.

Brytyjska agencja MHRA(Me

dici-nes and Healthcare Products R

egu-latory Agency) od dawna prowadzi

akcję in formacyjną nt. niebezpi e-czeństwzwiązanychze stosowaniem tzw. tradycyjnych chińskic h leków (TCMs- Traditional Chinese M

edici-nes). Jednym z eiementów kampanii

była wymiana potwierdzonych

bada-niami naukowymi info rmacji dotyczą­ cych zagroże ń, jakie wyni kają ze spożywani akonkretnychpreparatów : • preparat Shubao SlimmingCap -sules: zawiera n

itrozofenflura-minę ; wywołuje nieodw racalne

uszko dzenie wątroby. Osoby, które przez dłuższy czas p

rzyj-mowały ten lek, kwalifikowały siędo jej przeszczepu,

• preparatMuhayogarajGuggulu: sprowadzanyz Indii i Cejlonuj

a-ko środek leczący r

eumatoidal-ne zapalenie stawów; w jego

skład wchodzą trzy pierwiastki odznaczające się wyjątkowo wysoką toksycznością - rtęć,

ołówi arsen,

• preparat Fufang luhuijiaonang: zawiera 11,7% rtęci,

• chińskie "zi ołowe" kremy do skóry: w ichskładzie są

kortyko-steroidy;.ziołowe"tabletki o na

-zwie HuaFozawierającytrynian sildenafilu (czyli czyn n ą s

ub-stancję viagry), a składnikiem ziołowych kapsułe k Xiaok

e/Xia-oke-wan jestglibenkla mid, czyli

pochodna sulfonylomocznika

drugiej generacji działająca h i-poglikemiz ująco ok. 150 razy silniej niżtolbutamid.

W preparatachziołowych

produk-cjich i ńs k iejzalecanych przez spec

ja-listów medycyny "naturalnej" i mają

-14

cychprzynosić ulgę w bólachpoc

ho-dzenia reumatycznego ujawnion o obecność typowych substancji prze

-ciwbólowych, np. paracetamolu[21], a ta kż e sterydowych (prednison,

prednisolon) [15] i niesterydowych

środkówprzeciwzapalnych,np. diklo-fenaku, kwasu mefenowego, fenylbu-tazonu, indometacinu. Stwierdzono,

że pigułki ziołowe zawierające arni-nopirynę (23-43 mg) oraz fenylobu-tazon (17-37 mg) u czterech osób w USA (1974-1975 r.) oraz kilku w Australii (1977r.)[25]były przyczy-ną wystąpieniaagranulocytozy.

Jako alternatywę dla sy

ntetycz-nych środków uspokajających o

fero-wano preparat w postaci pigułek

onazwie handlowej Sleeping Budda (1998r.).Wleku wytwarzanym przez firmę Treasure Box Products, Inc. (Products of China) zidentyfikowano

estazola m [25J. Inne związki z grupy

benzodiazep in,diazepa mi c

hlorodia-zepoksyd odkryto zaśw preparatach o potocznej nazwie "czarna perła" , pochodzących z Chin i Tajwanu [6,

13].

Wiele gatunków roślin sprowa

dza-nych z Chin i rozprowadzanychni

ele-galnie jakośrodkilecznicze (A

ristolo-chia, Clematis, Step hania, Akebia i in.) zawiera kwas aristolochowy

(kwas 8-metoksy-3,4-me

tylenodio-ksy-l0 -nitro fena ntreno-l -ka rbo

ksy-lowy). Jest to substancja niezwykle toksyczna wywołująca nieodwraca l-ne uszkodzenie l-nerek oraz rozwój nowotworów. W Belgii wśród osób, któreprzyjmowałypreparaty z awiera-jącetenkwas, udokumentowano 110 przypadków trwałego uszkodzenia nerek oraz 18 przypadków rozwoju raka [3].

Jako składniki preparatu pod n a-zwąNu Bao wymienione są:łożysko ludzkie,rógjelenia i skóra osła. Źró­ dłotychskład ni kówi sposóbprod

uk-cji preparatu nie są znane, ale nie

ulega wątpliwości, że specyfik ten

może być żródłem ciężkich infekcji

bakteryjnych i wirusowych .

Często do"ziołowych"prepa ratów

dodawa ne są również związ ki

o strukturz e sterydowej odznaczają­

ce się, jak wiadomo, bardzo silnym

i niebezpi ecznym działan i em b

iolo-gicznym i wymagające bardzo

ostrożnegodawkowaniapodkontro lą

lekarza. Fałszerze szczególnie czę­ sto stosują np. androstendion - s

te-ryd,który w organizmiemoże ulegać przemianie(redukcji grupyketonowej

przy węglu 17) w najsilniejszy hor-mon androgenny- testosteron.

Do fałszerskich praktyk, jako do-datki do egzotycznych preparatów "z iołowych" albo jako ich główne składniki (np.sibutramina), wykorzy-stywane są często znane leki reno-mowanych koncernów farmaceutycz-nych. Próby zaangażowania ich w walkę ze zjawiskiem fałszowania le-ków nie przyniosły jednak efektów

-prawdopodobnie dlatego,żeu

jawnie-nie informacjiofałsze rstwi e mogłoby wywołać spadek sprzedażyorygi

nal-nego leku.

Z uwagi na ogólnoświatowy c

ha-rakterzagrożeń zwi ązanychzfałszo­ waniem środkówleczniczyc hŚwiato­

wa Organizacja Zdrowia (WHO)

zor-ganizowała w Madrycie w dniach 13-1 4 lutego 2004 r., przy okazji od -bywającego siętamspotkania11 IC-DRA (11th Inte rnational Conference

of DrugRegulatoryAuthorities), sate-litarną konferencję poświęconą tej

problematyce.W konferencj i

uczest-niczyli przedstawicie le ponad 60 kra-jów, którzyopracowal istrategię mię­

dzynarodowejwspółpracyw zakresie

przeciwdziałania zjawisku fałszowa­ nia produktów farmaceutycznych.

