Current state of knowledge on TRALI pathophysiology, diagnostics and prevention

Praca poglądowa/Review

Aktualny stan wiedzy na temat patofizjologii, diagnostyki i zapobiegania TRALI

Current state of knowledge on TRALI pathophysiology, diagnostics and prevention

Krystyna Maślanka *

Zakład Immunologii Hematologicznej i Transfuzjologicznej IHiT, Kierownik: prof. dr hab. n. med. Ewa Brojer, Warszawa,Polska

Wstęp

Potransfuzyjna ostra niewydolność oddechowa – TRALI (transfusionrelatedacutelunginjury)wzbudzaoddawnaduże

zainteresowanie.Wynikatozfaktu,żetenniehemolityczny odczyn potransfuzyjny przebiegający z dusznością jest uznawanyzadrugą(pohemolitycznymodczyniepotransfu- zyjnym) przyczynę śmiertelnych powikłań po transfuzji krwi.

informacje o artykule

Historiaartykułu:

Otrzymano:31.05.2013 Zaakceptowano:02.07.2013 Dostępneonline:19.07.2013

Słowakluczowe:

 patomechanizmTRALI

 diagnostykaTRALI

 zapobieganieTRALI

Keywords:

 TRALIpathomechanism

 TRALIdiagnostics

 TRALIprevention

abstract

Transfusion-relatedacutelunginjury(TRALI)istheleadingcauseofmortalityfollowing transfusionofbloodcomponents.CharacteristicforTRALIisacutehypoxemiaduringor upto6haftertransfusionprovidedthatcardiogenicrespiratoryfailureandtransfusion- associatedcirculatoryoverload(TACO)areexcluded.

Inthisarticlewepresent:1)EtiologyandpathomechanismofTRALIsyndromeinclu- dingthenumerous issuesthatare stillunresolved. Currentlyacceptedisthemultiple- eventmodelwhichinvolvesboththepatientandthetransfusedbloodcomponents.The TRALIsyndromemaybeeitherimmunologicalornonimmunological dependantonthe variousfactorsthatactivateneutrophils–themaincellsinTRALIpathogenesis.2)TRALI diagnosis should be based mainly on the clinical presentation due to the variety of pathomechanismofthesyndrome;howevertestingofanti-leukocyteantibodiesintrans- fusedbloodcomponents,accordingtoISBTguidelines,isrecommendedinordertopre- ventTRALIincidence.3)DifferentstrategiesofTRALIprevention,althoughuptodateno ultimateprovisionshavebeenaccepted.Transfusionofplasmacollectedonlyfrommen seems to be a promising solution as in many countries thatadapted this preventive measurethenumberofTRALIcaseshassubstantiallydecreased.4)Differentmethodsof proceedingwithdonorswhodonatedbloodcomponentsthatwerethecauseofTRALIin transfusedpatients.Itstillremainsanopenquestionwhethertodeferdonorswithanti- leukocyteantibodiesormultipregnantwomen.

©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiii Transfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

*Adresdokorespondencji:InstytutHematologiiiTransfuzjologii,ul.Chocimska5,00-791Warszawa,Polska.Tel.:+48500079174.

Adresemail:kmaslanka@ihit.waw.pl.

ContentslistsavailableatSciVerseScienceDirect

Acta Haematologica Polonica

journal homepage:www.elsevier.com/locate/achaem

0001-5814/$–seefrontmatter©2013PolskieTowarzystwoHematologówiTransfuzjologów,InstytutHematologiiiTransfuzjologii.PublishedbyElsevierUrban&PartnerSp.zo.o.Allrightsreserved.

http://dx.doi.org/10.1016/j.achaem.2013.07.021

Niewydolnośćoddechowaprowadzącadoostregouszko- dzeniapłuczostałaopisanaporazpierwszyprzezBarnarda w1951 r.[1], aledopiero w1985 rokuPopovsky iMoore[2]

wprowadzilidlategozespołuklinicznegoterminTRALI.

Patomechanizm tego zespołu jest nadal przedmiotem badań. Omawiane są również różne strategie zapobiegania TRALI oraz sposoby postępowania wobec dawców, których składniki krwi były przetoczone chorym z rozpoznaniem TRALI. Powyższe zagadnienia będą omawiane w dalszej częścipracy.

Definicja TRALI

Wielkim postępem dla zrozumienia patogenezy i oceny częstościwystępowaniaTRALIbyłoustalenieprzezmiędzy- narodowypanelekspertównakonferencjiwTorontodefini- cjiTRALI[3]. Wedługprzyjętych kryteriów, TRALItonowo- powstałe ostre uszkodzenie płuc – ALI (acute lung injury), występującew czasielub do6godzinpotransfuzji jednego lub wieluskładników krwi. Odczyncharakteryzuje siędus- znością,niedotlenieniem,awobrazierentgenowskimklatki piersiowej widoczna jest obustronna infiltracja płuc, bez powiększonej sylwetki serca lub/i widocznego przeciążenia lewej komory.U chorego wyklucza się także inne czynniki ryzykadlaostregouszkodzeniapłuc.

Odczyn TRALI bardzo często dotyczy jednak chorych z dużymi czynnikami ryzyka ALI,takimi jak np.zapalenie płuc,sepsa,zapalenietrzustkiczytransplantacje narządów.

W związku z tym bezpośrednia definicja TRALI została poszerzonaorozpoznanie,,prawdopodobnegoTRALI’’,które dopuszczainnealternatywneczynnikipowodująceALI.

Oprócz wyżej opisanych objawów w przebiegu TRALI może wystąpić także tachykardia, gorączka, niedociśnienie lub nadciśnienie. Natomiast w badaniu przedmiotowym stwierdzasięściszenieszmeruoddechowego itrzeszczenia nad polami płucnymi. Niekiedy występuje leukopenia zneutropenią,comożebyćzwiązanezsekwestracjąleuko- cytówwkrążeniupłucnym.

WtabeliIzostałyprzedstawioneklinicznekryteriadiagnos- tyczne TRALI, w oparciu o postanowienia American-European ConsensusConference(AECC)z1994r.[4]iInternationalHaemovi- gilanceNetworkz2012r.[5].

Występowanie TRALI

Występowaniezespołu TRALIopisywane jestpoprzetocze- niachwszystkichskładników krwi,a zwłaszcza poskładni- kach zawierających osocze, takich jak świeżo mrożone osocze(FFP)ikoncentratykrwinekpłytkowych(KKP).Opisy- wane są przypadki TRALI po przetoczeniu nawet 10–15ml osocza[6].

Częstość występowania tego odczynuopisywanaw lite- raturzejestróżna,cowynikazfaktu,żeprzezdługiczasnie było jednolitych kryteriów klinicznych diagnozowania tego powikłania.

Według Shaz i wsp. [7], częstość występowania TRALI jest oceniania na 1:260000 wszystkich przetoczeń krwi wtymna1:66000przetoczeńFFPi1:420000transfuzjiKKP.

Vlaariwsp.[8,9]oszacowaliryzykowystępowaniaTRALIna 0,02% na każdą przetoczoną jednostkę krwi i na 0,16%

utransfuzjonowanychchorych.Uchorychwstaniekrytycz- nym zwiększa się ryzyko wystąpienia TRALI (do 0,9%

na przetoczoną jednostkę i do 2,2% u chorych). Takie powikłanie możewystąpić z równączęstościądla obu płci iwkażdejgrupiewiekowej[10].

Według prowadzonego w Wielkiej Brytanii programu SHOT (serious hazard of transfusion) [11] za lata 1996–2009, TRALI było przyczyną około 30% śmiertelnych powikłań, a według amerykańskiego raportu FDA (Food and Drug Administration)zalata2007–2011,TRALIodpowiadałoza43%

wszystkichzgonów potransfuzjiskładników krwi[12]. Taki wysokiodsetekśmiertelnychpowikłańTRALInotowanyjest głównie uchorych w stanie krytycznym choroby, co znaj- dujeuzasadnieniewpatomechanizmieTRALI[13].

Koncepcje patomechanizmu TRALI

PierwszedanenatematpatogenezyTRALIpochodząz1983r.

z publikacji Popovskiego i wsp. [14], którzy na podstawie 5 przypadków TRALIwykazali związek pomiędzy wystąpie- niem odczynu a przeciwciałami antyleukocytarnymi obec- nymiwosoczuprzetoczonychskładnikówkrwi.

