WSTÊP
Dane z piœmiennictwa potwier- dzaj¹ czêste wspó³istnienie zaka-
¿enia HBV u pacjentów ze scho- rzeniami hematologicznymi [1].
Przebieg kliniczny zaka¿enia zale-
¿y od osobniczej zdolnoœci do eli- minacji wirusa, zwi¹zanej z efek- tywn¹ odpowiedzi¹ immunologicz- n¹ i jest wypadkow¹ stopnia uszkodzenia hepatocytów i reak- tywnoœci ustroju. Relacje miêdzy dynamik¹ replikacji wirusa, a me- chanizmami odpornoœci komórko- wej i humoralnej prowadz¹ w 90 proc. do wyleczenia, w niewielkim odsetku do hepatitis fulminans, rozwoju przewlek³ego zapalenia w¹troby, marskoœci lub raka pier- wotnego w¹troby [2]. Obserwacje kliniczne wskazuj¹, ¿e u pacjen- tów z nowotworami uk³adu hema- topoetycznego, siateczkowo-œród- b³onkowego i limfatycznego infek- cja HBV stanowi powa¿ny problem rokowniczy i terapeutyczny [3].
Opisywano rozwój hepatitis fulmi- nans u chorych z ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹, ostr¹ bia³aczk¹ limfa- tyczn¹, w anemii aplastycznej [1, 4]. W niniejszej pracy przedstawio- no efekty leczenia przeciwwiruso- wego zaka¿enia HBV u pacjenta z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹ (CML).
OPIS PRZYPADKU
Pacjent, lat 30, po raz pierwszy skierowany do Kliniki Chorób Za- kaŸnych w maju 1998 r. z rozpo- znaniem: Hepatitis viralis B, Myelo- sis leucaemica chronica. W chwili przyjêcia zg³asza³ uogólnione bó- le stawów, os³abienie, stany pod- gor¹czkowe i wzmo¿on¹ potliwoœæ.
Z chorób przebytych odnotowano appendectomiê w 18. roku ¿ycia.
Pacjent nieszczepiony przeciw wzw typu B. W 1996 roku z roz- poznaniem CML Ph(+), po kursie chemioterapii, zosta³ zakwalifiko- wany do przeszczepu szpiku. Je- U chorych na nowotwory uk³adu
hematopoetycznego, siateczkowo- -œródb³onkowego i limfatycznego infekcja HBV stanowi powa¿ny pro- blem rokowniczy i terapeutyczny.
W pracy przedstawiono ocenê efektów interferonoterapii i monote- rapii lamiwudyn¹ przewlek³ego za- palenia w¹troby typu B u pacjenta z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹.
30-letni chory z Myelosis leucaemi- ca chronica (CML Ph+), po che- mioterapii, po nieskutecznym prze- szczepie szpiku, ze wspó³istniej¹- cym przewlek³ym zapaleniem w¹troby, zosta³ zakwalifikowany do interferonoterapii (5 mln 3 razy w tyg.) przy profilu serologicznym HBsAg(+), HBeAg(+), anty-HBc IgM(+) i wiremii 6 418 pg/ml. Ob- serwowano obni¿enie wiremii do wartoœci 3 808 pg/ml po 4 mies.
i 2 907 pg/ml po 7 mies. terapii, przy obecnoœci HBsAg(+), HBeAg(+), anty-HBcIgM(+). Po 11- miesiêcznej terapii IFN-alfa, bada- nia serologiczne w kierunku zaka-
¿enia HBV wykaza³y nadal obec- noœæ: HBsAg(+), HBeAg(+) oraz przeciwcia³ anty-HBcIgM(+). Po- ziom HBV-DNA w surowicy krwi wy- nosi³ 6 209 pg/ml. Ze wzglêdu na obecnoœæ markerów HBV i znacz- n¹ aktywnoœæ replikacyjn¹ wirusa podjêto decyzjê w³¹czenia lamiwu- dyny w dawce 150 mg dziennie w monoterapii. Po 3 mies. leczenia uzyskano normalizacjê aktywnoœci aminotransferaz, nieoznaczalne stê¿enie HBV-DNA w surowicy krwi, bez serokonwersji w uk³adzie HBe- Ag/anty-HBe. Pacjenta zakwalifiko- wano do przeszczepu szpiku, który przeprowadzono, kontynuuj¹c le- czenie przeciwwirusowe w niezmie- nionej dawce. Przedstawiony przy- padek potwierdza celowoœæ immu- nizacji czynnej w profilaktyce zaka¿enia HBV u pacjentów ze schorzeniami uk³adu hematopo- etycznego.
