81
Tom 1 • numer 1 • styczeń-kwiecień 2014 • ISSN: 0000-0000
!
alergologia_cover_bez-u.indd 1 6/14/17 4:26:33 PM
Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology 2019; 6, 3: 81–83 doi: https://doi.org/10.5114/pja.2019.88287
Otrzymano: 20.06.2019, zaakceptowano: 15.07.2019.
Praca Poglądowa
rola procesów autoimmunologicznych w patomechanizmie astmy oskrzelowej
The role of autoimmune processes in the pathomechanism of bronchial asthma
Barbara Rogala
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
StreSzczenie
W artykule przedstawiono przegląd piśmiennictwa obejmującego badania nad udziałem reaktywności auto- immunologicznej w patofizjologii astmy oskrzelowej. Badania na ten temat dotyczą przede wszystkim astmy niealergicznej, późno zdiagnozowanej, o ciężkim przebiegu, z częstymi zaostrzeniami wymagającymi stoso- wania glikokortykosteroidów systemowych. Zwrócono również uwagę na współwystępowanie astmy i chorób autoimmunologicznych.
Słowa kluczowe
autoreaktwność, astma ciężka, współistnienie astmy i chorób autoimmunologicznych.
abStract
The data regarding the role of autoimmuniy in asthma patomechanism has been reviewed. The issue mainly concerns the patients with severe, late onset, nonallergic asthma with the history of frequent exacerbation requiring systemic corticosteroids. In the context of the problem discussed the coexistence/mutual exclusion of autoimmune diseases in mentioned.
key wordS
autoimmunity, severe asthma, coexistence of asthma and autoimmune diseases.
adreS do koreSPondencji
prof. dr hab. n. med. Barbara Rogala, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, e-mail: barbara.rogala@sum.edu.pl,
sekretariat@szpitalceglana.pl
82 Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology, July–September 2019 Barbara Rogala
Astma oskrzelowa jest chorobą heterogenną o wyso- ce złożonej patofizjologii, która – podobnie jak choroby autoimmunologiczne – jest uwarunkowana zaburzeniami regulacji immunologicznej. Uważa się, że te dwie grupy chorób wzajemnie się wykluczają. Wynika to ze schola- stycznego postrzegania zróżnicowania odpowiedzi im- munologicznej zależnej od limfocytów typu Th1 i Th2.
Takie rozumienie patomechanizmu astmy jako choroby mediowanej tylko aktywnością typu Th2 jest zbytnim uproszczeniem. Dotyczy to zwłaszcza astmy o ciężkim przebiegu, późno zdiagnozowanej, niealergicznej [1–3].
U chorych z astmą wykazano obecność w surowi- cy przeciwciał przeciw receptorom β2-adrenergicznym i przeciwciał przeciwjądrowych. Stwierdzono również przeciwciała przeciw keratynie komórek nabłonka oskrzeli.
Przeciwciała te należą do klasy IgG, co stanowi zagroże- nie rozwojem reakcji cytotoksycznej zależnej od akty- wacji dopełniacza. Znane są badania, które dostarczyły dowodów na obecność przeciwciał przeciw kolagenowi 5, zewnątrzkomórkowemu białku macierzy i przeciwciał skierowanych przeciw innym białkom nabłonka oskrzeli.
Przeciwciała przeciw antygenom nabłonka i cytokeraty- nie powodują uszkodzenie bariery epitelialnej, co inicjuje upośledzenie struktury oskrzeli i procesów naprawczych.
Uwrażliwia to nabłonek na drażniące działanie środowi- ska zewnętrznego, alergeny, infekcje i powoduje napływ eozynofilów, mastocytów i neutrofilów. Aktywacja tych komórek prowadzi do rozwoju przewlekłego zapalenia w obrębie drzewa oskrzelowego. Obecność przeciwciał klasy IgG przeciw desmosomom warunkującym kohezję komórek nabłonka potwierdzono również u chorych na astmę współistniejącą z polipami nosa.
W badaniach dotyczących oceny autoprzeciwciał w surowicy chorych na astmę, ich zróżnicowanej swo- istości nie potwierdzono jednoznacznie związku mię- dzy obecnością tych przeciwciał a obrazem klinicznym choroby. Ponadto ich obecność wykazano tylko u części chorych. Spowodowało to brak szerszego zainteresowania tą obserwacją.
W kolejnych latach stwierdzono obecność autoprze- ciwciał skierowanych przeciw peroksydazie eozynofilów w plwocinie chorych na astmę niedostatecznie odpo- wiadającą na leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-IL-5. Wyniki badań spowodowały ponowne zainte- resowanie rolą mechanizmów autoreaktywnych w pato- genezie astmy [4–8].