Wysunęli oni pod adresem WHO po-stulat, aby jeszcze przed kolejnym

spotkaniem ICDRA zorganizować międzynarodowąkonferencję.Jej ce-lem byłoby opracowanie dokumentu regulującego walkę z fałszowaniem leków w skali międzynarodowej . Re -alizując postulat wysunięty na

spo-tkaniu w Madrycie,WHO zorganizo-waławRzymie w dniach 16-1 8 lu te-go 2006 r. Międzynarodową Kon

fe-rencję "Combat ing Counterfeit Drugs", której uczest nicy sform uło­ wali następ ujące oświad czen ie , na

-zwane De klaracją Rzym s ką[10,20].

1. Fałszowa ni e produktów l eczni-czych nakażdymetapie- odich

wy-twarzania dopodawaniapacjentom -jest poważnym przestęp stwem kry

minalnym, które zag raż a ludzkiemu

życi u i powoduje zachwianie wi

ary-godn ości systemu ochronyzdrowia. 2. Z powodu bezpoś re d n iego wpływu nazdrowie fałszowan ie p ro-duktów leczniczych powinno być zwalczanei odpowiedniokarane.

3. Zwalczaniesfałszowanych pro-duktów leczniczych wymaga skoor-dynowanego wysiłku wszystkich p

u-blicznych i prywatnych służb oraz

osób, które mogą zetknąć się z tym problemembądź są właściwe i ko

m-petentne do rozpatrywaniajego ró ż­ nych aspektów.

4. Fałszowan ie produktów l

eczni-czych jest szeroko roz powszechnio-ne ieskaluje dotakiegozasi ęg u, że niezbędna jest efektywna k

oordyna-cja iwspółp racanapoziomiemiędzy­ narodowym, aby wspomóc e

fektyw-ność strategii regionalnych i n arodo-wych.

5.Narodowe, regionalneimiędzy­

narodowe strategie, ukierunkowane na zwalczanie sfałszowanych pro-duktów leczniczych, powinnyopierać sięna:

a.Politycznej woli, odpowiedniej

strukturze prawnej i w

prowadza-niu współmiernych do wpływu, jakie tegotypu fałszowanie ma

na zdrowie publiczne, ko niecz-nychnarzędzidla skoor

dynowa-nychi efektywnych działań wy

-miarusprawiedliwości;

b.Międzynarodowej koordynacji

opartej na pisemnychproce

du-rach, wyraźnie zdefiniowanych

rolach odpowiednich resortów oraz efektywnych narzędziach administracyjnych i o

peracyj-nych;

c.Tworzeniu powszechnej świa­ domościpowagi sytuacjiidąże­

niu do zapewnieniadostę pu do

informacjio tym problemie oso -bom pracującym nawszystkich poziomach systemu ochrony

zdrowia oraz szerokim kręgom społecznym ;

d.Rozwoju kompetencji i umiejęt­ ności technicznych we w szyst-kich wymaganych dziedzinach;

e.Utworzeniu odpowiednich me-chanizmów dla zapewnienia

czujnościidostępu dla profesjo

-nalistów ochrony zdrowia oraz społecze ństwa.

6. WHO powinna dążyć do usta-nowieniamiędzynarodowejorganiza

-cji powołan ej do walki z fałszowa­ niemproduktówleczniczych[ Interna-tional MedicalProducts AntiCoun

ter-feiting Taskforce (IMPACT)], która zrzeszałaby instytucje rządowe, po-zarządowe oraz międzynarodowe istawiałasobie za cel:

a. Szerzenie świadomej wiedzy

wśród organizacji i innych

pod-miotów międzynarodowych

w celu polepszenia współpracy w zwalczaniu leków sfałszowa­ nych, mając na względzie g

lo-balny wymiar problemu;

b.Szerzenie świadomej wiedzy

wśród narodowych władz u

sta-wodawczych i wykonawczych

z jednoczesnym domaganiem

się ścigania sfałszowanych l

e-kówz mocy prawa;

c.Wprowadzenie efektywnej wy-mianyinformacji iudzielanie po-mocy w działaniach mających

na celu zwalczanie sfałszowa­ nych leków;

d.Rozwój narzędzi technicznych i administracyjnych wspierają­ cych ustanawianie i wz macnia-nie strategii mi ędzyna rodo ­ wych, regionalnych i narodo

-wych;

e.Wspieranie wszelkich inicjatyw współpracy mi ędzyinstytucjami

zwalczającymi sfałszowan e le

-ki.

IMPACT,w celu wzmocnieniami ę­

dzynarodowej akcji przeciwko lekom

sfałszowanym, będzie funkcjonował w oparciu oistniejącestruktury

flnsty-tucje,a w dłuźszejperspektywiedą­ żył do wprowadzenia lepszych roz-wiązań, włącznie z zawarciem k on-wencjimiędzynarodowej.

W Polsce podrobione preparaty można bez trudu kupić na bazarach

lub za pośred nictwem Internetu. Ich rozpowszechnieniuna naszymrynku

sprzyjaj ą następująceczynniki:

• podatno ść społecze ń stwa na metody samoleczenia z pomi -nięciem medycyny oficjalnej, • niczym nieskrępowana popu

la-ryzacja i reklama w Internecie

metod samoleczenia oraz l

e-ków stosowanychprzez"uzd ro-wicieli",

• brak w środkac h masowego

przekazu informacji i akcji

uświadamiających wielkie n ie-bezpieczeństwo związane ze stosowaniem leków pochodzą­ cych z niekontrolowanych źró­ deł,

• brakprzepisówumożliwiających zwalczanie tego zjawiska. Na-wet osoby zatrzymane zp

owo-du tego typu prze stę pczych

działań są z reg uły zwalniane

z powodu "małej szkodliwości

czynu".