S³owa kluczowe: zaka¿enie HBV – IFN – Lamiwudyna – przewlek³a bia³aczka szpikowa.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 11 ((3388––4411))
Efekty interferonoterapii i monoterapii lamiwudyn¹ zaka¿enia HBV u chorego
z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹
Opis przypadku
Effects of interferonotherapy and Lamivudine
monotherapy of HBV infection in a patient with chronic myelogenous leukemia. Case report
Hanna Fota-Markowska
1, Roma Modrzewska
1, Bo¿enna Karczmarek-Borowska
2,
Romana Rolla-Szczepañska
1, Joanna Lis-Tonder
11Katedra i Klinika Chorób ZakaŸnych, Akademia Medyczna w Lublinie
2Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej
sieni¹ 1997 roku w Klinice Hema- tologii i Chorób Rozrostowych Uk³adu Krwiotwórczego w Pozna- niu wykonano nieskuteczny prze- szczep szpiku (graft failure), w pierwszym etapie autologiczny, nastêpnie allogeniczny od brata.
W karcie informacyjnej umieszczo- no dane o planowanym na wiosnê 1998 r. przeszczepie komórek ma- cierzystych krwi obwodowej (PBSCT). W dniu przyjêcia do na- szej kliniki stan ogólny pacjenta doœæ dobry, bez ¿ó³taczki. W ba- daniu fizykalnym z odchyleñ od normy stwierdzono nieznacznie powiêkszon¹, o wzmo¿onej konsy- stencji w¹trobê oraz wyczuwaln¹ œledzionê, 4 cm poni¿ej ³uku ¿e- browego. W badaniach dodatko- wych odnotowano OB 8/15, znaczn¹ leukocytozê 200 K/uL, zwiêkszon¹ liczbê trombocytów – 722 K/uL oraz zaburzenia w uk³a- dzie krzepniêcia (czas protrombi- nowy – 26 s, wskaŸnik protrombi- ny – 46 proc.). W analizach bio- chemicznych w surowicy krwi stwierdzono podwy¿szon¹ aktyw- noœæ aminotransferaz (AspAT – 90 j/L, ALAT – 63 j/L), prawid³owy po- ziom bilirubiny i bia³ka ca³kowite- go. W USG jamy brzusznej po- wiêkszon¹, o wzmo¿onej echoge- nicznoœci w¹trobê, œledzionê o wymiarach 180 x 85 mm. Bada- nia serologiczne w kierunku HBV wykaza³y obecnoœæ HBsAg(+), HBeAg(+), przeciwcia³ anty-H- BcIgM(+) oraz HBV-DNA 6 418 pg/ml w surowicy krwi. Oznacza- nie HBV-DNA w surowicy krwi przeprowadzano metod¹ Digene Hybrid Capture System firmy MU- REX, za pozytywne przyjmuj¹c, zgodnie z instrukcj¹ stê¿enia po- wy¿ej 5,0 pg/ml (1,4 x 106 geno- mów/ml). Nie stwierdzono obecno- œci przeciwcia³ anty-HCV oraz an- ty-CMVIgM, natomiast poziom anty-CMVIgG wynosi³ 1:400. Pod- czas kilkudniowej hospitalizacji pa- cjent zagor¹czkowa³, zaobserwo- wano narastanie liczby leukocytów do 240 K/uL z obrazem bia³okr- winkowym: mieloblasty – 12, pro-
mielocyty – 2, mielocyty – 25, me- tamielocyty – 24, pa³eczki – 14, segmenty – 16, monocyty – 1, ba- zofile – 2, limfocyty – 4, natomiast w uk³adzie krzepniêcia – czas protrombinowy – 31 s, wskaŸnik protrombiny – 39 proc., przy wy- sokiej liczbie trombocytów – 571 K/uL. Z tego powodu odst¹piono od wykonania biopsji w¹troby.
