Can non-steroidal anti-inflammatory drugs be improved?

(1)

Czy mo¿na poprawiæ klasyczne niesteroidowe leki przeciwzapalne?

Can non-steroidal anti-inflammatory drugs be improved?

JJeerrzzyy ŒŒwwiieerrkkoott

Zak³ad Reumatologii Akademii Medycznej we Wroc³awiu, kierownik Zak³adu prof. dr hab. med. Jacek Szechiñski

S

S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: β-cyklodekstryno-piroksykam, niesteroidowe leki przeciwzapalne.

K

Keeyy wwoorrddss:: piroxicam β-cyklodekstrin, non-steroidal anti-inflammatory drugs.

S t r e s z c z e n i e

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) pozostaj¹ g³ównymi lekami stosowanymi w leczeniu objawowym u pacjentów z choro- bami reumatycznymi.

Technika host-guest chemistry – cz¹steczka goœæ-gospodarz, bê- d¹ca podstaw¹ β-cyklodekstryno-piroksykamu (PBC), budzi szero- kie zainteresowanie od czasu przyznania Cramowi, Pedersenowi i Lehnowi nagrody Nobla w 1987 roku β-cyklodekstryna jest roz- puszczalnym cyklicznym oligosacharydem, który mo¿e modyfiko- waæ farmakokinetykê ró¿nych substancji. W³¹czenie piroksykamu do β-cyklodekstryny zwiêksza jego rozpuszczalnoœæ w wodzie i szybkoœæ absorpcji bez wp³ywu na jego skutecznoœæ kliniczn¹.

Wyniki badañ klinicznych wykazuj¹, ¿e PBC jest skutecznym i stosunkowo dobrze tolerowanym lekiem u chorych z ostrym i przewlek³ym bólem. Jednak przy stosowaniu ka¿dego NLPZ nale¿y rozwa¿yæ korzyœci terapii i potencjalne dzia³ania niepo¿¹dane.

S u m m a r y

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) remain the principal pharmacological agents for symptom relief in patients with the rheumatic diseases.

Host-guest chemistry, the basis of piroxicam β-cyklodekstrin (PBC) began to receive widespread attention following the award of the 1987 Nobel chemistry prize to Cram, Pederson and Lehn.

β-cyklodekstrin is a soluble cyclic oligosaccharide that is able to modify the pharmacokinetics of various substances. The inclusion of piroxicam in β-cyklodekstrin increased the water solubility and rate of absorption of the drug without altering its clinical effects.

Result of clinical trials shows that PBC is effective and well tolerated in the treatment of patients with acute and chronic pain.

However when we use NSAIDs we should consider the clinical effects and potentially adverse events.

Adres do korespondencji:

dr med. Jerzy Œwierkot, Zak³ad Reumatologii Akademii Medycznej, ul. Wiœniowa 36, 53-137 Wroc³aw Wed³ug Miêdzynarodowego Towarzystwa Badania

Bólu ból jest to nieprzyjemne, zmys³owe i emocjonalne odczucie towarzysz¹ce istniej¹cemu lub zagra¿aj¹cemu uszkodzeniu tkanki. Ból jest odczuwany, gdy dochodzi do podra¿nienia swoistych receptorów bólowych (nocy- ceptorów). Towarzyszy praktycznie wszystkim choro- bom uk³adu kostno-stawowego:

• metabolicznym (dna, inne krystaloartropatie, oste- omalacja, osteoporoza),

• zapalnym (reumatoidalne zapalenie stawów, inne choroby tkanki ³¹cznej, seronegatywne spondyloar- tropatie, infekcyjne zapalenie stawów),

• pourazowym,

• zwyrodnieniowo-zniekszta³caj¹cym (osteoartroza),

• psychosomatycznym (fibromialgia).

W reumatologii spotykamy siê zarówno z bólem ostrym, jak i bólem przewlek³ym – utrzymuj¹cym siê przez ponad 6 mies. Decyduj¹c siê na terapiê przeciw- bólow¹, nale¿y pamiêtaæ o kilku podstawowych pojê- ciach zwi¹zanych z bólem.

P

Prróógg bbóólluu – pierwsze odczucie bólu pojawiaj¹ce siê w nastêpstwie zadzia³ania bodŸca:

• jest wartoœci¹ sta³¹ u danego osobnika,

• mierzy siê si³¹ bodŸca wywo³uj¹cego ból.