W następnych latach ukazało się wiele publikacji, w których autorzy dokumentowali związek pomiędzy

TabelaI–Klinicznekryteriaostregopotransfuzyjnegouszkodzeniapłuc(TRALI,prawdopodobneTRALI) TableI–Clinicalcriteriaoftransfusionrelatedacutelunginjury(TRALI,possibleTRALI)

TRALI PrawdopodobneTRALI

1.Objawyostregouszkodzeniapłuc(ALI) 1.ObjawyALI,podobnejakwTRALI,wczasielub wciągu6godzinpotransfuzji

-gwałtownaniewydolnośćoddechowa -niedotlenienie:PaO2/FiO2<300lubSpO2<90%

-wRTGklatkipiersiowej:obustronnenaciekiśródmiąższowe/pęcherzykowe, niepowiększonasylwetkaserca

-brakpodwyższonegociśnieniawlewymprzedsionkuserca

2.RozwójobjawówALIwczasielubwciągu6godzinpotransfuzjiskładnikówkrwi 2.BrakobjawówALIprzedtransfuzją

3.Brakobjawówostregouszkodzeniapłucprzedtransfuzją 3.Wyraźnyzwiązekczasowyzjednymlubwieloma alternatywnymiczynnikamiryzykaALIuchorego 4.BrakzwiązkuczasowegozalternatywnymiczynnikamiryzykaALI

(np.zapaleniepłuc,posocznica,oparzenia,urazwielonarządowy,ostre

zapalenietrzustki,stosowaniekrażeniapozaustrojowego,transplantacjenarządowe)

występowaniem TRALI a obecnością przeciwciał anty-HLA/

HNA w przetoczonej krwi [15–17]. Antygenem docelowym dla tych przeciwciał są albo antygeny limfocytarne (HLA klasy I i II),albo HNA (human neutrophil antigens) wyrażone na granulocytach/monocytach chorego [18]. Pojawiały się takżepublikacje,wktórychopisywanoprzypadkiTRALIbez wykrytychprzeciwciałantyleukocytarnych[19].Towpłynęło nakoncepcjępodziałuodczynuTRALIna,,immunologiczny’’

i,,nieimmunologiczny’’,którąwprowadziłw2006r.Silliman [20],proponując,,dwuuderzeniowy’’(two-hits)modelpatoge- nezy TRALI. W tym modelu wzięto pod uwagę objawy kliniczne u chorego, które przyjmowane są za ,,pierwsze uderzenie’’, natomiast ,,drugim uderzeniem’’ są tzw. bio- logicznieaktywnezwiązki(BRM;biological responsemodifiers) obecne w przetaczanych składnikach krwi. BRM można podzielić na dwie grupy: 1) przeciwciała antyleukocytarne obecne w składniku krwi –odczyn kwalifikowanyjest jako ,,TRALI immunologiczne’’, 2) brak przeciwciał – ,,TRALI nieimmunologiczne’’.

Głównymikomórkami odpowiedzialnymiza wystąpienie objawówklinicznychTRALIsągranulocyty/neutrofile.Około 28% tych kómorek jest zgromadzonych w płucach, gdzie pozostają w tzw. stanie spoczynkowym (resting) [21]. Ich udział, zwłaszcza w powstawaniu ,,TRALI immunologicz- nego’’,byłszczegółowobadanyprzezwielubadaczy[15,16, 22]. Przetoczone ze składnikami krwi przeciwciała antyleu- kocytarne reagują z granulocytami pacjenta i inicjują ich aktywację(priming).Topowodujeuwolnieniezgranulocytów cytokin (IL-1, IL-6, IL-8, TNFa), enzymów proteolitycznych, reaktywnychzwiązków tlenu– ROS(reactive oxygenspecies), które uszkadzają śródbłonek naczyń włosowatych płuc, co prowadzi do bogotobiałkowego wysięku do pęcherzyków płucnych, objawiającego się dusznością i obrzękiem płuc [23].

TRALIimmunologiczne

Występowanie TRALI o charakterze immunologicznym, w którym wykrywane są przeciwciała antyleukocytarne w osoczu dawców lub/i u biorców krwi, szacuje się na 65–85% [15, 16, 18]. Udziałprzeciwciał obecnych uchorego w powstawaniu TRALI jest rzadziej spotykany, ponieważ coraz częściejleukocyty,z którymi takieprzeciwciała mog- łybyreagować,sąusuwanezeskładnikówkrwi.

Santoso iSachs[24]uważają,że mechanizmpowstawa- nia ,,TRALI immunologicznego’’ jest zależny od specyficz- ności trzech rodzajów przeciwciał antyleukoctarnych i ich reaktywnościzgranulocytami(Tab.II).

Przeciwciałaanty-HLAklasyI

AntygenyHLAsąobecnenietylkonalimfocytach,aletakże nagranulocytachinakomórkachśródbłonka naczyń.Prze- ciwciała anty-HLA klasy I mogą więc reagować nie tylko zlimfocytami,aletakżebezpośredniozneutrofilami,takjak swoiste do nich skierowane przeciwciała anty-HNA. Takie przeciwciałamogąteżreagowaćzgranulocytamipośrednio, na drodze wiązania się z antygenami HLA śródbłonka naczyniowego, a następnie poprzez receptor FcgR z neutrofilami.Tworzenie takich kompleksówułatwia kon- takt neutrofili ze ścianą naczyń włosowatych płuc, ich

aktywacjęi inicjuje wydzielanie przez neutrofile związków niszczących śródbłonek naczyniowy [25]. Po raz pierwszy reaktywność przeciwciał anty-HLA klasy I z granulocytami i komórkami śródbłonka udowodnił na modelu mysim Looneyiwsp.[26].

Z badańdotyczącychtransplantacji narządówwiadomo, że nie tylko swoistość przeciwciał, ale także ich stężenie koreluje zprzyjęciemprzeszczepu,ponieważ tylkoprzeciw- ciała anty-HLA o wysokim stężeniu stymulują proliferację komórek śródbłonka [27]. Brak jestjednak wystarczających dowodów,żestężenieprzeciwciałanty-HLAlubichzdolność do wiązania dopełniacza mogą korelować z przebiegiem TRALI [28, 29]. Według niektórych badaczy, przeciwciała anty-HLA klasy I wydają się być mniejszym zagrożeniem w indukowaniu TRALI aniżeli swoiste przeciwciała anty- -HNA[30].

Przeciwciałaanty-HLAklasyII

Wiadomo, że antygeny HLA klasy II nie występują na neutrofilach. Zgodnie z kanonami klasycznej immunologii, antygenyHLAklasyIIznajdująsięnakomórkachprezentują- cychantygen–APC(antigenpresentigcells)doktórychnależą monocyty, limfocyty B, komórki śródbłonka, makrofagi, komórki dendrytyczne czy fibroblasty. Przeciwciała anty- -HLA klasyII,obecnezarównouchorego,jak iprzetoczone, mogą wpływać na proces aktywacji tych komórek iwydzielanychprzezniebiologicznieaktywnychzwiązków.

W2011r.Sachsiwsp.[31]exvivonamodeluszczurzych płuc wykazali, że przeciwciała anty-HLA klasy II indukują powstawanie TRALI na drodze aktywacji monocytów iwydzielanychprzezniecytokin,którenastępniepobudzają neutrofile. Pozostaje pytanie, czy u ludzi ilość mediatorów wydzielanych przez monocyty jest wystarczająca do akty- wacji neutrofili? Odpowiedzią na to pytanie są badania Kopkoiwsp.[32],którzywykazali,żedużestężenieprzeciw- ciał anty-HLAklasy IIpo zetknięciu sięz odpowiadającym antygenemmożeprowadzićdopowstaniaALI.