Niestety niepowołan o dotąd żad­

nej instytucjizajm ującej się wym ianą informacji i udzielaniem pomocy wakcjachmającychna celu p rzeciw-działa n i e zjawisku fałszowania le

-ków. Niezwykle cenna jest więc ini -cjatywa Dyrektora Narodowego In

-stytutu Leków prof. Zbigniewa Fijał­ ka,zjaką 3października2006r.

wy-stąpiłnaseminariumpt."Wykrywanie

leków sfałszowanych na przykładzie viagry i preparatów odchu dzających

- wykorzystanie nowoczesnych

me-tod rentgenowskich",za kładająca po-wołan ie zespoł u ds.zabezpieczenia

rynku farmaceutycznego przed fał­ szywymi i podrabianymi produktami

leczniczymi.Wskład zespołu w

eszli-by przedstawicieleGłówn egoIn spek-toratu Farmaceutycznego, Urzęd u

Rejestracji Preparatów Leczniczych,

Instytutu Psychiatrii i Neurologii (Za-kład Neurochemii), Agencji Bezpi e-cze ństwa Wewnętrz nego (ZKiChS),

Zakład u Medycyny Sądowej (

Pra-cownia Toksykologii), Komendy

Głównej Policji, Centralnego Biura

Śledczego, Głównego Urzędu Ceł oraz innych instytucji zai

nteresowa-nych tym tematem.Zespół zbierałby i gromadził informacje o tym, jakie

podrabianelekinajczęściejwystępu ­ ją na terenie Polski, doprowadziłby

do założen ia analitycznej bazy da

-nychpozwalającej na szybkiewy kry-wanie podróbek i przeprowadziłby powszechną akcję in fo rmacyj n ą uświadamiającą społeczeństwu

za-grożenia związanezkupowaniem le-ków reklamowanych idostarczanych

za poś redn ictwem Intemetu, a p o-chodzących z nielegalnych żródeł . Jestto szczególnieważn e, bodopóki jest popyt,dopóty jestrównież podaż. 17kwietnia2007 r.wNarodowym

Instytucie Leków dr DariuszBłachut zZakładuKryminalistykiAgencjiBe

z-pieczeństwa Wewnętrznego wygłosił

wykład pt. "Identyfikacja N-desmety

-losibutraminy w "naturalnych" prepa-ratach chińskich wspomagających odchudzanie", po którym pod prze -wodnictwem prof. Fijałka odbyło się nieformalne spotkanieprzedstawicieli

wymienionych wyżej instytucji - po

-tencjalnychczłonków zespołuds. za-bezpieczenia rynku fa rmaceutyczne-go przed fałszywymi i podrabianymi

produktamileczniczymi.

Preparatyzmniejszającełaknienie Grupa leków, które zarówno na

świecie,jak i w Polscesąbardzoczę­

sto fałszowane, to preparaty

zmniej-szające łaknienie, redukujące nad

-wagęiotyłość.

Otyłością nazywa się nadmiar

tkanki tłuszczowej w organizmie.

Ocenia sięją za pomocątzw.indek

-su wagiciała (BMI - Body Mass In-deX), wyliczanego z następującego wzoru:

masaciaławkilogramach BMI(wkglm 2)=

-(wzrostwmelrach~

Zaprawidłową uważa się wartość

indeksu równą23, a indeks

przekra-czający wartość 30 (np. 83 kg wagi

ciała przywzroście 170cm) oznacza

wyrażną otyłość i kwalifikuje się do

leczenia.

W skaliświatowej otyłośćma roz-miary plagi. Nadwagę ma miliard

osób, a walczy z nią 250 milionów. W Stanach Zjednoczonych blisko 33% populacji dorosłych ma nadwa-gę, w tym 14% znacznego stopnia.

Polska nie pozostaje, niestety,w tyle. Wyniki badania przeprowadzonego przez Natpol w 2002 rokuwykazały,

że nadwagę(BMI= 25-30 kg/m2) ma 29% kobiet i 39% mężczyzn, a na

otyłość (BMI >30 kg/m2)cierpi 19%

kobiet i 19% mężczyzn. Otyłość

16

brzuszna stwierdzana na podstawie obwodu talii(dlakobiet> 88 cm, dla mężczyzn > 102 cm) występ uj e w Polsce u 37% kobiet i 20% męż­ czyzn[27].

Otyłość jest poważnym

proble-mem zdrowotnym, sprzyja bowiem

powstawaniui utrudnia leczeniew

ie-lugrożnychstanówchorobowych, ta

-kich jak chorobawieńcowa, udar

mó-zgu, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca,

dna moczanowa. Świadomość nad

-wagi może być ważnym elementem

oceny i planowania działań prewen

-cyjnych oraz właściwego prowadz

e-nia interwencji profilaktycznych.

Niefarmakologiczne przeciwdz

ia-łanie otyłości , często mało s

kutecz-ne, polega na zachowaniu odpo-wiedniej diety,zmianietrybużyciana bardziej czynny oraz zwiększeniu

aktywności fizycznej. Próbowano

równ ież obniżać łaknien ie za

pomo-cą różnych środków farmakologicz-nych, między innymi amfetaminy i deksamfetaminy (prawoskrętny izo-mer amfetaminy), ale ich stymulują­

ce działanie na ośrodkowy układ

nerwowy orazwywoływanyprzez nie

silny efekt euforyzujący, prowadzący częstodo uzależnienia,wymusiłyre

-zygnację z nich jako środków

prze-ciw otyfości. Według utartego

wprzemyślefarmaceutycznym sche

-matu zaczęto więc modyfikować

chemicznie budowę amfetaminy w celu otrzymania jej analogów struk-turalnych o bardziej korzystnychwła­

ściwościach farmakologicznych.

W ten sposób otrzymano N

-mety-lową pochodną amfetaminy, czyli

metyloamfetaminę(inne nazwy:

me-tamfetamina,dezoksyefedryna), któ-ra jako prepaktó-rat Desoxyn została w grudniu 1943 r. dopuszczona na rynek przez Drug Division FDA. Szybko jednak okazało się, że me-tamfetamina wywołuje jeszcze bar-dziejniebezpieczneobjawy uboczne niżmacierzystaamfetamina.