(2)

T

Toolleerraannccjjaa bbóólluu – zdolnoœæ wytrzymywania bólu do progu wytrzyma³oœci na ból:

• jest to cecha indywidualna i bardzo zmienna, w prze- ciwieñstwie do progu bólu,

• ró¿ne choroby somatyczne oraz nerwica mog¹ obni-

¿aæ tolerancjê bólu.

W

Wrraa¿¿lliiwwooœœææ nnaa bbóóll – zdolnoœæ odczuwania bólu:

• mo¿e byæ prawid³owa, wzmo¿ona, os³abiona lub znie- siona.

W terapii bólu kierujemy siê trójstopniow¹ drabin¹ analgetyczn¹:

I stopieñ – proste analgetyki – paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ),

II stopieñ – jeœli ból nie ust¹pi³ lub siê nasila; s³abe opioidy (kodeina, tramadol) + proste analgetyki + leki adjuwantowe,

III stopieñ – jeœli ból nie ust¹pi³ lub siê nasila; silne opioidy (morfina, buprenorfina, fentanyl) + proste analgetyki + leki adjuwantowe.

Na wszystkich stopniach drabiny analgetycznej mo- g¹ znaleŸæ zastosowanie NLPZ. Ju¿ w staro¿ytnoœci le- czono pacjentów roœlinami zawieraj¹cymi salicylany. Gdy ponad 100 lat temu Feliks Hoffman po raz pierwszy zsyn- tetyzowa³ kwas acetylosalicylowy, zapewne nie spodzie- wa³ siê tak zawrotnej kariery tych leków. Obecnie szacu- je siê, ¿e rocznie sprzedaje siê 45 tys. ton kwasu acetylosalicylowego, a na NLPZ wydawane jest ok. 500 mln recept (ok. 25% wszystkich recept). NLPZ s¹ najczêœciej stosowan¹ grup¹ leków na œwiecie i dochody z ich sprzeda¿y siêgaj¹ ok. 14 bln dol. rocznie. W reumatologii s¹ g³ówn¹ grup¹ leków stosowanych w leczeniu objawowym. Wynika to m.in. z coraz mniejszej tolerancji na ból i czêsto zbyt pochopnego siêgania po leki przeciwbó- lowe. S¹ jednak sytuacje, gdy bólu nie mo¿na traktowaæ jedynie jako sygna³u ostrzegawczego dla organizmu, ale w celu zapewnienia prawid³owego jego funkcjonowania niezbêdne jest stosowanie leków przeciwbólowych.

Reumatologia jest dziedzin¹, w której NLPZ s¹ stosowane bardzo powszechnie, zarówno w leczeniu zapa- leñ stawów, choroby zwyrodnieniowej, jak i uk³ado- wych chorób tkanki ³¹cznej. 10–20% ludzi po 65. roku

¿ycia stosuje NLPZ (z tego 75% przewlekle). U pacjen- tów po 65. roku ¿ycia 57% stosuje je z powodu osteoar- trozy, 20% z powodu bólów krêgos³upa o innej przyczy- nie, 6% w przebiegu reumatoidalnego zapalenia sta- wów, a 17% z powodu innych przyczyn.

G³ówny mechanizm dzia³ania NLPZ – hamowanie aktywnoœci cyklooksygenazy kwasu arachidonowego – zasta³ odkryty przez Johna Vane’a w 1971 r. Gdy 20 lat póŸniej Simmonds odkry³ dwie izoformy cyklooksyge-