TabelaII–CzynnikiryzykawystąpieniaTRALI TableII–TRALIriskfactors

Czynnikiryzyka wprzetaczanych składnikachkrwi

Czynnikiryzyka ALIuchorego

Immunologiczne: zapaleniepłuc

-przeciwciałaantyleukocytarne^* urazwielonarządowy anty-HLAklasyI sepsa,podtopienie anty-HLAklasyII inhalacjatoksyn

anty-HNA2 oparzenia,utonięcia

anty-HNA3a aspiracjaciałaobcego

Nieimmunologiczne: przedawkowanieleków -bioaktywnelipidy? ostrezapalenietrzustki -cytokiny(sCD40L)? transplantacjenarządów -długoprzechowywaneKKCz,KKP? stosowaniekrążenia

pozaustrojowego wysokipoziomIL-8 przeciążeniekrążenia (dodatnibilanspłynów) nadużywaniealkoholu, czynnepalenie

*mogąbyćobecnetakżeuchorego

Przeciwciałaanty-HNA-3a

CzęstośćwystępowaniaantygenuHNA-3anagranulocytach wpopulacjijestwysoka(80–90%)[33].Epitopytegoantygenu znajdująsięnatransporterzecholinypodobnymdoproteiny 2 (CTL-2; choline transporter like protein-2). CTL2 jest to glikoproteinaobecnaw różnychtkankach, łącznie ztkanką płuc,atakżenaróżnychkomórkachkrwi,wtymrównieżna granulocytach[34].

Nie do końca wiadomo, dlaczego przeciwciała anty- -HNA-3 najczęściej odpowiadają za odczyn TRALI ze skut- kiem śmiertelnym [35]. Być może jest to związane z ich zdolnością do wywoływania aglutynacji komórek, co potwierdzają badania in vitro agregacji granulocytów przez te przeciwciała oraz badania sekcyjne płuc z przypadków śmiertelnych[36].InteresującesątakżebadaniaGreinachera iwsp.[37],którzywykazali,żepobudzeniein vitrogranulo- cytów przeciwciałami anty-HNA-3a nie powoduje wybuchu tlenowego, co nasuwa przypuszczenie, że w przypadkach TRALI powiązanych z takimi przeciwciałami, wystąpienie tego zespołu może być wywołane przez alternatywne mechanizmy. Ostatnie badania Bayati wsp. [38] wykazały, namysimmodeluTRALI,żereaktywnezwiązkitlenu(ROS) są generowane przez komórki śródbłonka po kontakcie z przeciwciałami anty-HNA-3a. Podobne obserwacje były notowane w analogicznym mysim modelu TRALI po po- daniuprzeciwciałanty-HLAklasy I.Teobserwacjeskłaniają dostwierdzenia, żeROSpochodzeniaendotelialnego odgry- wajągłównąrolęw wywołaniuodczynuTRALI przezprze- ciwciałaanty-HNA-3aczyanty-HLAklasyI.

Przeciwciałaanty-HNA-2

Opisywane są pojedyncze przypadki TRALI z udziałem przeciwciał anty-HNA-2 [35]. Jest to związane z tym, że częstośćwystępowania antygenuHNA-2 nagranulocytach wpopulacjikaukaskiejjestbardzo wysoka(97%).Ekspre- sja antygenu HNA-2 na granulocytach jest różna, co prawdopodobnie zależy od stanu fizjologicznego danego człowieka, bowiem, jak wiadomo, determinanty tego antygenu są zaangażowane w mechanizmy wrodzonej odpowiedziimmunologicznej [39].AntygenyHNA-2granu- locytówsą obecne naglikoproteinie ociężarze 56-64kDa.

W badaniach ex vivo na szczurzym modelu TRALI wyka- zano,że wiązanie sięanty-HNA-2 z neutrofilami indukuje produkcję ROS [40], a tworzenie kompleksów z proteazą serynową wpływa na zdolność migracji neutrofili przez barieręśródbłonka[41].

TRALInieimmunologiczne

W przeciwieństwie do dobrze udokumentowanego udziału przeciwciał antyleukocytarnych w powstawaniu TRALI, wpływniżejomawianychczynnikównawystąpienie,,TRALI nieimmunologiczego’’niejestdostateczniezbadany.

Biologicznieaktywnelipidy

Silliman i wsp. wskazują na biologicznie aktywny produkt fosfatydylocholiny–lizofosfatydylocholinę(LysoPC)lubnie- polarnelipidy,które akumulująsięw czasieprzechowywa- nia składników krwi [42]. Badacze udowodnili na ex vivo, apoteminvivozwierzęcymmodeluTRALI,żezastosowanie

supernatantu z długo przechowywanych KKCz, w którym wykazano biologicznie aktywne lipidy, prowadziło do cha- rakterystycznych objawów TRALI [43]. Nasze badania [44]

niewykazałyjednakobecnościLysoPCwprzechowywanych KKCz,copotwierdziłytakżebadaniaSachsaiwsp.[45]naex vivo mysim modelu TRALI. Ponadto, obserwacje kliniczne ibadanialaboratoryjneprzeprowadzonenadużychgrupach chorych po transfuzjach krwi nie udowodniły związku pomiędzy biologiczną aktywnością lipidów a wzrostem ryzykawystąpieniaTRALI[46–48].

Prozapalnecytokiny

Niektórzy autorzy zwracają uwagę na udział prozapalnych cytokin uwalnianych z leukocytów/płytek krwi w po- wstawniu niehemolitycznych odczynów poprzetoczenio- wych [49, 50]. Zwłaszcza prozapalny czynnik CD40 ligand (CD40L), zarówno związany z płytkami, jak i w formie rozpuszczalnej, był podejrzewany o związek z odczynem TRALI[51].OstatniebadaniaTuinmannaiwsp.[52]przepro- wadzone na modelu zwierzęcym TRALI nie potwierdziły takiejzależności.

Mikrocząstkipłytkoweierytrocytarne

Mikrocząstki erytrocytarne czy płytkowe z podwyższoną aktywnościąprokoagulacyjną,uwalnianew czasieprzecho- wywaniaskładnikówkrwi,mogąmiećwpływnapowstawa- nie odczynów poprzetoczeniowych [53]. Ostatnie badania Wróbeliwsp.[54]wskazująnaudziałwpowstawaniuTRALI mikrocząstek erytrocytarnych uwalnianych w czasie prze- chowywania KKCz, ale te obserwacje wymagają jeszcze dalszychbadańnawiększejliczbieprzypadków.

Czasprzechowywaniaskładnikówkrwi

Badania Middelburg i wsp. [55] wykazały 3,5 razu wyższe ryzyko wystąpienia TRALI po przetoczeniu 3–4-dniowego KKPwporównaniuz 2-dniowymKKP,natomiastniewyka- zano wpływuczasuprzechowywania KKCziFFP naryzyko wystąpieniaodczynu.OstatniebadaniaTungaiwsp.[56]na owczymmodeluTRALIwykazały,żeodczyntennierozwijał się po świeżych, ale głównie po ,,starych’’ (42-dniowych) KKCz i był częstszy po toczeniu długo przechowywanych KKCz niż KKP(5-dniowych). Nadalnie majednakostatecz- nychwnioskówodnośniedowpływuczasuprzechowywania KKCziKKPnaryzykowystąpieniaTRALI.

TRALI-modelprogowy(wielozdarzeniowy)

W obecnej pracy przedstawiono dotychczas czynniki ryzyka wystąpienia TRALI w aspekcie przetaczanych składników krwi. Jednakże wielu badaczy zwraca także uwagę na czynniki ryzyka TRALI, które są związane ze stanemklinicznymchorego(Tab.II).W2007r.BuxiSachs [57] przedstawili koncepcję progowego modelu TRALI – treshold model,w którym przebieg TRALI, odłagodnego po ciężki, uzależniają od stanu aktywacji neutrofili, w kontekście czynników prowokujących ALI u chorego.

Autorzy zaakceptowali dwuuderzeniowymodel TRALI, ale podkreślają,żedowystąpieniaodczynu dochodzitylkopo przekroczeniu krytycznego stanu aktywacji granulocytów/

neutrofili.

W2012r. Sayahiwsp. [58]opublikowali pracę,w której także podkreślają, że na wystąpienie TRALI ma wpływ przede wszystkim obecność czynników ryzyka wystąpienia ALI u chorego, takich jak np: wysoki poziom IL-8 (marker zapalenia), wstrząs (rezultat uszkodzenia tkanek), sepsa, operacje wątroby, transplantacje, dodatni bilans płynów, czynnepalenielubnadużywaniealkoholu.Natomiastobec- ność lub brak przeciwciał w przetoczonej krwijest sprawą drugorzędną.Takipoglądautorzy opierająnaobserwacjach przypadkówchorych, uktórych:a)pomimo wykryciaprze- ciwciał w przetoczonym składniku krwi i odpowiadającego antygenu u chorego TRALI nie wystąpiło albo b) TRALI wystąpiło przy braku wykrytych przciwciał lub w przy- padkachobecnościprzeciwciał,alebezpotwierdzeniaodpo- wiedniego antygenu u chorego. Autorzy nie kwestionują faktu występowania ,,TRALI immunologicznego’’ będącego wynikiem obecności przeciwciał antyleukoctarnych, ale wysuwają hipotezę wielozdarzeniowej patogenezy TRALI.