Przez rok chory znajdowa³ siê pod sta³¹ opiek¹ hematologiczn¹, le- czony hydroksykarbamidem, a na- stêpnie od lipca 1998 r. do maja 1999 r. równoczeœnie IFN-alfa w dawce 5 mln 3 razy w tyg., z okresow¹ redukcj¹ dawki do 2 mln 3 razy w tyg. z powodu leukopenii. Obserwowano obni¿e- nie wiremii do wartoœci 3 808 pg/ml po 4 mies. i 2 907 pg/ml po 7 mies. terapii, przy obecno- œci HBsAg(+), HBeAg(+), anty-H- BcIgM(+). W maju 1999 r., po 11- miesiêcznej terapii IFN-alfa, po- nownie hospitalizowany w Klinice Chorób ZakaŸnych. W chwili przy- jêcia stan pacjenta doœæ dobry, bez dolegliwoœci subiektywnych, bez ¿ó³taczki, w badaniu fizykal- nym wyczuwalna œledziona. Ana- lizy kontrolne wykaza³y zdecydo- wan¹ poprawê parametrów morfo- logicznych: OB – 3/8, hematokryt – 41,9 proc., hemoglobina – 13,7g proc., erytrocyty – 4,07M/uL, leu- kocyty – 5,4K/uL (limfocyty – 26,2%, MID – 5,9 proc., granulo- cyty – 67,9 proc.), trombocyty – 359 K/uL i obni¿ony poziom Fe w surowicy krwi (55 gamma proc.). W badaniach biochemicz- nych wykazano nieznacznie pod- wy¿szon¹ aktywnoœæ aminotrans- feraz (AspAT – 30 j/L, ALAT – 58j/L) przy prawid³owym poziomie bilirubiny w surowicy krwi. Nie ob- serwowano zaburzeñ krzepniêcia.
Pacjent nie wyrazi³ zgody na biop- sjê w¹troby. Badania serologiczne w kierunku zaka¿enia HBV wyka- za³y obecnoœæ: HBsAg(+), HBe- Ag(+), oraz przeciwcia³ anty-H- BcIgM(+). Poziom HBV-DNA w su- rowicy krwi wynosi³ 6 209 pg/ml.
W lipcu 1999 r., po analizie do- HBV infection brings about some
serious prognostic and therapeutic problems especially in the case of complicated hematopoietic, lymphatic and reticuloendothelial system malignancies. In this paper, the effect of interferonotherapy and Lamivudine monotherapy of HBV infection of a patient with chronic myelogenous leukemia (CML) is presented. The 30-year-old patient with coexisting HBV infection, chronic hepatitis B and chronic myelogenous leukemia (CML Ph), treated with chemotherapy, then unsuccessful bone marrow transplantations was assigned to INF-therapy (doses of 2-5 mln three times a week, based on serological HBV markers profile: HBsAg(+), HBeAg(+), anti-HBc IgM(+) and viremia 6418 pg/ml (Digene Hybrid Capture System - Murex). Viremia decreased to 3 808 pg/ml after 4 months and to 2 907 pg/ml after 7 months of therapy, whereas HBsAg, HBeAg and anti-HBcIgM were present. After 11 months of therapy serologic HBV markers were still present, but the HBV-DNA serum level increased to 6 209 pg/ml. In view of these data, a decision of Lamivudine administration with a daily dose of 150 mg was made.
After three months of this therapy, an undetectable serum HBV-DNA level and a normal serum transaminase activity without serum HBsAg clearance were found.
Then, with the antiviral therapy with the same dose of Lamivudine continued, BMT procedure was performed. The presented case report confirms the role of active immunization of patients with hematopoietic system disorders.