nazy (COX-1, COX-2) wydawa³o siê, ¿e droga do odkry- cia nowej, lepszej aspiryny jest otwarta. Pocz¹tkowo uwa¿no, ¿e izoforma COX-1, konstytutywna, wp³ywa ochronnie na b³onê œluzow¹ przewodu pokarmowego, reguluje przep³yw nerkowy, zapewnia produkcjê tromboksanu AII w p³ytkach krwi i prostacyklin w komór- kach œródb³onka naczyniowego – jest tylko zaanga¿o- wana w procesy homeostazy i jest produkowana w warunkach fizjologicznych. COX-2, indukowalna, uwa¿ana by³a pocz¹tkowo za powstaj¹c¹ tylko w przebiegu pro- cesów zapalnych. Bardzo logiczne wydawa³o siê, ¿e po zablokowaniu selektywnie COX-2 uzyska siê dobre dzia³anie przeciwzapalne i przeciwbólowe, a jednocze- œnie uniknie siê dzia³añ niepo¿¹danych. PóŸniejsze badania wykaza³y, ¿e COX-2 jest obecna w warunkach fizjologicznych w nerkach, oœrodkowym uk³adzie nerwo- wym i narz¹dzie rodnym oraz bierze udzia³ w kontroli apoptozy. Po kilku latach badañ okaza³o siê ¿e obie izoformy wspó³dzia³aj¹ w procesach homeostazy i w procesach zapalnych.

W zwi¹zku z odkryciem dwóch izoform cyklooksygenazy, oprócz podzia³u chemicznego, istnieje obecnie podzia³ kliniczny NLPZ, w którym wyró¿nia siê:

• kwas acetylosalicylowy,

• klasyczne NLPZ (indometacyna, ibuprofen, ketoprofen, diklofenak, piroksykam, naproksen, acemetacyna i inne),

• preferencyjne – np. meloksykam, nimesulid, nabumeton,

• selektywne – np. celekoksyb (nie zarejestrowane w Polsce: valdekoksyb, etorikoksyb, lumiracoksyb),

• dzia³aj¹ce zarówno na cyklooksygenazê, jak i na lipook- sygenazê – Licofelone (nie zarejestrowane w Polsce).

Wraz z wprowadzeniem do leczenia preferencyjnych, a nastêpnie wybiórczych NLPZ w wielu badaniach udo- wodniono podczas ich stosowania zdecydowanie mniej dzia³añ niepo¿¹danych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z klasycznymi NLPZ. Najwa¿niejsze ró¿- nice pomiêdzy klasycznymi a nowoczesnymi NLPZ to:

• zdecydowanie wiêksze powinowactwo nowoczesnych NLPZ do COX-2 ni¿ do COX-1,

• zmniejszony wp³yw na funkcjê p³ytek,

• zmniejszona czêstoœæ powa¿nych incydentów ze strony przewodu pokarmowego.

Niestety, w przypadku koksybów tak¿e sprawdzi³a siê maksyma, ¿e ¿aden lek nie jest tak dobry, jak siê s¹- dzi w dniu jego powstania. Po opublikowaniu wyników badania APROVe 30 wrzeœnia 2004 r. rofekoksyb zasta³ wycofany z rynku. W badaniu tym oceniano mo¿liwoœæ zapobiegania nawrotom polipów jelita grubego u chorych z gruczolakami w wywiadzie. By³o to 3-letnie bada- nie prowadzone u 2 600 chorych z zastosowaniem placebo i rofekoksybu 25 mg. Wykazano w nim zwiêkszon¹

(3)

czêstoœæ incydentów zatorowych (zawa³y serca, udary mózgowe) w grupie leczonej rofekoksybem – 45 rofekoksyb/25 placebo. Istotna statystycznie ró¿nica zosta³a wykazana po 18 mies. terapii. W kwietniu br. wstrzyma- no tak¿e sprzeda¿ valdekoksybu w USA (lek ten nie by³ w Polsce zarejestrowany). Jedyny dostêpny obecnie w Polsce selektywny NLPZ celekoksyb, zgodnie z zalece- niami producenta z lutego 2005 r., jest przeciwwskaza- ny u pacjentów ze stabiln¹ chorob¹ niedokrwienn¹ serca, chorob¹ naczyñ mózgowych, niewydolnoœci¹ kr¹¿e- nia II–IV stopnia. Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka chorób uk³adu kr¹¿enia (nadciœnieniem têtniczym, hiperlipidemi¹, cukrzyc¹, pal¹cy papierosy), z mia¿d¿y- c¹ zarostow¹ têtnic obwodowych mog¹ byæ leczeni ce- lekoksybem jedynie po dog³êbnym rozwa¿eniu celowo- œci takiej terapii. Do czasu przeprowadzenia dalszych badañ nad koksybami ponownie zwrócono baczniejsz¹ uwagê na terapiê klasycznymi i preferencyjnymi NLPZ.