Jest bowiem wysoce prawdopodobne, że nie tylko przeto- czone przeciwciała, ale inne czynniki pochodzące od cho- rego lub z przetoczonej krwi są zdolne do wywołania odczynuTRALI.

Diagnostyka TRALI

Odczyn TRALI powinien być podejrzewany we wszystkich przypadkach duszności i niedotlenienia, które pozostają w krótkim związku czasowym (do 6 godzin) z transfuzją jakiegokolwiek składnika krwi. W oparciu o kryteria dia- gnostyczne TRALI, przedstawione w tabeli I, każdy podej- rzany przypadek powinien być zgłoszony do Banku Krwi danego szpitala, a następnie do Regionalnego Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa, któremu podlega Bank szpitala. Jeżeli obserwacje kliniczne wskazują na odczyn TRALI, totakieprzypadki powinny byćzgłaszane doInsty- tutu Hematologii i Transfuzjologii (IHiT) w Warszawie, w celu poszukiwania przeciwciał antyleukocytarnych w przetoczonych składnikach krwi lub/i u biorcy krwi.

Należy dostarczyć wypełniony formularz zgłoszeniowy odczynuorazpróbkiosoczaodchorego(przedipoodczynie) i resztki przetoczonych składników krwi. Wzór formularza zgłoszeniowego jest dostępny na stronie internetowej IHiT oraz w rozporządzeniu Ministra Zdrowia z dn. 4 stycznia 2012r.,wrazzesposobempostępowania.

Wykrywanie przeciwciał antyleukocytarnych powinno byćzgodnez rekomendacjamiGrupyRoboczejImmunobio- logii Granulocytów przy Międzynarodowym Towarzystwie PrzetaczaniaKrwi (ISBT; WorkingPartyonGranulocyteImmu- nobiology) [59]. Dowykrywaniaprzeciwciał anty-HLAwiążą- cychdopełniaczzalecany jesttestlimfocytotoksyczny(LCT;

lymphocytotoxicitytest)orazconajmniejjedentestdowykry- waniaprzeciwciałanty-HLAniewiążącychdopełniacza(testy enzymatyczne, immunofluorescecyjne, cytometryczne).

Natomiastdowykrywaniaprzeciwciałantygranulocytarnych rekomendowanyjesttestaglutynacji(GAT;granulocyteagglu- tinationtest)oraztestimmunofluorescencyjny(GIFT;granulo- cyte immunofluorescence test). Dodatnie wyniki uzyskane w powyższych testach powinny być weryfikowane za pomocą testu immunoenzymatycznego (MAIGA; monoclonal

antibody immobilizationof granulocyte antigens).W przypadku wykrycia przeciwciał w przetoczonej krwi lub u chorego, następnymetapemjestwykonaniepróbyzgodnościpomię- dzy leukocytami biorcy(lub dawcy) a osoczem dawcy (lub biorcy).Jeżeliudasięokreślićswoistośćwykrytychprzeciw- ciał, można zamiast próby zgodności wykonać oznaczenie odpowiadającegoantygenuHLA/HNAubiorcy/dawcy.Wynik dodatni przeprowadzonych badań serologicznych potwier- dzarozpoznanieTRALIopodłożuimmunologicznym.

Wobec złożonej etiologii odczynu TRALI (immunolo- giczne/nieimmunologiczne/wielozdarzeniowe), postawie- nie diagnozy TRALI powinno opierać się głównie na obrazie klinicznym i nie jest konieczne do tego wykrycie przeciwciał antyleukocytarnych (postanowienia ISBT Wor- king Party on Haemovigilance, International Haemovigilance Network, July 2011) [5]. Należy jednak podkreślić, że takie wytyczneniezwalniająz wykonywania badań przeciwciał antyleukocytarnych, co jestniezwykle istotnedla profilak- tykiodczynuTRALI, oczymbędziemowawdalszejczęści artykułu.

W Polsce rozwój diagnostyki TRALI rozpoczął się od opisania przez Żupańską i wsp. [60] w 1999 r. przypadku TRALIuchoregozeswoistymiprzeciwciałamigranulocytar- nymi anty-HNA-3a. W następnych latach były opisywane kolejneprzypadkiTRALI[61].

Różnicowanie TRALI z innymi odczynami potransfuzyjnymi przebiegającymi z dusznością

Przy rozpoznawaniu TRALI lekarz klinicysta powinien przede wszystkim wykluczyć kardiogenny obrzęk płuc, w czympomocnyjestm.in.echokardiogram,ikierowaćsię kryteriamiklinicznymiprzedstawionymiwtabeliI.

Należy pamiętać, że objawy duszności obserwowane są takżewinnychodczynachpotransfuzjachkrwi,takichjak:

reakcjealergiczne,anafilaktyczne,zwykładusznośćpoprze- toczeniowa,sepsazwiązanaz transfuzjązakażonychskład- nikówkrwiczyostryodczynhemolityczny.

Bardzoważnymproblememjestdiagnostykaróżnicująca TRALIodpowikłaniapoprzetoczeniowegobędącegokonsek- wencjąnadmiernejobjętościprzetoczonychpłynów–TACO (transfusion-associated circulatory overload). TACO w 1–15%

przypadków kończy sięśmiercią i uważane jest za trzecią przyczynę śmierci po transfuzji krwi [62]. Obraz kliniczny TACO jest podobny do kardiogennego obrzęku płuc, ale oprócz duszności i szybkiego oddechu charakterystyczne jest poszerzenie żył szyjnych oraz podwyższenie wartości skurczowego ciśnienia tętniczego i dodatni bilans płynów.

Bardzo dobrym testem różnicujacym jest oznaczenie pep- tydunatriuretycznegoBNP(brainnatriureticpeptide).Stężenie BNP <250pg/mllub stosunekjego wartościmierzonych po iprzedtransfuzją<1,5wykluczazdużymprawdopodobień- stwem TACO.Innymdobrymwskaźnikiem różnicującymte dwaodczynyjestpomiarstężeniabiałkawpłyniepobranym z drzewa oskrzelowego (wydzielinę należy pobrać w ciągu 15min po intubacji chorego) do jego stężenia w osoczu.

Wskaźnik <0,65 przemawia za TACO, a >0,75 świadczy o nadmiernejprzepuszczalności bariery śródbłonka, co ma miejscewTRALI[63].Należy dodać, żeTACOiTRALImogą

współistnieć.Sątakżedaneprzemawiającezapredysponują- cym wpływem TACO na rozwój TRALI poprzez prozapalne działaniezwiększonegociśnieniawkapilarachpłucnych[58].

Leczenie TRALI

Brak jest specyficznego leczenia odczynu TRALI.

Wprzypadkuwystąpienia ostrejniewydolnościoddechowej w trakcie transfuzji należy natychmiast przerwać toczenie krwiiniewznawiać,nawetjeżeli objawyulegnąosłabieniu.

Leczenie TRALI jest objawowe i polega na podaniu tlenu, które jest rutynowym postępowaniem. Około 70% chorych wymagaintubacji.Wcięższychprzypadkachstosowanajest wentylacja mechaniczna iużyciestrategii niskich objętości oddechowych,podobniejakwARDS(acuterespiratorydistress syndrom). Do utrzymania właściwego ciśnienia może być wymagane dożylne podanie płynów i leków wazopresyj- nych. Niekiedy stosowane są glikokortykosteroidy, ale jest niewieledowodówuzasadniającychtakiepostępowanie.Nie należystosowaćlekówdiuretycznych,któremogąpogorszyć rokowanieTRALI[58,64].

Stan chorych w około 80% ulega poprawie w ciągu 2–3 dni.UpozostałychutrzymująsięzmianywRTGiwymagana jestdłuższasuplementacjatlenem.Trwałeuszkodzeniepłuc jest rzadko spotykane. Wskaźnik śmiertelności w przy- padkachTRALIwynosiod5–10%[65].