Inne leki na obniżenie łaknienia: benzfetamina (Didrex), fendymetra-zyna, dietylpropion (Amfepramon), mazindol i fentermina mają

struktu-rę podobną do struktury

amfetami-ny. W terapeutycznych dawkach,

mimo że powodująwzrost

aktywno-ścipsychoruchowej ipo lepszaj ą sa-mopoczucie, wywołują ne rwowość, prowadz ą do zabu rze ń snu, p

owo-duj ą nadci śn ie nie tętnicze i t

achy-kard ię. Wwiększychdawkachmogą

wywołać delirium, drgawki, śpiącz­ kę, niemiarowość serca, wysokie

nadciśnienie, wysoką temperaturę, rabdomi ol izę , a także spowodować

niewydolność nerek [9].

Leki zwiększające transmisję

se-roton i nerg iczną , jak fenfluramin a

i deksfenflu ramina (prawoskrętny izomer fenfluraminy stymulujący oś rode k syt ości w podwzgórzu i zmniejszający zapotrzebowanie na węglowodany i tłuszcze) oraz fluok-setyna również wykazują zdolność zmniejszania apetytu. De

ksfenflura-mina działa również poprzez h

amo-wanie wychwytuzwrotnego s erotoni-ny i powoduje uwalnianie tego neu

-roprzekażnika z komórek

nerwo-wych. Fenfluramina i lek noradrener -giczny - fentermina - były zwykle stosowane łącznie jako tzw. Fen--Phen. Fenfluramina i

deksfenflura-mina,początkowo dość często

wyko-rzystywane do zwalczania otyłości,

zostały wycofane, gdyż przy dłuż­

szym stosowaniu powodowały dys -funkcję zastawek serca. Fluok

sety-na, selektywny inhibitor wychwytu

zwrotnego serotoniny, cenny lek przeciwdepresyjny,była równieżsto

-sowana do walki z otyłością- sama lub w kombinacji z fenterminą, jako tzw. Pro-Phen.Fluoksetyna podawa-na w podawa-nadmiarze możejednak wywo -łaćtzw.zespółserotoninowy (seroto-nin syndrome), który charakteryzuje się stanem silnego pobudzenia, za-wrotami głowy, drgawkami, mdło­

ściami, wymiotami, tachykardią

i spadkiemciśnieniakrwi.Mogą

rÓw-nież wystąpić: delirium, halucynacje ,

stany maniakalne, drgawki, sztyw

-nośćmięśni, hipotermia iśpiączka.

Dotychczasowe niepowodzenia

wdoświadczeniach z lekami przeciw

otyłości sprzyjały dużemu

zaintere-sowaniu, jakietowarzyszyłopojaw

ie-niusięnowego leku z tej grupy, sibu-traminie, wprowadzonemu do lecz-nictwa przez Knoll Pharmaceutical Company.

Ryc.1.Wzórstrukturalny sibutraminy Fig.1.Chemicafslruclureot sibutramine

Slbutramina - lek przeciwotyłości dodawany do fałszowanych preparatów"zi ołowyc h"

vlvo, metabolity te działają zarówno Invivo ,jak iInvitro.EnancjomeryR metabolitów sibutraminy odznaczają się wyrainle silniejszym działan iem niż enancjomeryS [14].

Produkty dwustopniowej N-deme

-tylacji sibutraminy- M1 I M2,ulegają

następnie hydroksylacjl Isprzęgan iu

z utworzeniem nieaktywnych biol o-gicznie produktów, które oznaczono M5 i M6.HakalaIwsp. (16) z Un iwer-sytetu Helsiń skiego we współpracy z badaczami z Uniwersytetu Karola

w Pradze, stosując metodę

LC-MS/MS,wykryli whodowlachh epato-cytów szczuraInkubowanych z s

ibu-traminą, oprócz znanych wcześn iej

metabolitów M1, M2, M5 I M6, n ie-wielkieIlości kilkunastu Innychmeta -bolitów leku, główn ie produktów sprzęg ania z kwasem glukurono

-wym.

Póło k res trwania sibutramlny wy -nosi 1 godzinę, N-monodesmet ylo-sibutraminy - 14 godzin a N,N-dl-desmetylosibutramlny - 16 godzin.

Około85%(68-95%) podanej

doust-nie dawki slbutraminy wydala się w ciągu 15 dni w moczu I kale, ale

z dużą przewagą (77%) eliminacji

przeznerki.Sątogłównie metabolity

M5 I M6. Badaniaz zastosowaniem znakowanejsibutramlnywykazały,że popodaniudoustnym57%dawki

wy-stępuje w moczu jako metabolit M5,

27%jakoM6,12%jakoM2,6% jako M1,a tylko 3%pozostaje w postaci nlezmetabolizowanego leku macie-rzystego [11].

Stopień wiązaniaslbutraminy, M1 i M2 z białkami osocza jest bardzo wysoki I wynosi odpowiednio: 97%, 94%i 94%.

Wpływpokarmówna

farmakoklne-tykę sibutramlny i jej farmakologicz-nie aktywnych metabolitów badali AbolfathiI wsp. [1J,którzy stwierdzili, że podanie pokarmu wywołuje znaczny wzrost blodostępnoścl

związku macierzystego i metabolitu

M1, niewpływa natomiastnafarm

a-koklnetykę metabolitu M2.

SchuhI wsp.[2,23], na podstawie

badań przeprowadzonych na

ochot-nikach, atakże małpkach rezus,

któ-re otrzymywały preparat w

specjal-nym urządzeniu samopodającym,

łan i e to niweluje się częściowo lub całkowicie pod wpływem antagoni -stów serotoninylub noradrenaliny, co może wskazywać na udział aparatu receptorowe go w zmniejszającym

łakni eni e działani u slbutramlny. P

o-nadto fluoksetyna,selektywny in hibi-tor zwrotnego wychwytu serotoniny, oraznisoksetyna- Inhibitor w ychwy-tu noradrenaliny,podane oddzielnie,

nie zm n i ejszają łaknienia, natomiast

podane łącznie hamują apetyt. D

o-kładny mechanizm odchudzaj ącego

działaniaslbutraminy nie jestjednak

dotąd znany.