Key words: HBV infection, IFN, Lamivudine, chronic myelogenous leukemia.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 11 ((3388––4411))
40
Wspó³czesna Onkologiatychczasowej terapii, ze wzglêdu na obecnoœæ markerów HBV i znaczn¹ aktywnoœæ replikacyjn¹ wirusa podjêto decyzjê w³¹czenia lamiwudyny w dawce 150 mg dziennie w monoterapii. Po 3 mies. leczenia uzyskano norma- lizacjê aktywnoœci aminotransferaz, nieoznaczalne stê¿enie HBV-DNA w surowicy krwi bez serokonwer- sji w uk³adzie HBeAg/anty-HBeAg.
Po kwalifikacji w Klinice Hemato- logii przeprowadzono przeszczep szpiku, kontynuuj¹c leczenie prze- ciwwirusowe.
DYSKUSJA
W leczeniu przewlek³ego zapa- lenia w¹troby typu B najwiêcej do- œwiadczeñ klinicznych zebrano stosuj¹c terapiê interferonem alfa, o udowodnionym dzia³aniu anty- proliferacyjnym, immunomodulacyj- nym oraz przeciwwirusowym.
W przedstawionym przez nas przypadku, chorego zakwalifikowa- no do leczenia IFN-alfa zgodnie z przyjêtymi standardami hemato- logicznymi [5], po nieskutecznym PBSCT. Wielooœrodkowe badania kliniczne potwierdzaj¹, ¿e u pa- cjentów z CML leczenie samym interferonem, a tak¿e terapia sko- jarzona z hydroksymocznikiem ma wp³yw na czas prze¿ycia i utrzy- manie fazy przewlek³ej, natomiast skutecznoœæ interferonu alfa w profilaktyce reaktywacji HBV u pacjentów hematologicznych nie by³a szczegó³owo analizowana [1, 6–8]. Opisywano serokonwersjê w uk³adzie e oraz zanik HBV-DNA w surowicy krwi u pacjenta z ALL, leczonego IFN-alfa w dawce 5–10 mln 3 razy w tygodniu po 3 mies.
terapii [9]. U naszego chorego, w chwili w³¹czenia interferonotera- pii stwierdzono wysok¹ aktywnoœæ replikacyjn¹ HBV, rzêdu 6 418 pg/ml, obecnoœæ HBsAg(+), HBe- Ag(+) oraz anty-HBcIgM(+), przy miernie podwy¿szonej aktywnoœci aminotransferaz w surowicy krwi.
Ocena odpowiedzi na leczenie nie jest jednoznaczna. Dynamika re-
plikacji wirusa, która wynosi³a od 6 418 pg/ml, 3 808 pg/ml do 2 907 pg/ml, korelowa³a z obec- noœci¹ HBsAg(+), HBeAg(+) oraz przeciwcia³ antyHBcIgM(+) w su- rowicy krwi podczas 7-miesiêczne- go leczenia. Podkreœlenia wyma- ga fakt, ¿e oznaczenia przeciwcia³ anty-HBcIgM nie kontrolowano me- todami iloœciowymi, co umo¿liwi³o- by dok³adniejsz¹ analizê odpowie- dzi [10]. Po 11 mies. badania se- rologiczne wykaza³y obecnoœæ HBsAg(+), HBeAg(+) oraz wzrost aktywnoœci replikacyjnej wirusa do 6 209 pg/ml, przy stale obecnych przeciwcia³ach anty-HBcIgM(+) w surowicy krwi. Brak jednak oce- ny morfologicznej biopunktatów w¹trobowych. Udowodniono, ¿e efekty terapeutyczne interferonote- rapii w zaka¿eniu HBV koreluj¹ z zastosowaniem optymalnego dawkowania (5–10 mln), którego podawanie w tej grupie chorych jest niezwykle trudne z powodu toksycznoœci kursów chemioterapii i dzia³añ ubocznych leku. Powy¿- szy problem obserwowano w opi- sywanym przez nas przypadku, gdzie zaistnia³a koniecznoœæ mo- dyfikacji dawki interferonu z 5 do 2 mln, z powodu narastaj¹cej leu- kopenii. Brak efektywnej odpowie- dzi po 11 mies. leczenia interfero- nem u naszego chorego, u które- go planowano wykonanie kolejnego PBSCT, zdecydowa³ o w³¹czeniu lamiwudyny. Badania kliniczne do- wodz¹ skutecznoœci monoterapii lamiwudyn¹ u pacjentów z pzw o profilu serologicznym HBsAg(+), HBeAg(+), HBV-DNA(+). Lai i wsp.
uzyskali w grupie 350 chorych se- rokonwersjê w uk³adzie e u 16 proc., u 98 proc. spadek wiremii do wartoœci nieoznaczalnych, nor- malizacjê aminotransferaz u 72 proc. oraz poprawê obrazu histo- patologicznego u 56 proc. przyj- muj¹cych lamiwudynê w dawce 100 mg dziennie przez 12 mies.