Zapobieganie TRALI

Z powodu braku możliwości specyficznego leczenia TRALI, zmniejszenie liczby jego odczynów może być osiągane głównie poprzez zapobieganie takim incydentom poprzeto- czeniowym. W różnych krajach stosuje sięróżne strategie zapobiegania TRALI (Tab. III) i sposoby postępowania z dawcami, których składniki były przetoczone chorym zrozpoznaniemTRALI(Tab.IV).

Dotychczas nie wypracowano ogólno obowiązującej, zatwierdzonej przezgremiaISBT,strategiinajbardziej efek- tywnegopostępowania[66].

Poniżej przedstawiono sposoby zapobiegania TRALI wzależnościodopisanejpatogenezytegoodczynu.

TRALIimmunologiczne

Dyskwalifikacjakrwiodawcówzprzeciwciałamianty-HLA/

HNA,którymudowodniono,żeprzetoczonaodnichkrewbyła odpowiedzialnazapowstanieTRALI

Jesttodosyćpowszechnieakceptowana metodaodsuwania zkrwiodawstwaosób,któreuległyimmunizacjiantygenami leukocytarnymi podczas przebytej w przeszłości transfuzji krwi lub ciąży. Częstość immunizacji u dawców według różnych źródeł wynosi: po transfuzji krwi od 1–12% [67], awwynikuprzebytejciążyod15–26%[68].

TabelaIII–StrategiezapobieganiaTRALI-stosowaneaktualnieirozważane TableIII–TRALIpreventionstrategies–currentlyadapted/stilltobeconsidered

Immunologiczne Nieimmunologiczne

Dyskwalifikowaniekrwiodawcówzprzeciwciałamianty-HLA/HNA,jako udokumentowanąprzyczynąTRALI

Przetaczanieświeżychskładnikówkrwi Dyskwalifikowanieosób,którewprzeszłościmiałytransfuzjeikobietzprzebytymiciążami

Badaniaprzeglądoweprzeciwciałanty-HLA/HNAuwszystkichdawcówkrwi

lubtylkouosób,którewprzeszłościmałytransfuzjeiukobietpoprzebytychciążach Zlewanieosoczaodwieludawcówkrwi

Przetaczanieosoczatylkoodmężczyzn

Przetaczanieskładnikówkrwizubożonychwleukocyty Modyfikacjawarunkówprzygotowywaniaskładnikówkrwi -zmniejszenieilościosoczawskładnikachkrwi

-użyciepłynówwzbogacającychnp.SSP+

-metodainaktywacjiczynnikówchorobotwórczychwsystemieMirasol Ograniczenietransfuzjiskładnikówkrwi

TabelaIV–Sposobypostępowaniazdawcami,którychskładnikikrwibyłyprzetaczanechorymzrozpoznaniemTRALI TableIV–ProceedingwithdonorswhosebloodcomponentswerefoundresponsiblefordiagnosedTRALI

Dawca Wynikibadańprzeciwciał

anty-leukocytarnychudawcykrwi

Postępowaniez dawcami/składnikamikrwi Zprzeciwciałami

anty-leukocytarnymi

Wykryteanty-HLA/HNA,udokumentowanyzwiązek przeciwciałzodpowiadającymantygenemubiorcy

Dyskwalifikacjazkrwiodawstwa^*

Wykryteanty-HLA/HNA,brakodpowiadającego antygenuubiorcy/próbazgodności-ujemna

RBC-przemywane

KKP-zastąpienieosoczadawcy płynamiwzbogacającymi Osocze–dofrakcjonowania,zlewania Wykryteanty-HLA/HNA,alebrakmożliwości

wykonaniabadańpotwierdzającychnp.śmierćchorego Bezprzeciwciał

anty-leukocytarnych

Badaniaujemne^**

* dawcamożeoddawaćkrewdobadańnaukowych.

** diagnozaTRALInapodstawieobserwacjiibadańklinicznych.

Należy podkreślić, że w Polsce, w związku z brakiem obowiązkowego badania przeciwciał antyleukocytarnych ukrwiodawców,raportowaniewszystkichprzypadkówdusz- ności(nawet łagodnych) podejrzanycho TRALI pozwalana wyselekcjonowaniedawców z przeciwciałami, którezostały udokumentowane w przypadkach ,,TRALI immunologicz- nego’’.Ponadto,wykrywanieprzeciwciałjestważnezuwagi na konieczność prześledzenia, czy składniki krwi przeto- czone od dawcy zimmunizowanego były powodem TRALI u innego chorego (procedura look back). Ważność tego problemuznalazłaodzwierciedleniewrozporządzeniuMini- straZdrowiaz2012roku[69].

Wniektórychkrajach np.w Holandii,dawcykrwinawet bezwykrywalnychprzeciwciałantyleukocytarnych, alektó- rych składniki krwi były dwukrotnie zaangażowane wTRALI,sątakżewykluczanizkrwiodawstwa[70].

Dyskwalifikacjakrwiodawców,którzymogąmiećprzeciwciała antyleukocytarne

Dotyczytogłównie kobiet,zwłaszczawieloródek,uktórych jest wysoka częstość immunizacji antygenami HLA, oraz osób, które w przeszłości miały transfuzje krwi. Z tego względu w Wielkiej Brytanii już od 2003 r. do przetaczań stosowanejesttylkoosoczeodmężczyzn.Takiepostępowa- nie skutkowało spadkiem liczby przypadków TRALI, z 36 w 2003 r. do 13 w 2009 r. [71]. Wzorując się na Wielkiej Brytanii, także inne kraje jak Francja, Niemcy, Włochy, SzwajcariaiUSAwprowadziłyzakazprzetaczańFFPpocho- dzącegoodkobiet,coprzyniosłorównieżspadekod33–66%

incydentówTRALI[70,72].

Badaniaprzeglądoweprzeciwciałanty-HLA/HNAudawców krwilubtylkoukobietwieloródekiuosóbpoprzebytych przetoczeniachkrwi

Rygorystyczne badanie dawców na obecność przeciwciał antyleukocytarnch budzi opory, głównie ze względu na pracochłonność i wysokie koszty badania. Przeprowadzenie takich badań pozwoliłoby na wyłonienie populacji dawców z przeciwciałami, którzy mogą być wyłączeni z krwio- dawstwa. Jednakże eliminacja dawców krwi z wykrytymi przeciwciałami antyleukocytarnymi jest nadal kwestią sporną.Niektórzyeksperciobawiająsię,żeselekcjadawców opartanawykluczeniuosóbpoddanychw przeszłościtrans- fuzji lub kobiet wieloródek(nie tylko z wykrytymi przeciw- ciałami antyleukocytarnymi) może prowadzić do znacznego ograniczenia liczby donacji krwi (5–30%) [70]. Ponadto, nie- które badania wskazują na obecność przeciwciał anty-HLA u1–7%osób,którenigdyniebyłypoddanealloekspozycjina antygeny HLA. Przyczyna tego zjawiska nie jest znana, ale wydaje sie, że mogą być one wynikiem szczepień albo przebytych infekcji bakteryjnych lub wirusowych [73]. Nie- które krajepodjęłypróby badań przesiewowych przeciwciał antyleukocytarnychukrwiodawców[74,75].

Celowośćbadańprzeglądowychprzeciwciałantyleukocy- tarnych u krwiodawców kwestionują Kakaiya i wsp. [73], którzywbadaniuobejmującymokoło8000dawcówkrwinie stwierdzili istotnie statystycznej różnicy w występowaniu przeciwciał anty-HLA w grupie dawców poddanych trans- fuzjiiw grupiebezprzetoczeń krwi.PodobnieVlaar iwsp.

[70],analizującgrupychorychz odczynemTRALI ibez,nie

stwierdzili istotnej statystycznie różnicy w występowaniu przeciwciałantyleukocytarnych w składnikachkrwiprzeto- czonychobugrupomchorych.

W tabeli IV przedstawiono, na podstawie danych z literatury, rozważane sposoby postępowania z dawcami zwykrytymiprzeciwciałamiibezprzeciwciał,którychskład- nikikrwibyłyprzetaczanechorymzrozpoznaniemTRALI.