Sibutramlna dobrze wchłania się z przewod u pokarmowego, lecz wznacznym stopniu ulega tzw. efe k-towi pierwszego przejścia , tj. I nten-sywnym przemianomwwątrobie , do której dociera z krążeni em wrotnym.

Przemiany metaboliczne k atalizowa-ne przezizoenzymP450 3A4 po lega-jąw pierwszej fazie na N-demetylacjl z utworzeniem dwóch metabolitów: N-monodesmetylosibutraminy (M1) -ryc. 2 I N,N-dldesmetyloslbutraminy (M2) - ryc. 3 [7,24]. Wykazują one

aktywność biologiczną podobną do

slbutramlny, jednak wod różnieniuod

zwi ązkumacierzystego,który hamuje

wychwyt neuroprzekainikówtylko in

CI

Ryc. 2. Wzór struktu ralny Noesmetyloslbutra-miny

Ryc. 2.Chemicalstructureot N-desmethylsibu -tramino

CI

Ryc.3.Wzór struktura lnyN,N-didesmetylo

-sibutraminy

Ryc.3.Onemtc e i structufa ot N,N-didesm ethyl -sibut ramine

N

/ ,

Sibutramina - chlorowodorek N-1-[1-(4-chlorofenylo} cyklobutyloj --3-metylobutyl o)N,N-dlmetyloaminy,

Meridla (USA), Reduct il (Europa) (ryc. 1)jest to lek powodujący osła­ bieniełaknienia, stymulujący ośrodek sytośc i w podwzgórzu oraz zwięk­ szający wydatkowanieenergii[18j.

Nal eży do grupy Inhibitorów

wy-chwytu zwrotnego serotoniny I nora-drenaliny(SNRI- Serotoninand No-repinephrine Reuptake Inhibitors),jej działanie polega bowiem na silnym hamowaniu wychwytu tych dwóch

ważnych ne u ro p rzekaź ników ze

szczeliny synaptyczn ej. Wartoś ci stopnia wychwytu podawane w p i-śmien nictwie róż nią się znacznie, jednak można przyjąć, że najsilniej wychwytywana jest noradrenalina

(ok.73%),atrochęsłabiejserotonina

(53%).Trzecimneuroprzekaźnikiem , na który slbutramlna wywierapewien

wpływ, jest dopamlna, ale jej

wy-chwyt ulega hamowaniu jedynie przez lek stosowany w dawkach znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne. Receptory se-rotoninowedzielą się na siedem ty-pów (5HT1-5HT7), z których dwa (5HT1 I 5HT2) zawierają po kilka podtypów.W obniż ającym łaknien ie

działaniu sibutramlny bio rą pra

wdo-podobnie udziałtrzy podtypy tych re-ceptorów - 5HT1B,5HT2A I 5HT2C,

uczestniczące w procesie regulacji

przyjmowaniapokarmów.

Hamowaniewychwytu noradrena-liny I serotoniny może się wiązać

z podobieństwem strukturalnym

Dzla-oceniali podatność na uzależn ienie od sibutraminy. Wyniki tych badań wskazują , że prawdopodobieństwo wykorzystywania sibutraminy jako substytutu obecnych na rynku nark o-tyków jest znikoma.

Sibutramina,aściślejjej metabolit M2, nasila wychwyt glukozy przez

mięśnie, obniża glikemię i hamuje glukoneogenezę w wątrobie [8]. M2 stymuluje również proces lipolizy w adipocytach myszy i człowieka. Antagonista ~-receptorów - propra-nolon,blokuje ten proces,co wskazu -je, że w hamowaniu lipolizy biorą udziaładrenoreceptory[22].

Sibutramina i wymienione metabo-lity wykazują mał e powinowactwo z receptorami noradrenergicznymi a" ~1 i ~3 oraz dopaminergicznymi D, i D2.Niedziałajątakżena recep

-.

•

tory benzodiazepinoweoraz re cepto-ry kwasu N-metylo-D-asp aragino-wego (NMDA).

Sibutramina stosowana w n isko-kalorycznej diecie pomaga zwaiczyć otyłość , zmniejszyć ilośćpr zyjmowa-nego pokarmu, obniżyć wagę ci ała

i utrzymać ją przez dłuższy czas na odpowiednim poziomie. Wywołuje

spadekwagici ałaproporcjonalnydo dawki,atakże obniżastężenia chole-sterolu i giukozywe krwi.

U pacjentów przyj mujących sib

u-traminę w dawce 10 mg dziennie

i stosujących niskokaloryczną dietę następowałwciągu sześciumiesięcy istotny,wynoszący ok.5 kg, spadek wagi ciała , który utrzymywał się wci ąg u następnego roku.Przy daw-ce 15 mg spadek wagi wynosił ok.

6,5 kg. Średni spadek wagi ciała

osóbbędącychtylko na diecie nisko -kalorycznej wyn i ósł w porówny wal-nymokresie1,5 kg.

Preparaty do leczeniaotyłości za-wie rające sibutraminęsądopusz czo-ne do legalnegoobrotu w prawie40 krajach [19]. W Polscezarejestrowa

-no:Meridia (Abbolt) i Zelix (Biofarm). WUSA zaliczonosib utram inędo gru -pyV,natomiastwPolsceniefiguruje ona w wykazie substancji kontrolo-wanych.