Chocia¿ przy przestrzeganiu podstawowych zasad stosowania NLPZ, powa¿ne dzia³ania niepo¿¹dane s¹ stosunkowo rzadkie, to ze wzglêdu na bardzo po- wszechne ich stosowanie bezwzglêdna liczba powik³añ jest du¿a. Ponadto coraz powszechniejsza dostêpnoœæ tych leków bez recepty potêguje te zagro¿enia.

G³ówne objawy niepo¿¹dane po stosowaniu NLPZ do- tycz¹:

• przewodu pokarmowego,

• nerek,

• w¹troby,

• p³uc,

• powik³añ hematologicznych.

Dzia³ania niepo¿¹dane po NLPZ zale¿¹ m.in. od:

• rodzaju preparatu,

• dawki,

• czasu stosowania leku,

• drogi podania.

G³ównym dzia³aniem niepo¿¹danym podczas terapii NLPZ s¹ powik³ania ze strony przewodu pokarmowego.

Owrzodzenia b³ony œluzowej przewodu pokarmowego wystêpuj¹ u 12–30% chorych, nad¿erki nawet u 70%

przyjmuj¹cych niektóre NLPZ, a u 1 na 150 chorych wy- stêpuje krwawi¹cy wrzód.

Dzia³anie uszkadzaj¹ce œluzówkê przewodu pokarmowego wynika czêœciowo z dzia³ania miejscowo dra¿- ni¹cego. Próbuje siê wiêc stosowaæ leki w specjalnych otoczkach, uwalniaj¹ce siê w jelitach, proleki, leki po- dawane parenteralnie. Wszystkie te dzia³ania jedynie czêœciowo zmniejszaj¹ liczbê powik³añ, gdy¿ przez blo- kowanie cyklooksygenazy 1 dochodzi do zmniejszenia stê¿enia prostaglandyny E₂w b³onie œluzowej przewodu pokarmowego, zmniejszenia wydzielania œluzu

i zmniejszenia przep³ywu krwi przez b³onê œluzow¹. Ze wzglêdu na dzia³ania niepo¿¹dane ze strony przewodu pokarmowego klasyczne NLPZ powinny byæ stosowane z inhibitorami pompy protonowej, co wykazano w du-

¿ych próbach klinicznych (ASTRONAUT, OMNIUM).

Nerkowe objawy niepo¿¹dane wynikaj¹ z zaburzeñ przep³ywu nerkowego spowodowanych zmian¹ propor- cji prostaglandyn (blokada PGE₂i PGI₂– prostacykliny).

Zarówno inhibitory COX-1, jak i COX-2 mog¹ wp³ywaæ na wzrost ciœnienia têtniczego i zatrzymanie sodu. W wyniku stosowania NLPZ mo¿e dochodziæ do:

• ujawnienia lub zaostrzenia niewydolnoœci nerek,

• hiperkaliemii (szczególnie przy kojarzeniu z blokerami ACE, blokerami receptora angiotensyny),

• obrzêków obwodowych,

• zaostrzenia objawów niewydolnoœci kr¹¿enia,

• wzrostu ciœnienia têtniczego,

• martwicy brodawek nerkowych.

Pod wzglêdem czêstoœci wywo³ywania jatrogennej, ostrej niewydolnoœci nerek NLPZ s¹ na drugim miejscu po aminoglikozydach. Dlatego powinny byæ rozwa¿nie stosowane u osób starszych, szczególnie ze stwierdzo- n¹ wspó³istniej¹c¹ chorob¹ nerek, niewydolnoœci¹ serca, hipowolemi¹ lub chorob¹ w¹troby.

Podwy¿szenie wartoœci enzymów w¹trobowych jest zwykle niewielkie i rzadko zmusza do odstawienia leku.

Zwiêkszone ryzyko toksycznoœci wystêpuje u osób z uprzednio istniej¹cym uszkodzeniem w¹troby.

Objawy niepo¿¹dane p³ucne wynikaj¹ z hamowania syntezy prostaglandyn i wzglêdnego podwy¿szenia po- ziomu leukotrienów. U wra¿liwych pacjentów mo¿e to wywo³ywaæ skurcz oskrzeli i zaostrzenie objawów ast- my oskrzelowej.

