Modelowanie wpływu promieniowania jonizującego na zdrowie

(1)

Krzysztof Wojciech Fornalski ¹ , Ludwik Dobrzyński ² , Joanna Reszczyńska ² , Yehoshua Socol ³ , Paweł Wysocki ⁴

1 - PGE EJ 1 Sp. z o.o.

2 – Narodowe Centrum Badań Jądrowych 3 – Falcon Analytics

4 – Politechnika Warszawska

(2)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Przykładowe rozwiązania

 Wyniki

Model deterministyczny

 Przykładowe rozwiązania i wyniki

Plany na przyszłość

(3)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Wyniki

(4)

Wstęp

Problem rzeczywistego wpływu niskich dawek i mocy dawek promieniowania jonizującego na zdrowie jest tematem badań od wielu lat Z przyczyn statystycznych badania

epidemiologiczne nie są w stanie dać wiarygodnych wyników

-> potrzeba alternatywnych metod

Pomysł na stworzenie biofizycznych modeli

symulujących zachowanie się komórek w polu promieniowania jonizującego

(5)

Uzasadnienie

Organizm człowieka, a także pojedyncza

komórka, jest fizycznym układem złożonym Oznacza to, iż jego odpowiedź na różnego

rodzaju czynniki jest na tyle skomplikowana, że znalezienie precyzyjnej formuły opisującej

zachowanie takiego układu jest nadzwyczaj trudne

Jednak istnieje szereg metod statystycznych, które można zastosować do analizy odpowiedzi takiego układu złożonego

(6)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Wyniki

(7)

Podstawowe problemy

Modelowanie grupy napromienionych komórek - fizyczny układ złożony

Uwzględnienie wszystkich znanych efektów biofizycznych

 efekt widza (sąsiada)

 odpowiedź adaptacyjna

Stworzenie użytecznego oprogramowania

(8)

Metody

Symulacja Monte Carlo z drzewem prawdopodobieństw (ok. 40 gałęzi) Każda gałąź reprezentuje biofizykę

komórki (rozkłady prawdopodobieństw, tzw. PDF)

Zmienne rozkładów PDF: wiek, dawka, liczba uszkodzeń, status komórki, inne rozkłady PDF

(9)

(10)

Zalety

Praktyczne narzędzie umożliwiające

„zabawę” danymi

Każdy rozkład p-twa (PDF) może być łatwo modyfikowany w zależności od potrzeb

Możliwość dodania/usunięcia gałęzi

Niepotrzebne są rozwiązania analityczne W pełni stochastyczne podejście

(11)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Wyniki

(12)

Przykładowe rozkłady PDF użyte w modelu

Zależność quasi-liniowa zamiast liniowej (analogia do przekroju czynnego)

 P(𝜉)=1 − 𝑒^{−𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡 ∙𝜉}

Zastosowanie funkcji sigmoidalnej (np. równanie Avramiego)

 P(𝜉)=1 − 𝑒^−𝑎𝜉^𝑛

(13)

Interesujący przykład:

odpowiedź adaptacyjna

W literaturze zazwyczaj odpowiedź adaptacyjną uzależnia się jedynie od dawki lub czasu:

 p(D) = 𝛼₁𝐷^𝜈𝑒^−𝛼²^𝐷

 p(t) = 𝛼₄𝑡^𝛿𝑒^−𝛼³^𝑡

Jednakże istnieje możliwość, aby zapisać ją jako funkcję zależną od dawki oraz od czasu:

 p(D,t) = 𝑐𝐷^𝜈𝑡^𝛿𝑒^−𝛼²^𝐷−𝛼³^𝑡

 P(D, t)=𝑐 _𝑡=0^𝑇 𝐷 ²(𝑡) 𝑇 − 𝑡 ² 𝑒^−𝛼²^{𝐷 (𝑡)−𝛼}³ ^𝑇−𝑡 𝑑𝑡

0 0,005 0,01 0,015

0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 0,35 0,4 0,45 0,5

dawka na jeden krok [mGy]

p-two odpowiedzi adaptacyjnej

(14)