Zlewanieosoczaodwieludawcówkrwi

Zlewanie wielu jednostek osocza (550–1600 donacji) jest jednym ze sposobów na zmniejszenie ryzyka wystąpienia ,,TRALIimmunologicznego’’.Podczastegoprocesu przeciw- ciała antyleukocytarne obecne w osoczu tylko niektórych dawców ulegają rozcieńczeniu, a dodatkowo następuje ich inaktywacja przez rozpuszczalne antygeny HLA[70]. Kraje, które stosowały inaktywację czynników zakaźnych w osoczumetodąrozpuszczalnik/detergent(solvent/detergent plasma)polegającąnazlewaniu różnychilościosoczaprzed procedurąinaktywacji,nieraportowałydotychczasprzypad- ków TRALI po transfuzji takiego osocza [74]. Są jednakże głosysprzeciwu,którewskazująnaniepotrzebnąekspozycję choregonaantygenyobecnewsetkachdonacjidawców[76].

TRALInieimmunologiczne

Przyjmując hipotezę, że tego typu TRALI występuje po przetoczeniach długo przechowywanych składników krwi, należałoby stosować do transfuzji świeżą krew, chociaż zpewnościązapewnienieszpitalomtakichskładnikówmoże być trudne do wykonania. Jak już wspomniano, tylko badania in vitro czy ex vivo wykazały wpływ różnych czynników obecnych w ,,starej’’ krwi na występowanie TRALI. Badania kliniczne nad wpływem transfuzji długo przechowywanych składników krwi na powikłania odde- chowe dostarczyły, jak dotąd, sprzecznych obserwacji [77].

Wskazane byłoby przeprowadzenie prospektywnych obser- wacji występowania odczynów typu TRALI u chorych wstaniekrytycznym,wzależnościod,,wieku’’podawanych imskładnikówkrwi.

Modyfikacjawarunkówprzygotowywaniaskładnikówkrwi

Stosowanieubogoleukocytarnychskładnikówkrwi

Leukoredukcja prowadzidozmniejszenialiczbyleukocytów i produkowanych przez nie cytokin. Zmniejsza się więc ryzyko alloimmunizacji biorcy antygenami leukocytów, a jednocześnie zmniejsza się ekspozycję granulocytów na cytokiny iinne biologicznemediatory powstające przyroz- padzie tych komórek, co ogranicza możliwość wystąpienia TRALI o charakterze nieimmunologicznym. Z pewnością pacjenci zimmunizowani, w przypadku wskazań do trans- fuzji, muszą otrzymywać ubogoleukocytarne KKCz i KKP.

Ponadto chorzy z przeciwciałami antyleukocytarnymi powinniotrzymywaćKKPoddawcówoodpowiedniodobra- nych antygenach HLA klasy I i antygenach HPA (jeżeli immunizacjadotyczyantygenówpłytekkrwi).

Takisposóbpostępowanianiezabezpieczachorychprzed nieimmunologiczną postacią TRALI. Jak wykazały badania Sillimana i wsp. [78], leukoredukcja zmniejsza tylko w nieznacznym stopniu akumulację związków lipidowych,

takich jak LysoPC uwalnianej z płytek krwi czy kwasu arachidonowego, 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, których źród- łemsąerytrocyty.

Zmniejszanieilościosoczawskładnikachkrwi

Corazczęściejnaświecie,atakżew Polsce,wprowadzasię procedury polegające na zmniejszeniu ilości osocza w koncentratach płytek krwi i częściowym zastąpieniu go roztworamiwzbogacającymi–PAS(plateletadditive solution), np. roztworem najnowszej generacji SSP+, należącym do grupyPASIIIM[79].

InaktywacjaczynnikówchorobotwórczychwosoczuiwKKP Od2010wwieluCentrachKrwiodawstwaiKrwiolecznictwa w Polsce wdrożono metodę inaktywacji czynników choro- botwórczychw osoczu przyzastosowaniusystemuMirasol, co spowodowało, że procedura otrzymywania osocza stała sięjeszczebardziejbezpieczna.Jednocześnieniektórecentra stopniowo wdrażają także metodę inaktywacji czynników chorobotwórczych w KKP. Regionalne Centrum Krwiodaw- stwa i Krwiolecznictwa w Warszawie jest jedynym ośrod- kiem, w którym inaktywacji czynników chorobotwórczych poddajesięprawie100%otrzymywanychKKP[79].Wlatach 2009–2011 przetoczono otrzymanych taką metodą około 14000 jednostek KKP i 63000 jednostek FFP i u żadnego z pacjentów nie stwierdzono odczynu poprzetoczeniowego typuTRALI[80].

Ograniczenietransfuzjikrwi

Chociaż przetaczanie krwijest procedurą ratującążycie, to jakwiadomo,możeniekiedynarażaćchoregonaniebezpie- czeństwowystąpieniaodczynupoprzetoczeniowego.

Badania Corwina i wsp. [81] wykazały, że ograniczenie transfuzjiKKCzdopoziomu hemoglobiny7g/dLjestdobrze tolerowane u pacjentów w oddziałach intensywnej terapii, a zmniejszenie liczby transfuzji może nawet redukować śmiertelność w tej specyficznej grupie chorych. Wskazania do transfuzji KKCz są dosyć dokładnie sformułowane, ale wskazania to przetoczeń FFP i KKP nie są takie jasne.

Badania Vlaara i wsp. [47] wykazały, że w obserwowanej przez nich grupie chorych większość FFP i KKP była po- dawanachorymprzybrakuobjawówkrwawienia.Natomiast Dara i wsp. [82] donoszą, że podawanie FFP przy braku krwawieniamożebyćprzyczynąALI.

Wświetletychdoniesień,należałobyopracowaćbardziej restrykcyjne wskazania do transfuzji KKCz, KKP i FFP, co pozwoli ograniczyć liczbę przetoczeń. Zmniejszenie liczby transfuzji wpłynie na zredukowanie kosztów leczenia oraz incydentówTRALI.

Do wyciągnięcia ostatecznych wniosków dotyczących ograniczenia transfuzji krwi konieczne są badania przeto- czeń składników krwi przeprowadzone na dużej populacji chorychzróżnymischorzeniami.

Podsumowanie

Ostra poprzetoczeniowa niewydolność płuc jest poważnym zagrożeniemżycia,zwłaszczauchorychwstaniekrytycznym.

Mechanizm,,TRALIimmunologicznego’’jestdobrzezbadany, natomiast koncepcja,,TRALI nieimmunologicznego’’ nie jest popartawynikamibadańuchorychzobjawamisugerującymi odczynTRALI.Ostatnioprzyjmowanawielozdarzeniowakon- cepcja patomechanizmu TRALI wskazuje na zagrożenie powstawaniemALI,wynikającenietylkozprzetoczeńskład- nikówkrwi,aległówniezestanuklinicznegochorego.

Wobec złożonego patomechanizmu, diagnoza TRALI powinna się opierać głównie na obrazieklinicznym, ale ze względu na profilaktykę odczynu wskazane jest badanie przeciwciałantyleukocytarnychudawcówskładnikówkrwi, po których przetoczeniu wystapił u chorych niehemoli- tycznyodczynprzebiegającyzdusznością.

Obecnie strategie zapobiegania TRALI polegają głównie na przetaczaniu osocza tylko od mężczyzn oraz zlewaniu osocza. Takie strategie zastosowane w niektórych krajach pozwoliłynazmniejszenieincydentówTRALI,aleniewyeli- minowaływystępowaniategoodczynupoprzetoczeniowego.

Proponowanesąróżnesposobypostępowaniazdawcami krwi, których składniki krwi były przetoczone chorym z TRALI. Wykluczenie z krwiodawstwa dawców krwi z wykrytymi przeciwciałami antyleukocytarnymi, głównie kobietwieloródek,jestnadalkwestiąsporną.

Konflikt interesu/Conflict of interest

Niewystępuje.

Finansowanie/Financial support

Niewystępuje.

Etyka/Ethics

Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami DeklaracjiHelsińskiej,dyrektywamiEUorazujednoliconymi wymaganiamidlaczasopismbiomedycznych.

pi smiennictwo/references

[1] BarnardRD.Indiscriminatetransfusion:acritiqueofcase reportsillustratinghypersensitivityreactions.NewYork StateJournalofMedicine1951;51:2399–2402.

[2] PopovskyMA,MooreSB.Diagnosticandpathogenetic considerationintransfusion-relatedacutelunginjury.

Transfusion1985;25:573–577.

[3] KleinmanS,CaulfieldT,ChanP,etal.Towardsan understandingoftransfusion-relatedacutelunginjury:

statementofaconsensuspanel.Transfusion2004;44:

1774–1789.