NLPZ poprzez zmniejszenie syntezy tromboksanu upoœledzaj¹ agregacjê p³ytek. Ma to szczególne znaczenie u chorych ze skazami krwotocznymi i przyjmuj¹cych antykoagulanty. Efektu tego nie maj¹ selektywne bloke- ry COX-2 i tym t³umaczy siê ich dzia³anie prozakrzepowe.

Badania nad udoskonaleniem NLPZ s¹ stale konty- nuowane. Poszukuje siê leku o silniejszym dzia³aniu przeciwzapalnym i przeciwbólowym, a jednoczeœnie pozbawionego dzia³añ niepo¿¹danych. Dobry NLPZ po- winien byæ skuteczny, cechowaæ siê szybkim pocz¹t- kiem dzia³ania, byæ wygodny w dawkowaniu, mieæ dobry profil bezpieczeñstwa. Badania nad nowymi NLPZ prowadzone s¹ wielokierunkowo:

• modyfikacja formy galenicznej klasycznych NLPZ,

• formy dojelitowe leków,

• proleki,

• preferencyjne i wybiórcze NLPZ,

• do³¹czanie nowych grup chemicznych do znanych le- ków przeciwzapalnych, np. grupy NO – tlenek azotu

(4)

zwiêksza przep³yw œluzówkowy, stymuluje syntezê œluzu, zmniejsza przyleganie leukocytów obojêtno- ch³onnych do œródb³onka,

• stosowanie preparatów, które blokuj¹ zarówno cyklo- oksygenazê 1, 2, jak i lipooksygenazê (podkreœla siê rolê leukotrienów w procesie zapalnym – Licofelone).

Jedn¹ z metod s³u¿¹cych do produkcji zmodyfikowa- nych klasycznych NLPZ jest technika opracowana przez Pedersena i Lehna, a nastêpnie rozwiniêta przez Crama, o nazwie host-guest chemistry – cz¹steczka goœæ-gospodarz. Zauwa¿ono, ¿e wiele cz¹steczek wystêpuj¹cych w naturze, jak np. hemoglobina, sk³ada siê z cyklicznego polimeru otaczaj¹cego mniejsze centrum, które jest sku- tecznie os³aniane od zewnêtrznego œrodowiska. Gospo- darz to substancja tworz¹ca kompleks z cz¹steczk¹ go- œcia i u³atwiaj¹ca jego przechodzenie przez b³ony komór- kowe. Dziêki niej mo¿na otrzymaæ leki o bezpostaciowej strukturze i dotychczas nieosi¹galnym stopniu rozdrob- nienia (pojedyncze moleku³y), na dodatek rozpuszczalne w rozpuszczalnikach polarnych. Cz¹steczk¹, która znako- micie nadaje siê na gospodarza dla moleku³y leku, jest β-cyklodekstryna – zhydrolizowana enzymatycznie skro- bia. Tworzy ona struktury o kszta³cie krótkich, gruboœcien- nych cylindrów o wysokoœci 0,79 nm i mo¿e pomieœciæ w swoim wnêtrzu np. cz¹steczkê prostaglandyny, hormo- nu steroidowego, antybiotyku lub NLPZ. Wewnêtrzne œro- dowisko cyklodekstryny jest hydrofobowe i ma w³aœciwy wymiar do przechowania cz¹steczek NLPZ, w zwi¹zku z tym ³atwo tworzy kompleksy z tymi lipofilnymi lekami.

Jednym z leków wykorzystuj¹cych zjawisko host- -guest complex jest β-cyklodekstryno-piroksykam (PBC) [1]. β-cyklodekstryna jest w tym kompleksie go- spodarzem, a piroksykam goœciem. Piroksykam jest znany od ponad 30 lat. Oprócz korzystnych dzia³añ przeciwzapalnych i przeciwbólowych, podobnie jak inne klasyczne NLPZ, w trakcie terapii mo¿e powodowaæ dzia³ania niepo¿¹dane, g³ównie ze strony przewodu pokarmowego. Ich przyczyn¹ s¹ m.in. powolne wch³ania- nie leku i miejscowe dzia³anie dra¿ni¹ce na œluzówkê.