Immanentną cechą astmy jest przewlekły odczyn za- palny toczący się w obrębie drzewa oskrzelowego. Choro- by autoimmunologiczne są definiowane poprzez obecność autoprzeciwciał o swoistości skierowanej przeciw własnym tkankom i strukturom. Ten autotoksyczny stres prowadzi do rozwoju przewlekłych procesów zapalnych, uszkodze- nia struktur tkankowych i upośledzenia procesów napraw-
czych. Choroby atoimmunologiczne obejmują grupę scho- rzeń o różnej chorobowości i śmiertelności, dotyczących wielu narządów i tkanek (toczeń rumieniowaty rozsiany) i narządowo swoistych (choroba Hashimoto, choroba Leśniowskiego-Crohna). Autoprzeciwciała są markerem choroby autoimmunologicznej, jednak ich obecność nie jest jednoznaczna z rozpoznaniem choroby.
Przyjmuje się, że zaburzenie równowagi na poziomie aktywacji Th1 i Th2 powoduje wystąpienie choroby auto - immunologicznej lub alergii. Takie rozumienie tego zjawiska odpowiada danym epidemiologicznym, które wskazują na istotnie mniejszą częstość występowania alergii i astmy u pacjentów z chorobami autoreaktyw- nymi. Są jednak dane, które podają w wątpliwość takie uproszczone, zbyt schematyczne podejście do problemu.
Obserwowano istotnie większą zapadalność na choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna, guzkowe zapa- lenie tętnic, u pacjentów z astmą o ciężkim przebiegu.
Choroby te pojawiły się kilka lat po ciężkim zaostrzeniu astmy wymagającym hospitalizacji [9]. W badaniach przeprowadzonych na Tajwanie obejmujących kohor- tową liczbę chorych trwających 11 lat stwierdzono 2,6 razy większą częstość występowania astmy u cho- rych cierpiących na toczeń rumieniowaty w porówna- niu z populacją bez choroby autoimmunologicznej [10].
Podobne są wyniki badań przeprowadzone na kohorcie urodzeniowej w Finlandii, obejmujące ponad 60 tysięcy urodzeń. W badaniach tych stwierdzono istotnie więk- szą częstość występowania astmy w czasie pierwszych 7 lat życia u dzieci chorych na celiakię [11]. O znaczeniu procesów autoimmunologicznych w astmie przekonują również wyniki badań na poziomie molekularnym. Ist- nieją dane, które wskazują, że polimorfizm genu recepto- ra dla IL-4, istotnie związany z alergią i astmą, występuje u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, ta- kimi jak toczeń rumieniowaty, choroba Leśniowskiego- -Crohna. Ponadto potwierdzono tożsamość genu zloka- lizowanego na chromosomie 5q 31.1 p w astmie, chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz reumatoidalnym zapaleniu stawów [12, 13].
Zróżnicowane znaczenie kliniczne autoprzeciwciał o różnej swoistości oznaczanych u chorych na astmę kwestionuje postrzeganie tych markerów autoreaktyw- ności immunologicznej jako dowodu na udział procesów autoimmunologicznych w patogenezie astmy. Należy jed- nak zauważyć istotne elementy tego zjawiska. Autoprze- ciwciała oznaczane w surowicy chorych na astmę należą do klasy IgG. Przeciwciała te występują u chorych na astmę niealergiczną, którzy nie mają cech atopii, o cięż- kim przebiegu, z częstymi zaostrzeniami wymagającymi hospitalizacji i stosowania glikokortykosteroidów syste- mowych.
Alergologia Polska – Polish Journal of Allergology, July–September 2019 83 Rola procesów autoimmunologicznych w patomechanizmie astmy oskrzelowej
Należy uznać za cenne opinie, które podkreślają za- sadność postrzegania znaczenia miejscowych procesów autoreaktywnych odpowiedzialnych za toczący się w dro- gach oddechowych proces zapalny podobnie do miejsco- wego odczynu charakteryzującego klasyczne choroby autoimmunologiczne. Tkanka limfoidalna dróg odde- chowych jest miejscem produkcji autoprzeciwał skiero- wanych przeciw strukturom oskrzeli, z których niektóre wykazują swoistość tożsamą ze swoistością autoprze- ciwciał występujących w zespole Sjogrena lub reumato- idalnym zapaleniu stawów. Upośledzenie procesów na- prawczych spowodowanych aktywnością tych przeciwciał odpowiada za ciężki przebieg choroby. Poparciem takiej koncepcji są wyniki badań, które wskazują na obecność w plwocinie indukowanej przeciwciał przeciw peroksy- dazie eozynofilów, przeciwciał przeciwjądrowych (ANAs) u chorych na astmę eozynofilową niedostatecznie odpo- wiadającą na glikokortykosteroidy. W bioptatach oskrzeli tych chorych występują nacieki złożone z eozynofilów i komórek plazmatycznych, limfocytów T i B, co tłumaczy miejscową produkcję autoprzeciwciał [14, 15].
Dane te pokazują, że astma nie jest tylko typową cho- robą mediowaną wyłącznie aktywnością typu Th2 inicjo- waną uczuleniem na alergeny zewnątrzpochodne. Zróż- nicowanie endotypowe jest cechą tej choroby.