[4] BarnardGR,ArtigasA,BrighamKL,etal.,TheAmerican- EuropeanConsensusConferenceonARDS.Definition, mechanisms,relevantoutcome,andclinicaltrial coordination.AmJRespirCritVareMed1994;149:818–824.

[5] InternationalHaemovigilanceNetwork.http://www.ihn- org.com/wp-content/uploads/2011/06/ISBT-definitions-for- non-infectious-transfusion-reactions.pdf2011(accepted2 March2012).

[6] WinN,ChapmanCE,BowlesKM,etal.Howmuchresidual plasmamaycauseTRALI?TranfMed2008;18:276–280.

[7] ShazBH,StowellSR,HillyerCD.Transfusion-relatedacute lunginjury:frombedsidetobenchandback.Blood 2011;117:1463–1471.

[8] VlaarAP,BinnekadeJM,PrinsD,etal.Riskfactorsand outcomeoftransfusion-relatedacutelunginjuryinthe criticallyill:anestedcase-controlstudy.CritCareMed 2010;38:771–778.

[9] VlaarAP,HofstraJJ,DetermannRM,etal.Theincidence, riskfactors,andoutcomeoftransfusion-relatedacutelung injuryinacohortofsurgerypatients:aprospectivenested case-controlstudy.Blood2011;117:4218–4225.

[10] SwansonK,DwyreDM,KrochmalJ,RaifeTJ.Transfusion- relatedacutelunginjury(TRALI):currentclinicaland pathophysiologicconsiderations.Lung2006;184:177–185.

[11] FungYL.Transfusion-relatedacutelunginjury investigationinsights.ISBTScienceSeries2011;6:

206–211.

[12] http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/

SafetyAvailability/ReportaProblem/

TransfusionDonationFatalities/default.htm.

[13] GajicO,RanaR,WintersJL,etal.Transfusion-relatedacute lunginjuryinthecriticallyill:prospectivenestedcase- controlstudy.AmJRepirCritCareMed2007;176:886–891.

[14] PopovskyMA,AbelMD,MooreSB.Transfusion-related acutelunginjuryassociatedwithpassivetransfer antileukocyteantibodies.AmRevRespirDis1983;128:

185–189.

[15] EngelfrietCP,ReesinkHW,BrandA,etal.Transfusion- relatedacutelunginjury(TRALI).VoxSang2001;81:269–283.

[16] ŻupańskaB,UhrynowskaM,MichurH,etal.Transfusion- relatedacutelunginjuryandleucocyte-reactingantibodies.

VoxSang2007;93:70–77.

[17] VlaarAP,HofstraJJ,DetermannRM,etal.Theincidence, riskfactorsandoutcomeoftransfusion-relatedacutelung injuryinacohortofcardiacsurgerypatients:aprospective nestedcase-controlstudy.Blood2011;117:4218–4225.

[18] BuxJ.Antibody-mediated(immune)transfusion-related acutelunginjury.VoxSang2011;100:122–128.

[19] SillimanCC,BoshkovLK,MehdizadehkashiZ,etal.

Transfusion-relatedacutelunginjury:epidemiologyanda prospectiveanalysisofetiologicfactors.Blood

2003;101:454–462.

[20] SillimanCC.Thetwo-eventmodeloftransfusion-related acutelunginjury.CritCareMed2006;34:42–45.

[21] GrommesJ,SoehnleinO.Contributionofneutrophilsto acutelunginjury.MolMed2011;17:293–307.

[22] FungYL,SillimanCC.Theroleofneutrophilsinthe pathogenesisoftransfusion-relatedacutelunginjury.

TransfusMedRev2009;4:266–283.

[23] ShazBH,StowellSR,HillyerCD.Transfusion-relatedlung injury:frombedsidetobenchandback.Blood

2011;117:1471–1493.

[24] SantosoS,SachsUJ.Newinsightsinmechanismsof transfusion-relatedacutelunginjury.VoxSang2012;7:

124–128.

[25] FudałaF,KrupaA,StankowskaS,AllenTC,KurdowskaA.

DoesactivationoftheFcgRplayaroleinthepathogenesis oftheacutelunginjury/acuterespiratorydistress syndrom?ClinicalScience2010;118:519–526.

[26] LooneyMR,XiaoS,vanZiffleJA,etal.Neutrophilsandtheir Fcgreceptorsareessentialinamousemodelof

transfusion-relatedacutelunginjury.JClinInvest 2006;116:1615–1623.

[27] ZhangX,ReedEF.Effectofantibodiesonendothelium.AmJ Transplant2009;9:2459–2465.

[28] HashimotoS,NakajimaF,KamadaH,etal.Relationshipof donorHLAantibodystrengthtothedevelopmentof

transfusion-relatedacutelunginjury.Transfusion 2010;50:2582–2591.

[29] StraitRT,HicksW,BarasaN,etal.MHCclassI-specific antibodybindingtononhematopoieticcellsdrives complementactivationtoinducetransfusion-relatedacute lunginjuryinmice.JExpMed2011;208:2525–2544.

[30] FungYL,KimM,TabuchiA,etal.RecipientTlymphocytes modulatetheseverityofantibody-mediatedtransfusion- relatedacutelunginjury.Blood2010;116:3073–3079.

[31] SachsUJ,WasselW,BayatB,etal.Mechanismof

transfusion-relatedacutelunginjuryinducedbyHLAclass IIantibodies.Blood2011;117:669–677.

[32] KopkoPM,PaglieroniTG,PopovskyMA,etal.TRALI:

correlationofantigen-antibodyandmonocyteactivationin donor-recipientpairs.Transfusion2003;43:177–184.

[33] XiaW,BayatB,SachsUJ,etal.Thefrequenciesofhuman neutrophilalloantigensintheChineseHanpopulationof Guangzhou.Transfusion2011;51:1271–1277.

[34]CurtisBR,CoxNJ,SullivanMJ,etal.Theneutrophil alloantigenHNA-3a(5b)islocatedoncholine

transporter-likeprotein2andappearstobeencodedby anR>Q154aminoacidsubstitution.Blood

2010;115:2073–2084.

[35] ReilA,Keller-StanislawskiB,GuenayS,BuxL.Specificities ofleukocyteantibodyscreeningofblooddonors.VoxSang 2008;95:313–317.

[36] SillimanCC,AmbrusoDR,BoshkovLK.Transfusion-related acutelunginjury.Blood2005;105:2266–2273.

[37] GreinacherA,WescheJ,HammerW,etal.Characterization ofthehumanneutrophilalloantigen-3a.NatMed 2010;16:45–48.

[38] BayatB,TjahjonoY,AkylbekS,etal.Lungendothelial injuryinducedbyHNA-3alloantibodiesinTRALI.Blood ASHAnnualMeeting2011;118:40.

[39] StroncekD.Neutrophilalloantigens.TransfMedRev 2002;16:67–75.

[40] SachsUJ,HattarK,WeissmannN,etal.Antibody-induced neutrophilactivationasatriggerfortransfusion-related acutelunginjury.Blood2006;107:1217–1219.

[41] SachsUJ,Andrei-SelmerCI,ManiarA,etal.Theneutrophil- specificantigenCD177isacounter-receptorforplatelet endothelialcelladhesionmolecule-1(CD31).JBioChem 2007;282:2303–2312.

[42] SillimanCC,PatersonAJ,DickeyWO,etal.Theassociation onbiologicallyactivelipidswiththedevelopmentof transfusion-relatedacutelunginjury:aretrospectivestudy.

Transfusion1997;37:719–726.

[43]SillimanCC,MooreEE,KhanSy,GellarL,ElziDJ.

Identificationoflipidsthataccumulateduringthe routinestorageofprestorageleukoreducedredblood cellsandcauseacutelunginjury.Transfusion 2011;51:2549–2554.

[44] MaślankaK,Smoleńska-SymG,MichurH.

Lysophosphatidylcholines:bioactivelipidsgenerated duringstorageofbloodcomponents.ArchImmunolTher Exp2012;60:55–60.

[45] SachsUJ,WasselW,BeinG,etal.Supernatantfromstored leukodepletedpackedredbloodcellsdonotregularly exhibitchangesinthe(lyso-)phosphatidylcholine compositionanddonotcauseTRALIinanexvivoratlung model.VoxSang2010;99:456(S2).