Piroksykam jest bowiem s³abo rozpuszczalny w wodzie, ulega wolnej absorpcji i osi¹ga du¿e stê¿enia lokalnie w b³onie œluzowej ¿o³¹dka i jelit. β-cyklodekstryna jest cyklicznym oligosacharydem, który jest zdolny do mo- dyfikowania farmakokinetyki ró¿nych substancji. W³¹- czenie piroksykamu do β-cyklodekstryny zwiêksza roz- puszczalnoœæ w wodzie i absorpcjê bez wp³ywu na efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny.

Dziêki op³aszczeniu cz¹steczki piroksykamu β-cy- klodekstryn¹ uda³o siê otrzymaæ lek, który charaktery- zuje siê bardzo dobr¹ biodostêpnoœci¹, 5-krotnie lepsz¹ rozpuszczalnoœci¹ i 5-krotnie szybszym wch³anianiem ni¿ czysty piroksykam. Pocz¹tek dzia³ania analgetycz- nego wystêpuje ju¿ po 15 min od chwili przyjêcia ta-

bletki. Wykazano, ¿e jest to czas porównywalny z pocz¹tkiem dzia³ania diklofenaku 75 mg i ketoprofenu 100 mg podawanych domiêœniowo. PBC dzia³a najszyb- ciej, gdy jest stosowany w formie proszku do sporz¹- dzania roztworu doustnego [2]. Maksymalne stê¿enie w surowicy PBC osi¹ga po 30–60 min; jednoczeœnie ze wzglêdu na d³ugi okres pó³trwania mo¿liwe jest stosowanie leku raz na dobê. W 2 godz. po podaniu doust- nym obie formy piroksykamu osi¹gaj¹ podobne stê¿e- nia w surowicy. Szybszy efekt przeciwbólowy PBC utrzymuje siê w trakcie d³ugotrwa³ej kuracji, a tak¿e gdy jest stosowany po jedzeniu [2]. Zastosowanie formy PBC nie zmieni³o innych parametrów farmakokinetyki: czasu pó³trwania, objêtoœci dystrybucji, nie zmniejszy³o tak¿e si³y dzia³ania przeciwbólowego [3, 4].

Skutecznoœæ PBC by³a porównywana z ró¿nymi NLPZ. W badaniu oceniaj¹cym PBC i diklofenak u 107 chorych z chorob¹ zwyrodnieniow¹ stawów kolano- wych wykazano podobn¹ skutecznoœæ obu preparatów, bior¹c pod uwagê kwestionariusz oceny stanu zdrowia HAQ i wizualn¹ skalê bólu (VAS). Objawy niepo¿¹dane wystêpowa³y u ok. 50% chorych i by³y powodem zaprzestania terapii u 5 chorych przyjmuj¹cych PBC i 9 leczonych diklofenakiem [5].

W grupie 40 chorych na chorobê zwyrodnieniow¹ oceniano skutecznoœæ nabumetonu i PBC. Szybszy efekt przeciwbólowy odczuwali chorzy leczeni PBC.

Szybsze ust¹pienie dolegliwoœci bólowych uzyskiwali tak¿e chorzy leczeni PBC w porównaniu z metamizolem i etodolakiem [6].

Podobnie jak przy stosowaniu innych NLPZ, podczas terapii PBS g³ównym problemem s¹ dzia³ania niepo¿¹- dane ze strony przewodu pokarmowego. W 8-tygodnio- wych badaniach porównuj¹cych piroksykam i tenoksy- kam u chorych z chorob¹ zwyrodnieniow¹ mniej dzia³añ niepo¿¹danych z przewodu pokarmowego stwierdzono w grupie leczonej PBC. W 3 badaniach porównywano dzia³anie niepo¿¹dane ze strony przewodu pokarmowego po 4-tygodniowym stosowaniu piroksykamu i PBC.

W tych badaniach oceniany by³ obraz endoskopowy lub utrata krwi w kale z przewodu pokarmowego. W jednym badaniu wykazano istotn¹ statystycznie mniejsz¹ utratê krwi w stolcu. W 2 pozosta³ych badaniach wykazano tendencjê do mniejszej utraty krwi w stolcu, ale ró¿nice nie by³y istotne statystycznie, prawdopodobnie ze wzglêdu na ma³¹ liczebnoœæ badanej grupy. W badaniach prowadzonych przez Patola i wsp. na 21 zdrowych ochotnikach, 7 leczonych piroksykamem przerwa³o le- czenie ze wzglêdu na nietolerancjê ze strony przewodu pokarmowego, natomiast ¿adna z osób stosuj¹cych PBC nie przerwa³a leczenia [7, 8].