[11]. Efekty terapeutyczne obser- wowano tak¿e, stosuj¹c lamiwudy- nê u pacjentów z niewyrównan¹ marskoœci¹ w¹troby oraz w profi-
laktyce reinfekcji HBV, przed i po transplantacji w¹troby [12, 13].
Wykazano tak¿e, ¿e podawanie la- miwudyny w dawce 100 mg dziennie przez 4 tyg. obni¿a po- ziom HBV-DNA w surowicy krwi u 94 proc. nosicieli HBsAg [14].
Nie znaleziono w piœmiennictwie danych na temat skutecznoœci la- miwudyny u pacjentów z CML w okresie oko³oprzeszczepowym po nieskutecznej interferonoterapii.
Picardi i wsp. opisuj¹ przypadek 24-letniej kobiety z CML i wspó³- istniej¹cym zaka¿eniem HBV [an- ty-HBs(+), anty-HBe(+), anty-H- BcIgG(+)]. Po 2 latach od wyko- nania skutecznego przeszczepu szpiku (BMT) wyst¹pi³a reaktywa- cja zaka¿enia HBV z nastêpuj¹c¹ konstelacj¹ markerów HBsAg(+), HBeAg(+), anty-HBcIgM(+) oraz kliniczn¹ manifestacj¹ ostrego za- palenia w¹troby. W wyniku terapii lamiwudyn¹ w dawce 100 mg dziennie, po 2 mies. uzyskano gwa³towny spadek aminotransferaz i nieoznaczalny poziom HBV-DNA w surowicy krwi [15]. U naszego chorego z CML w³¹czono lamiwu- dynê przy wiremii 6 209 pg/ml, obecnoœci HBsAg(+), HBeAg(+), anty-HBcIgM(+) w surowicy krwi oraz miernie podwy¿szonej aktyw- noœci ALAT-58 UL. Nie stwierdzo- no klinicznych objawów towarzy- sz¹cych zapaleniu w¹troby. Po 3- miesiêcznej kuracji uzyskano spadek aktywnoœci replikacyjnej wirusa do nieoznaczalnego pozio- mu i normalizacjê aminotransferaz.
Nie stwierdzono przy tym serokon- wersji w uk³adzie e, co koreluje z wynikami uzyskanymi przez Lai [11]. Ma to dalsze implikacje tera- peutyczne i diagnostyczne, z jed- nej strony bowiem uzasadnia³oby kontynuacjê leczenia lamiwudyn¹, a jednoczeœnie monitorowanie wi- remii czulszymi metodami. Reasu- muj¹c, w przedstawionym przez nas przypadku nie uzyskano od- powiedzi na leczenie INF-alfa, spadek aktywnoœci replikacyjnej wirusa osi¹gniêto w efekcie mono- terapii lamiwudyn¹.
Efekty interferonoterapii i monoterapii lamiwudyn¹ zaka¿enia HBV u chorego z przewlek³¹ bia³aczk¹ szpikow¹. Opis przypadku
41
Powy¿sze obserwacje, w prak- tyce klinicznej, potwierdzaj¹ celo- woœæ oznaczania markerów HBV u pacjentów ze schorzeniami uk³a- du hematopoetycznego przed roz- poczêciem leczenia, ze wzglêdu na ryzyko reaktywacji zaka¿enia HBV w trakcie standardowej che- mioterapii, a tak¿e immunizacji czynnej w profilaktyce zaka¿enia HBV w takiej grupie chorych.