Ostatniookazało się,że sibutrami-na- w różnych, najczęściej niezna -nych ilościach - występuje również w sprowadzanych do Polski z Chin i innych krajów azjatyckichziołowych preparatach zmniejszających łaknie­ nie,które to preparatymożnabez tru-du kupować przez Internet oraz na bazarach itargowiskach. Specyfikisą

Ryc.4.OpakowaniapreparatuMeizitanc (czerwony)

Fig.4.Packagingot Meizitanc (red)

Ryc.5.Kapsułkizawie rającechlorowodorek sibutraminy(preparatMeizilanc) Fig. 5. Sibutraminehydrochloridecontainingcapsules

Ryc. 6. OpakowaniapreparatuliDa

Fig. 6.PackagingotLiDa preparation

18

Ryc.7.Logozn aj duj ą ce sięna blistrze aluminiowymzawierającymkapsutki liDa

Fig.7.Typical"logo" on the aluminiumwrappingcontainingLiDacapsules

reklamowane jako kompozycje wy

-łączn ie roślinne, jednak informacje

dotyczące ichskładu, podawane

wy-łączniewjęzyku chińskim, są

niezro-zumiałe .

WZakładzie Kryminalistyki iC he-mii Specjalnej Agencji Bezpieczeń­

stwa Wewnętrznego Błachut i wsp.

[4] przeprowadzili badania skład u trzech preparatów rozprowadzanych napolskimrynku jakoziołowe środ ki przeciwotyłości: Meizitanc "czerw o-ny" (ryc.4-5),liDaDaiDaiHua(ryc. 6-7) orazzawartość kapsułekkoloru

brązowo- po m a ra ńczowego op ako-wanychwblistry aluminiowe(wyg ląd opakowaniazewnętrznegonieznany) - ryc. 8-9.

•

•

...

_-

---nego. Wynikiporównywano z

analo-gicznymi danymi otrzymanymi dla

wzorcasibutraminy. Dane analitycz -ne sibutraminy, a ta kż e jednowo -dzianu chlorowodorku sibutra miny (tylko dla IR) w postaci widm MS, NMR i IR przedstawiono na rycinie 10.

Ostatnio w produkowanymw Chi-nach preparacie przeciwotyłości ,

o nazwie handlowej LiDa (Dai Dai HuaJiao Nang), deklarowanymjako sibutramina, Błachut i wsp. [5),s

to-sująctechnikiGC-MS,IRi NMR, wy-kryli jej farmakologicznie aktywny metabolit N-d esm etylosi bu tram i n ę

ni ewystępującą dotychczas w chiń­

skich preparatach przeciw otyłości.

•

I

w ZKiChSABWwynosi ona 25 mg, awięc o blisko70%przekracza na

j-wyższą dawkę dop uszczalną.

Tymczasem nawet terapeutyczne dawki leku mogą być przyczy ną

grożnychobjawów ubocznych.

Podsum ow anieiwnioski

Jak wynika z powyższych r ozwa-żań, sibutramina jest lekiem sk utecz-nym i dość bezpiecznym, ale tylko wówczas, gdy decyzję o jej użyciu podejmuje prowadzący pacjenta le -karz. Istniejebowiem wielep rzeciw-wskazańdoleczniczegoużycias ibu-traminy[17J:

• nadciśn ien ietętnicze

Ryc.8.Blisteraluminiowyzawierający kapsułkikolorubrązowo-pom arań­

czowego zsibutraminą(opakowaniezewnętrznenieznane)

Ag.8.Aluminiumwrapping containing brown-orangecapsuleswithwhite pawcleridentifiedassibutraminehydrochloride

Ryc.9.Kapsułkikołorubrązowo-pomarańczowegozawierające

chlorowodo-reksibutraminy

Ag.9.Brown-orangecapsulesconlaining sibutrsminehydrochloride

Mimo zapewnień, że preparaty stworzono na bazie ziół, okazało się, że nie zawierały one żadnych substancji pochodzenia roślinnego, a ichgłównym składnikiem był syn-tetyczny lek - chlorowodorek sibu-traminy. Obecność sibutraminy po-twierdzono po izolacji związku me-todą ekstrakcji i dodatkowym oczyszczen iu ekstraktu za pomocą preparatywnej chromatografii ko -lumnowej na żelu krzemionkowym. Izolowany związek poddano bada-niom z zastosowaniem chromato-grafii gazowej sprzężonej ze

spek-trometrią mas (GC-MS), s

pektro-skopii wpodczerwieni (IR)oraz pro -tonowego (1 HNMR) i węglowego (13CNMR) rezonansu m

agnetycz-Podane na opakowaniu informacje dotyczące składu preparatusą więc nieprawdziwe, wprowadzają nabyw -ców wbłądistanowią zagrożeniedla ich zdrowia iżycia. Podpostacią rze-komo roślinnego leku sprzedawana jest substancja syntetyczna n iezna-nego pochodzenia, nieznanej czy-stościiwnieznanej dawce.Iwłaśnie

ta nieznana , prawdopodobnie za

każdymrazeminna,zawartośćsibu -traminy stanowi w "roś l i nnych" pre

-paratach największe zagrożenie dla

zdrowia i życia nabywców. Najwyż­

sza dopuszczalna dawka s ibutrami-ny firmy Knoll Pharmaceutical Com-pany wynosi 15 mg (zwykle lek sto-suje się w dawkachniższych, 10 mg na dobę), a w preparacie badanym

• nadciśnienie płucne

• chorobawieńcowaserca, zapa-lenie wsierdzia, utrwalona aryt -mia, przebytyzawałserca • nieprawidłowości w pracy

za-stawek serca • udar mózgu

• nadtarczyczność (nadczynność tarczycy)

• jaskra z zamkniętym kąte m przesączania

• drgawki

• przerost prostaty z zaleganiem moczu

• guz chromochłonny (p heochro-mocytoma)

• ciąża, okreskarmienia

• wiekponiżej18 ipowyżej65 ro-kużycia

Ryc.10.A - widmo MS (El= 70 eV) sibutraminy;B- widmoIR chlorowodorkusibutraminyzmierzone w matrycypróbki ; C - widmoIRsibutraminy wpostaci zasady; D- widmo 1HNM R sibulraminyw postaci zasady; E - wybrany fragment widma 1HNMRobrazującydokładnieregionsygnałówprotonówukładucy_ klobutylowegoi izobutylowego;F - widmo13CNMR sibutraminyw postaci zasady

Fig.10.A- Mass spectrum (EI=70eV)of sibutramine; B- IR spectrum otsibutraminehydrochloride measured in the presence otmatrix;C- IR spectrum ot

sibutramine base;0- 1HNMR spectrum ot sibutramine base; E- 1HNMR spectrumot sibutraminebase,selected region; F- 13CNMR spectrum of stoutre

-mine base

• nadwrażl iwośćnalek • bulimia

• jadłowstręt psychicz ny (a norek-sja)

• chorobaalkoholowa lub p

redys-pozycjado niej.