W badaniu oceniaj¹cym dzia³ania niepo¿¹dane ze strony przewodu pokarmowego u 64 chorych porówny- wano: indometacynê w dawce 100 mg, piroksykam 20

(5)

mg, PBC i placebo. Gastroskopia by³a wykonywana przed rozpoczêciem leczenia i po 14 dniach stosowania leku. Owrzodzenia b³ony œluzowej ¿o³¹dka stwierdzono

³¹cznie u 7 pacjentów – u 4 leczonych piroksykamem, 2 indometacyn¹ i 1 PBC. Uszkodzenie b³ony œluzowej

¿o³¹dka by³o istotnie statystycznie mniejsze dla PBC ni¿ indometacyny i piroksykamu. [9]. Podobne wyniki œwiadcz¹ce o zmniejszeniu dzia³añ niepo¿¹danych na œluzówkê ¿o³¹dka i dwunastnicy dziêki zastosowaniu PBC wykazano tak¿e w innych pracach [10]. Mniej dzia-

³añ niepo¿¹danych ze strony przewodu pokarmowego t³umaczy siê krótkim czasem kontaktu z b³on¹ œluzow¹ i niewystêpowaniem PBC w formie krystalicznej. Pew- nym ograniczeniem tych badañ by³ stosunkowo krótki czas obserwacji i niezbyt liczne grupy pacjentów [11].

Mimo zmienionej formy, stosuj¹c PBC, nie jesteœmy w stanie wyeliminowaæ dzia³añ niepo¿¹danych ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie u chorych z czynnikami ryzyka choroby wrzodowej lub stosuj¹- cych przewlek³¹ terapiê NLPZ niezbêdne jest profilak- tyczne stosowanie inhibitorów pompy protonowej.

Najwiêkszym atutem PBC jest szybki efekt analgetycz- ny, który mo¿e mieæ istotne znaczenie w ostrych stanach bólowych, po urazach, przy bólu zêba. W badaniach 32 chorych z bólem zêba PBC okaza³ siê lekiem silniej dzia³a- j¹cym ni¿ paracetamol i szybciej ni¿ piroksykam (dotychczas PBC w Polsce zarejestrowany jest w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów i krêgos³upa) [12]. Tak¿e chorzy z reumatoidal- nym zapaleniem stawów, u których czêsto silne bóle i uczucie sztywnoœci wystêpuj¹ g³ównie w godzinach po- rannych, mog¹ byæ zainteresowani lekiem szybko dzia³a- j¹cym, który jednoczeœnie d³ugotrwale utrzymuje efekt przeciwbólowy. Dobr¹ skutecznoœæ (poprawa u 90% z 31 chorych) oraz tolerancjê PBC wykazali Pijak i wsp. w 40-dniowym badaniu u chorych z przewlek³ym bólem krzy¿a. Objawy niepo¿¹dane wyst¹pi³y u 9,7% chorych i by³y powodem zaprzestania leczenia u 3,2% chorych [13].

Mimo ¿e do dyspozycji mamy NLPZ cechuj¹ce siê dobr¹ skutecznoœci¹ i tolerancj¹, przed ka¿dym poda- niem NLPZ nale¿y:

• zastanowiæ siê, czy na pewno NLPZ jest niezbêdny,

• dokonaæ wyboru w³aœciwego leku, jego dawki, drogi podania,

• pamiêtaæ o typowych dla NLPZ dzia³aniach niepo¿¹- danych i interakcjach lekowych,

• porównaæ korzyœci i ryzyko terapii.

Podczas stosowania NLPZ nale¿y przestrzegaæ kilku podstawowych zasad:

1. Stosuje siê tylko jeden lek NLPZ:

– wyj¹tkiem jest ³¹czne stosowanie NLPZ z ma³ymi dawkami aspiryny (zazwyczaj 75 mg). Wynika to

z udowodnionej w wielu badaniach klinicznych roli kwasu acetylosalicylowego w prewencji zawa-

³ów serca i udarów mózgowych.