PIŒMIENNICTWO
1. Liang R, Lau GK, Kwong YL. Che- motherapy and bone marrow trans- plantation for cancer patients who are also chronic hepatitis B carriers: a re- view of the problem. J Clin Oncol 1999; 17: 394-8.
2. Stephenson J. Spare the Liver. Jama 1999; 23: 2175.
3. Locasciulli A, Testa M, Valsecchi MG, Bacigalupo A, Solinas S, Tomas JF, Ljungman P, Alberti A. The role of he- patitis C and B virus infections as risk factors for severe liver complications following allogenic BMT: a prospective study by the Infectious Disease Wor- king Party of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Trans- plantation 1999; 68: 1486-91.
4. Ehrmann J Jr, Kucerova L, Jez- dinsk’a V, Papajik T, Galuzskov’a D, Dusek J, Indr’ak K, Krc I, Ehrmann J. Fulminant hepatitis caused by a he- patitis B virus infection in the patients with haematologic malignancies. Re- port of 5 cases. Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 1996; 14: 81-2.
5. Stephenson J. Researches Buoyed by Promise of Targeted Leukemia Thera- py. Jama 2000; 283: 317-21.
6. Hehlmann R, Heimpel H, Hossfeld DK, et al. Randomized study of the combination hydroxyurea of and inter- feron alpha versus hydroxyurea mono- therapy during the chronic phase of chronic myelogenous leukemia (CML Study II). Bone Marrow Transplant 1996; 17: 21-4.
7. Khoroshko ND, Turkina AG, Zakharo- va AV, et al. Interferon alfa-2b treat- ment of adult patients during early chronic phase of Ph1-positive chronic myeloid leukemia (initial report on a cooperative study, protocol CML- -MIG-97). Ter Arkh 1999; 71: 42-7.
8. Klamova H, Vitek A, Michalova K, Brezinova J, Moravcova J, Jelinek J,
Cermak J. Interferon alpha – the drug of choice for patients with chronic my- eloid leukemia. Cas Lek Cesk 1998;
137: 552-6.
9. Oren H, Duzovali O, Irken G. Recom- binant alpha-2a interferon treatment in a child with T-cell leukemia and chro- nic hepatitis B. Ann Hematol 1998;
77: 187-90.
10. Migdalski P, Juszczyk J, Bolewska B, Œwiêtek K. Stê¿enie anty-HbcIgM i zredukowanej formy glutationu (GSH) – czynniki prognostyczne efektywnoœci leczenia interferonem α-2b chorych na przewlek³e zapalenie w¹troby typu B.
Hepatologia Polska 1998; 5: 201-9.
11. Lai CL, Chien RN, Leung NWY, et al.
A one-year trial of lamivudine for chro- nic hepatitis B. The New England Jo- urnal of Medicine 1998; 339: 61-71.
12. Perrillo R, Rakela J, Dienstag J, Levy G, Martin P, Wright T, Caldwell S, Schiff E, Gish R, Villeneuve J P, Farr G, Anschuetz G, Crowther L, Brown N and the Lamivudine Transplant Group: Multicenter Study of Lamivudi- ne Therapy for Hepatitis B After Liver Transplantation. Hepatology 1999; 29:
1581-6.
13. Villeneuve JP, Condreay L D, Willems B, et al. Lamivudine Treatment for De- compensated Cirrhosis Resulting From Chronic Hepatitis B. Hepatology 2000;
31: 207-10.
14. Lai CL, Ching CK, Tung AK, Li E, Young J, Hill A, Wong BC, Dent J, Wu PC. Lamivudine is effective in su- pressing hepatitis B virus DNA in Chi- nese hepatitis B surface antigen car- riers: a placebo-controlled trial. Hepa- tology 1997; 25: 241-4.
15. Picardi M, Selleri C, De Rosa G, Ra- iola A, Pezzullo L, Rotoli B.
Lamivudine treatment for chronic replicative hepatitis B virus infection after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Trans- plant 1998; 21: 1267-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. HHaannnnaa FFoottaa--MMaarrkkoowwsskkaa Katedra i Klinika Chorób ZakaŸnych Akademia Medyczna
ul. Biernackiego 9 20-089 Lublin
tel./faks 0 (prefiks) 81 740 56 29