Przyjmowan ie sibutrami ny przez

osoby cierpiące na wymienione

schorzenia możespowodować cięż­

kie zaburzeniezdrowia ,a nawet zej

-ście śmiertelne . Niebezpieczeństwo

znacznie wzrasta, gdy pacjent,

ku-pując "zi ołowe" preparaty, nie wie ,

że kupujesib utrami nę .

Trzebarównież pamiętać,żesi bu-tramina, nawet w dawkach terap eu-tycznyc h, może u niektórych wrażli­

wych osóbwywoływać niepożądan e

objawy uboczne,azwłaszcza :

• reakcje alergiczne (t rud ności

z oddychaniem, skurcz gardła,

pokrzywka)

• obrzmieniewarg,języka ,twarz y • wynaczynie nia (pod skó rne,

krewwmoczu,kale)

• krótki oddech

• nieregularna praca serca

• podwyższoneciśni eniekrwi (si

l-ne bóle głowy, niewyraż n e w

i-dzenie)

• bezsenność

• suchość w ustach i n ieprzyjem-ny smak

• zapa rcie

• zawrotygłowy

• niepokójruchowy

• nerwowość, lęk

• bólew klatce piersiowej

• żółtaczka.

Objawy te ulegają nas ileniu, gdy

w wynikuzafałszowaniaterapeuty

cz-nedawki lekuzostaną przekrocz one .

I tu znow u stosowanie preparató w

o nieznanej zawartości sibutraminy,

nabytych na czarnym rynku, może wywołaćfatalne skutki .

Okazuje sięzatem,że nowy lek

-sibutram ina,dośćskutecznyijeśl igo

prawidłowo dawkować- stosunkowo

bezpieczny, który przynosi nadzieję

pacj entom pragnącym pozbyć się

szkod liwej dla zdrowianadwagi,staje

się śmiertelnymzagrożeniem. Dzieje

się tak zawsze, gdy wbrew

zdrowe-mu rozsądkowi pacjenc i korzystają

z produktów dostarczanych na rynek przez nieodpowiedz ialnych

produ-centów i dilerów kierujących się

wy-łączn iechęcią zysku.

Konieczn e jest więc wprowa

dze-nie skutecznej kontroli rynku(o

dzia-łaniach zmierzającychdo jejus

tano-wienia autorzy pisali na początku ar-tykułu), trzeba jednak pamiętać

o prawie pacjentów do wyboru środ­

ków, którymi chcą się leczyć. Jeśli

więc walka z fałszowaniem środków

leczniczych ma być skuteczna, pa

-cjenci- dobrze zorientowaniw sytu

-acjipanującej na rynku lekówiświa­ domi niebezpieczeństwa, jakie im grozi - muszą być chronieni

pra-wem.

zdj.:autorzy

BIBLIOGRAFIA

1.Abolfath iZ.,CoutureJ" Vallee E,

LeBel M., TanguayM.,MassonE.:Ap

i-lotstudy to eva luate thepharm acok inel ics

ot sibutramine in health y subjects under

fasting and łed conditions, "J. Pharm.

Pharmaceul. Sci."2004,nr7, s.345.

2. Arfken C.L.,Schuster Ch.R.,Jo

-hansa n Ch.E.: Postmarketing

surveillan-es otabuse liability otsibutramine, "Drug

and Alcohol Dependence" 2003, nr 69,

s.169.

3.BamesJ.tTeng L.,Shaw D.:TCM:

balancing choiceand risk?..P

harmaceuti-calJ."2004, nr 273, s.342.

4. 8łachutD.,Siwińska-Ziółkowska

A., Kobyłecka A.,Czarnocki Z.: B

ada-niaskładu chińskich "ziołowych"

prepara-tówwspomagającychodchudzanie,Z

za-gad nieńNaukSądowych- w druku.

5.8łachutD.,Siwińska-Zi6łkowskaA., CzarnockiZ.,Szukaiski B" Kobyłecka A.,Bykas-Strękowska M.: Identyfikacja

N-desmety losibutraminy w "naturalnych"

produktach odch udzających produ kcji chińskiej, XXIV Konferencja T oksykolo-gówSądowych ,Wisla,16-1 8 maja 2007. 6. Cairns T.,Siegmund E.G.,Rader

B.R.:Identitication01prescr iptiondrugsin

adulte rated Chines e herbat med icine s,

,Pharm. Research" 1987,nr4,s. 126. 7.Chen J., Lu W.,Zhang

o,

Determination ot the active metabo lite01

sibutramine by liquid chromatography

--electr ospray ionization tandem mass

spectrometry, "J. Chromatography B,

Anatytica l TechnologiesintheBiomedical

and LileSciences"2003,nr785,s.197.

8. Coletta D.K., Bates S.H., Jones

R.B., Bailey C.J.:The sibutrami ne

meta-boliteM2improves muscle glucose

upta-ke and reduces hepatic glucose output:

preliminary data, ..Diab. VascoDis. Ras."

2006,nr3,s.186.

9. Colman E.: Anorectics on Trial:

A Half Century otFederalRegulations ot

Prescription Appetite Supp ressant,.,Ann.

Intern.Med." 2005,nr143,s.380.

10. Declarationot Rome,Conclusion s

and AecommendationsoftheWHO

Inter-nationalConferenceon Combating Cou

n-terteit Medicines,18Feb.2006.