2. Zwiêkszanie dawek do maksymalnych, zamiast

³¹czenia kilku NLPZ.

3. Przed dyskwalifikacj¹ leku nale¿y go odpowied- nio d³ugo stosowaæ (1–3 tyg.).

4. Przy jednoczesnym stosowaniu innych leków nale-

¿y uwzglêdniæ potencjalne kumulowanie siê dzia³añ niepo¿¹danych i zaburzeñ farmakokinetyki innych leków przez NLPZ (m.in. leki przeciwzakrzepowe, doustne leki przeciwcukrzycowe, przeciwdrgawko- we, glikokortykosteroidy, moczopêdne, hipotensyj- ne, aminoglikozydy, preparaty litu, digoksyna).

5. Nale¿y monitorowaæ dzia³ania niepo¿¹dane.

6. Przed rozpoczêciem leczenia nale¿y d¹¿yæ do posta- wienia rozpoznania, a nie tylko leczyæ objawowo.

7. Wybieraj¹c NLPZ, nale¿y kierowaæ siê najlepsz¹ skutecznoœci¹ przy mo¿liwie najmniejszej liczbie dzia³añ niepo¿¹danych.

P

Piiœœmmiieennnniiccttwwoo

1. Banerjee R, Chakraborty H, Sarkar M. Host-guest complexation of oxicam NSAIDs with beta-cyclodextrin.

Biopolymers 2004; 75 (4): 355-65.

2. Woodcock BG, Acerbi D, Merz PG, et al. Supermolecular inclusion of piroxicam with beta-cyclodextrin: pharmacokinetic properties in man. Eur J Rheumatol Inflamm 1993; 12: 12-28.

3. Amado CA, Taniguchi SF, Sudo LS, et al. Effect of piroxicam beta-cyclodextrin complex on experimental inflammation.

Gen Pharmacol 1995; 26 (4): 809-13.

4. Deroubaix X, Stockis A, Allemon AM, et al. Oral bioavailability of CHF1194, an inclusion complex of piroxicam and beta-cyclodextrin, in healthy subjects under single dose and steady-state conditions. Eur J Clin Pharmacol 1995; 47: 531-6.

5. La Montagna G, Parenti M, Oliani C, et al. Beta-cyclodextrin-piroxicam in the treatment of the active phase of osteoarthritic pathology. Riv Eur Sci Med Farmacol 1990; 12:

265-72.

6. Reginster JY, Franchimont P. Piroxicam-beta-cyclodextrin in the treatment of acute pain of rheumatic disease. Eur J Rheumatol Inflamm 1993; 12: 38-46.

7. Patoia L, Clausi G, Farroni F, et al. Comparison of faecal blood loss, upper gastrointestinal mucosal integrity and symptoms after piroxicam beta-cyclodextrin, piroxicam and placebo administration. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: 599-604.

8. Warrington S. Effects of piroxicam-beta-cyclodextrin on the gastrointestinal tract. Eur J Rheumatol Inflamm 1993; 12: 29-37.

9. Santucci L, Fiorucci S, Chiucchiu S, et al. Placebo-controlled comperison of piroxicam beta cyklodextrin, piroxicam, and indomethacin on gastric potential difference and mucosal injury in humans. Dig Dis Sci 1992; 37: 1825-32.

10. Muller P, Simon B. Comparative endoscopic study of gastroduodenal tolerance of piroxicam-beta-cyclodextrin vs piroxicam. Z Rheumatol 1997; 56: 76-9.

(6)

11. Lee CR, Balfour JA. Piroxicam-beta-cyclodextrin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in rheumatic diseases and pain states.

Drugs 1994; 48 (6): 907-29.

12. Dolci G, Ripari M, Pacifici L, et al. Analgesic efficacy and the tolerance for piroxicam-beta-cyclodextrin compared to piroxicam, paracetamol and placebo in the treatment of postextraction dental pain. Minerva Stomatol 1993; 42: 235-41.

13. Pijak MR, Turcani P, Turcaniova Z, et al. Efficacy and tolerability of piroxicam-beta-cyclodextrin in the outpatient management of chronic back pain. Bratisl Lek Listy 2002; 103 (12): 467-72.