Badania na poziomie komórkowym i molekular- nym pozwalają wyróżnić astmę z dominacją odpowiedzi typu Th2, Th17 i słabo wyrażoną odpowiedzią typu Th2/
Th17. Komórki efektorowe limfocytów typu Th2 odgry- wają rolę w chorobach autoimmunologicznych, takich jak zespół hipereozynofilowy i eozynofilowe zapalenie przełyku.
Wyniki badań dotyczących tego zagadnienia wykazu- ją, że procesy autoimmunologiczne w astmie odbywają się głównie w obrębie drzewa oskrzelowego. Udowodniono korelację pomiędzy stężeniem przeciwciał IgG skierowa- nych przeciw peroksydazie eozynofilów i ANAs w plwo- cinie a stopniem ciężkości astmy. Zależności takich nie obserwowano w surowicy. Peroksydaza eozynofilów i wolne ziarnistości eozynofilów są znamiennie patogenne oraz są wskaźnikiem aktywności astmy. W astmie późno zdiagnozowanej z utrzymującą się eozynofilią, prawidło- wym stężeniem IgE, przewlekłym zapaleniem zatok i na- ciekami eozynofilów w drzewie oskrzelowym zachodzi miejscowa produkcja autoprzeciwciał przez tkankę lim- foidalną oskrzeli. Zjawisko to odpowiada za przewleka- nie się procesu zapalnego w obrębie drzewa oskrzelowego i ciężki przebieg choroby [16–18].
Zasadnicze elementy patomechanizmu astmy oskrze- lowej podobnie nie wykazują związku ze stopniem cięż- kości choroby. Należy zauważyć pewne odrębności jako- ściowe i ilościowe w obrębie tego zagadnienia. Dotyczy to szczególnie astmy niealergicznej o ciężkim przebiegu.
konflikt intereSów
Autorka nie zgłasza konfliktu interesów.
Piśmiennictwo
1. Hargreave FE, Nair P. The definition and diagnosis of asthma. Clin Exp Allergy 2009; 39: 1652-1658.
2. Hasenberg M, Spits H. Human innate lymphoid cells. Blood 2014;
124: 700-709.
3. Okada H, Kuhn C, Bach JF. The “hygiene hypothesis” for autoim- mune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol 2010;
160: 1-9.
4. Venter JC, Fraser CM, Harrison LC. Autoantibodies to beta 2-ad- renergic receptors: a possible cause of adrenergic hyporesponsive- ness in allergic rhinitis and asthma. Science 1980; 207: 1361-1363.
5. Nahm DH, Lee YE, Yim EJ, et al. Identification of cytokeratin 18 as a bronchial epithelial autoantigen associated with nonallergic asth- ma. Am Respir Crit Care Med 2002; 165: 1536-1539.
6. Liu M, Subramanian V, Christie C, et al. Immune response to self- antigens i asthma patients: clinical and immunopathological impli- cations. Hum Immunol 2012; 73: 511-516.
7. Kwon B, Lee HA, Choi GS. Increased IgG antibody-induced cytox- icity against airway epithelial cells in patients with allergic asthma.
J Clin Immunol 2009; 29: 517-523.
8. Agache I, Duca L, Anghel M, Pamfi G. Antinuclear antibodies in asthma patients-a special asthma phenotype. J Allergy Asthma Immunol 2009; 8: 49-52.
9. Hemminki K, Sundquist J, Sundquist K. Subsequent autoimmune or related disease in asthma patients; clustering of diseases or med- ical care? Ann Epidemiol 2010; 20: 217-222.
10. Shen TC, Tu Cy, Lin CL, et al. Increased risk of asthma in patients with systemic lupus erythematosus. Am j Respir Crit Care Med 2014; 189: 496-499.
11. Kero J, Gissler M, Hemminki E, Isolauri E. Could Th1and Th2 disease coexist? Evaluation of asthma incidence in children with coeliac disease, type 1 diabetes or rheumatoid arthritis: a register study. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: 781-783.
12. Wan YI, Shrine NR, Sole Artigas M, et al. Genome-wide association study to identify genetic determinants of severe asthma. Thorax 2012; 67: 762-768.
13. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-scale, consor- tium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med 2010; 363: 1211-1221.
14. Wenzel SE, Vitari CA, Shenke M, et al. Asthmatic granulomaosis.
Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 501-507.
15. Nair P, Ochkur ST, Protheroe C, et al. Eosinophil peroxidase in spu- tum represents a unique biomaker of airway eosinophilia. Allergy 2013; 68: 1177-1184.
16. Choy DF, Hart KM, Borthwick LA, et al. Th2 and Th17 inflamma- tory pathways are reciprocally regulated in asthma. Sci Transl Med 2015; 7: 301ra129.
17. Sallustro F, Lanzavecchia A. Human Th17 cells in infection and au- toimmunity. Microbes Infect 2009; 11: 620-621.
18. Bhalla A, Mukherjee M, Parameswaran N. Airway eosinophilopo- etic and autoimmune mechanisms of eosinopilia in severe asthma.
Immunol Allergy Clin N Am 2018; 38: 639-654.