11.Fanghanel G.,CorlinasJ.,San

-chez-ReyesL.,BerberA.:Aclłnicaltrial

ofthe use otsibutramine torthetreatment

01 patientssuffering essentialobesity,.Jnt,

J.Obes."2000,nr24,s.150.

12.Fiiałek Z.,Maurln J,K.: Problem

lekóws1ałszowanychwkrajachUniiE

uro-pejskiejoraz metody ichszybkiegowyk

ry-wania,"Te rapia iLeki" 2007 ,nr1, s.12.

13. Fraser D.B. , Tomlinson J.,

Tur-ner J., Satzger R.D.: Determination 01

undecla redpresc riptiondrugs in blaek p

e-arl produ ets, "J. Food Drug Analysis"

1997,nr5,s.329.

14.Gllck5.0.,Haskew R.E., N

alsso-neu veI.M.,CarlsonJ.N.:Enantioselecti·

ve behaviora l effects ofsibutramineme

ta-bolites, .European J. Pharmacol." 2000,

nr397,s.93.

15.Goldman J.A.,Myerson G.:

Chi-nese herbal medicine:camouflagedpre

-scription antiinllamatory drugs, cort

ico-steroids,and lead,.Art.Rheum."1991,

nr34,s.1207.

16.Hakala K.S.,Llnk M.,Szotakova

B., Skalova L., Kostiainen R., Ketola

R.A.:Metabolismot anti-obesity drugsi

-butramineinprimary cultures01 rat h

epa-tocytes studiedbyLC-MS/MC,17thI

nter-nationa lMass Spect rometryConterence,

Prague, 28 August 2006, Abstract No.

MoP-170.

17. Hazenberg B,P,: Randomized,

double-blind, placebo controlled, m

ulti-centerstudyot sibutra mine inobese

hy-pertensivepatients, "Cardiology" 2000,nr 94, s.152.

18. James W.P.,Astrup A.,FinerN"

Hilsted J., Kopelman P., Rossner S.,

SarisW.H.,GallL,F.:Ellectotsibutrami·

loss: a randornised trtal, "Lancet" 2000, nr 256,s. 2119.

19.LuqueC.A., ReyJ.A.:The disco-very and statusotsibutramineas an anti-obesity drug, .European J. Pharmacol." 2002,nr 440, s.119.

20.Mauri n J. K.,PlucińskiE,Maz u-rek A.P., Fijalek Z.: The usefulness ot simple X-ray powderdiffraction analysis torcounte rieiteontroi- TheViagra exem-ple,"J. Pharmac.Biomed.Analysis" 2007, nr 43, s. 1514.

21. Offerhaus L., Duke M.N.G., Smits H.M.: .Herbal" medici nes and rheumatoid arthritis,.Brit, Med.J."1979, nr2,s. 668.

22.AichardsonD.,Jones A.,Bailey C.J.:The primaryamlnemetabolite ot si-butramine stimulateslipolysisin ad ipocy-tes isolated fram lean and obese mice and inisolated human adipocytes,Herm. Metab.Res.,2006, nr 38,s.727.

23.Schuh L.M., SchuslerC.R.,Ho p-per J.A., Mendek C.M.: Abuse liability assessrnentotsibutramine, .Psychophar-macology"2000,nr147,s.339.

24. Thevi sM.,Sigmund G., Schiffer A.K .: Schanze r W.: Determtnatton ot N-desmethyi and N-bidesmethylm etabo-litesotSibutramine in dopingcontrolana -IysisusingIiquidchromatography-tandem

mass-spectrometry, .Eur, J. Mass S pec-trom"2006,nr12, s. 129.

25. WenK.C.:ChineseHerbalMed ici-nes - Manutacturing Flaws and Misuse, .Fcrenslc Sci. Rev."1998, nr10,s. 68.

26.Worid HealthAssembly,Coun terte-it Drugs:Threat to PublicHealth,vol. 55, World HealthAssembly, Geneva2002.

27. ZdrojewskiT., Babiński Z., Ban-doszP.:Związeknadwagiiotyłościz pod-wyższonymi wartościami ciśnienia tętn i­ czego w badaniach reprezentatywnych grupdorosłychPoiaków w 1997i 2002 ro -ku (NATPOL II, NATPOL III),"Medycyna Metaboliczna" 2002, nr 4,s. 33.

Informujemy,

że

do nabycia

są następujące

publikacje

Wydawnictwa CLK KGP

z serii "Zeszyty Metodyczne"

Wybranetendencjeruchudeterm in ująceuzewnętrzn ianie sięzjawiskapowtarzal ności

welementachkonstrukcyjnychowali,trzonów oraz niektórychznakówdiakrytycznych (l M1) 18zł

Czynnikiwpływającenazmiany wymiarowepodeszew(l M 2) 10zł

Ksz1altowaniesięosobniczych cech pisma(lM3) 18zł

Podstawyfizjologiiwęchu,uczeniasię i etologiizwierząt(lM 4) 15zł

Deformacje pismaręcznego (lM 5) 18zł

Analiza nieorganicznaw praktyce CLKKGP (lM 10) 15zł

Metody maskowania zapisówodręcznyc h(lM 11) 15zł

Czynnikiwpływające naobraz pisma (lM 12) 15zł

Aktualne zagadnienia biologiikryminalistycznej(lM 15) 16zł

Wpływczynnikówwolicjonalnychi pozawolicjonalnychna obraz podpisu(lM 18) 13,5zł

Wybrane zagadnieniadotyczące rekonstrukcji wypadkówdrogowych (lM 19) 20zł

Ślady małżowiny usznej (lM 20) 16zł

Wybuch i jegoskutki- kryminalistyczne badaniamateriałówiurządze ń wybuchowych(lM 21) 37zł

Analiza DNAwsystemieSGM PLUS(lM 22) 22zł

Portretpamięcio wy- wybrane zagadnienia (lM23) 28zł