[46] VlaarAP,HofstraJJ,LeviM,etal.Supernatantofaged erythrocytescauseslunginflammationandcoagulopathy ina,,twohit’’invivosyngeneictransfusionmodel.

Anesthesiology2010;113:92–103.

[47] VlaarAP,HofstraJJ,DetermannRM,etal.Theincidence, riskfactor,andoutcomeoftransfusion-relatedacutelung injuryinacohortofcardiacsurgerypatients:aprospective nestedcase-controlstudy.Blood2011;117:4218–4225.

[48] ToyP,GajicO,BacchettiP,etal.Transfusion-relatedacute lunginjury:incidenceandriskfactors.Blood2012;119:

1757–1767.

[49] HeddleN.Theroleofcytokinesinacutereactiontoplatelet transfusions.InCompendiumofAmericanAssociationof BloodBank1998;4:268–272.

[50] ŁopaczP,WrobelA,Sak-BudziszJ,etal.OcenastężeniaIL- 1b,IL-6,IL-8,TNFaIsCD40Lwprzechowywanych koncentratacherytrocytarnychipłytkowych.ActaHaemat Pol2011;42:85–93.

[51] KhanSY,KelherMR,HealJM,etal.SolubleCD40ligand accumulatesinstoredbloodcomponentsprimes

neutrophilsthroughCD40,andisapotentialcofactorinthe developmentoftransfusion-relatedacutelunginjury.

Blood2006;108:2455–2462.

[52] TuinmanPR,GerardsG,JongsmaG,etal.Lackofevidence ofCD40ligandinvolvementintransfusion-relatedacute lunginjury.ClinExpImmunol2011;165:278–284.

[53] SimakJ,GeldermanMP.Cellmembranemicroparticlesin bloodandbloodproducts:potentiallyagentsanddiagnostic markers.Transfusion2006;20:1–26.

[54] WróbelA,MaślankaK,UhrynowskaM,etal.Microparticles inbloodcomponentstransfusedtopatientswithdyspnea- associatednon-hemolytictransfusionreactions.JTransf Med2012;5:65.

[55] MiddelburgRA,BotkentB,JansenM,etal.Oldblood productsandTRALI.VoxSang2011;101:67.

[56] TungJP,FraserJF,NataatmadjaM,etal.Ageofbloodand recipientfactorsdeterminetheseverityoftransfusion- relatedacutelunginjury(TRALI).CritCare2012;16:R19.

[57] BuxJ,SachsUJ.Thepathogenesisoftransfusion-related acutelunginjury(TRALI).BritJHematol2007;135:788–799.

[58] SayahDM,LooneyMR,ToyP.Transfusionreactions.newer conceptonpathophysiology,incidence,treatmentand preventionoftransfusion-relatedacutelunginjury.Crit CareClin2012;28:363–372.

[59] ISBTWorkingPartyonGranulocyteImmunobiology.

RecommendationsoftheISBTWorkingPartyon granulocyteImmunologyintheinvestigationand preventionoftransfusion-relatedacutelunginjury.Vox Sang2009;96:266–269.

[60] ŻupańskaB,UhrynowskaM,KonopkaL.Transfusion- relatedacutelunginjuryduetogranulocyte-agglutinating antibodyinapatientwithparoxysmalnoctural

hemoglobinuria.Transfusion1999;39:944–947.

[61] MaślankaK,ŻupańskaB.Immunologicalandnon- immunologicalfactorsimplicatedinTRALI-Polish experience.JTransfMed2012;5:88–90.

[62] DanielsonC,BenjaminRJ,ManganoMM,MillsCJ,Waxman DA.Pulmonarypathologyofrapidlyfataltransfusion- relatedacutelunginjuryrevealsminimalevidenceof difusealveolardamageoralveolargranulocyteinfiltration.

Transfusion2008;48:2401–2408.

[63] GajicO,GropperMA,HubmayrRD.Pulmonaryedemaafter transfusion:howtodifferentiatetransfusion-associated circulatoryoverloadfromtransfusion-relatedacutelung injury.CritCareMed2006;34:109–113.

[64] KurodaH,MasudaY,ImaizumiH,etal.Successful extracorporealmembranousoxygenationforapatientwith life-threateningtransfusion-relatedacutelunginjury.J Anesth2009;23:424–426.

[65] LiG,KojicicM,RerianiMK,etal.Long-termsurvivaland gualityoflifeaftertransfusion-associatedpulmonaryedema incriticallyillmedicalpatients.Chest2010;137:783–789.

[66] ReesinkHW,LeeJ,KellerA,etal.Measurestoprevent transfusion-relatedacutelunginjury(TRALI).VoxSang 2012;103:231–259.

[67] MaślankaK,MichurH,ŻupańskaB,etal.Leucocyte antibodiesinblooddonorsandalookbackonrecipientsof theirbloodcomponents.VoxSang2007;92:247–249.

[68] TriulziDJ,KleinmanS,KakaiyaRM,etal.Theeffectof previouspregnancyandtransfusiononHLA

alloimmunizationinblooddonors:implicationsfora transfusion-relatedacutelunginjuryriskreduction strategy.Transfusion2009;49:1825–1835.

[69] RozporządzenieMinistraZdrowiazdnia4stycznia2012r.w sprawieleczeniakrwiąwpodmiotachleczniczych wykonującychdziałalnośćleczniczą,wktórychprzebywają pacjencizewskazaniamidoleczeniakrwiąijej

składnikami.Dz.U.Nr106,poz.681.

[70] VlaarAPJ.Transfusion-relatedacutelunginjury:Current understandingandpreventivestrategies.TransfClinBiol 2012;19:117–124.

[71] ChapmanCE,StainsbyD,JonesH,etal.Tenyearsof hemovigilancereportsoftransfusion-relatedacutelung injuryintheUnitedKingdomandtheimpactofpreferential useofmaledonorplasma.Transfusion2009;49:440–452.

[72] VlaarAP,BinnekadeJM,SchultzMJ,etal.PreventingTRALI:

ladiesfirst,whatfollows?CritCareMed2008;36:3283–3284.

[73] KakaiyaRM,TriulziDJ,WrightDJ,etal.PrevalenceofHLA antibodiesinremotelytransfusedoralloexposedvolunteer blooddonors.Transfusion2010;50:1328–1334.

[74] FunkMB,GuenayS,LohmannA,etal.Benefitof transfusion-relatedacutelunginjuryrisk-minimization measures–Germanhaemovigilancedata(2006–2010).Vox Sang2012;102:317–323.

[75] LucasG,WinN,ValvertA,etal.Reducingtheincidenceof TRALIintheUK:theresultsscreeningfordonorleucocyte antibodiesandthedevelopmentofnationalguidelines.Vox Sang2012;103:10–17.

[76] Neisser-SvaeA,NaileyA,GregoriL,etal.Prionremoval effectofaspecificaffinityligandintroducedintothe manufacturingprocessofthepharmaceuticalquality solvent/detergent(S/D-treatedplasmaOctoplasLG.Vox Sang2009;97:226–233.

[77] VlaarAP,StraatM,JuffermansNP.Thereactionbetween agedbloodproductsandonsetoftransfusion-relatedacute lunginjury.Areviewofpre-clinicaldata.ClinLab 2011;57:267–272.

[78] SillimanCC,MooreEE,KelherMR,etal.Identificationof lipidsthataccumulateduringtheroutinestorageof prestorageleukoreducedredbloodcellsandcauseacute lunginjury.Transfusion2011;51:2549–2554.

[79] RosiekA,DzieciątkowskaA,LachertE,etal.Blood transfusionseviceinPoland.2009.JTransfMed2010;4:

133–143.

[80] LachertE,Antoniewicz-PapisJ,KubisJ,etal.PRTMirasol System-validationexperienceinPoland.JTransfMed 2012;5:91–93.

[81] CorwinHL,GettingerA,PearlRG,etal.TheCRITStudy:

anemiaandbloodtransfusioninthecriticallyill-current clinicalpracticefollowingthetransfusionrequirementsin criticalcare(TRICC)study:prospectiveobservationalcohort studyinalargeUKintensivecareunit.VoxSang

2003;84:2110218.

[82] DaraSI,RanaR,AfessaB,MooreSB,GajicO.Freshfrozen plasmatransfusionincriticallyillmedicalpatientswith coagulopathy.CritcareMed2005;33:2667–2671.