Rozkład PDF dla odpowiedzi

adaptacyjnej

(15)

Rozkład PDF dla odpowiedzi

adaptacyjnej

(16)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Wyniki

(17)

Wyniki symulacji: odpowiedź

adaptacyjna i efekt „priming dose”

(18)

Wyniki symulacji: ewolucja

czasowa zdrowych komórek

(19)

Wyniki symulacji: częstość

mutacji po napromienieniu

(20)

Wyniki symulacji: powstawanie

komórek nowotworowych

(21)

Funkcja sigmoidalna

Często używana w teorii zarodkowania i wzrostu, w teorii katastrof oraz teoriach SOC (self-

organized criticality)

Wspólną ideą jest tu skumulowany wpływ

czynnika stresogennego (np. promieniowania) na układ złożony, co może skutkować odpowiedzią nieliniową, szybkozmienną w czasie, po

przekroczeniu pewnej krytycznej wartości

Odpowiedź układu złożonego na promieniowanie?

(22)

Powstawanie komórek nowotworowych po

uwzględnieniu silnej odpowiedzi adaptacyjnej

(23)

Wyniki symulacji: zabijanie komórek

nowotworowych przy wysokich mocach dawek

(24)

Plany na przyszłość

Stworzenie profesjonalnego i przyjaznego dla użytkownika programu, który umożliwi też modyfikowanie modelu

Rozkłady prawdopodobieństw i ich parametry będą bardziej bazować na aktualnych danych

eksperymentalnych

Rozwój modelu w kierunku bardziej szczegółowych efektów, w tym zależności 3D

Najnowsza wersja modelu:

Fornalski K.W. 'Mechanistic model of the cells

irradiation using the stochastic biophysical input'.

International Journal of Low Radiation, vol. 9, no.

5/6, 2014, pp. 370-395

(25)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Wyniki

(26)

Deterministyczny model powstawania i ewolucji komórek nowotworowych

Cel: próba znalezienia uproszczonego analitycznego rozwiązania odpowiedzi komórek (jako układu złożonego) na promieniowanie

Dwa etapy i wyzwania:

 Funkcja prawdopodobieństwa dla transformacji nowotworowej pojedynczej komórki

 Dynamika już powstałych komórek

nowotworowych (ewolucja w zależności od czasu, dawki i mocy dawki)

(27)

Podejście deterministyczne – przykładowe wyniki

Zależna od dawki i czasu funkcja p-twa transformacji nowotworowej

 𝑝 𝐷, 𝑡 = 𝑃_𝐶𝑇 ∝ 1 − 𝑒⁻^𝑅^𝑖=1^𝛽^𝑖^𝐷^𝑖 1 + 𝑏𝑒^{−𝜆 𝑡} − 𝑐𝐷²𝑡²𝑒^−𝛼²^𝐷−𝛼³^𝑡

 Przyjmując za czas stałą wartość otrzymujemy wykres:

(28)

Podejście deterministyczne – przykładowe wyniki #2

Zależna od dawki i czasu ewolucja

istniejących komórek nowotworowych

 𝑃_𝑁 𝐷, 𝑡 ∝ 𝑁₀ 1 − 𝑒^{− 𝜃}^𝑖^𝐷^𝑛𝑖+1 + 𝑁₀⁰𝑒^{− 𝜃}^𝑖^𝐷^𝑛𝑖+1 1 − 𝑒^−𝑎 t^𝑛

DOSE

(29)

Referencja

L. Dobrzyński, K.W. Fornalski, Y. Socol,

"Modeling of irradiated cells'

transformation: the dose and time- dependent effects"

Status: wysłana do czasopisma

(30)

Agenda

Wstęp

Model stochastyczny

 Wyniki

(31)

Plany na przyszłość

Rozwój obu modeli, jednak w pełnej zależności od siebie

Stworzenie praktycznego

oprogramowania, które ułatwi dalsze prace nad modelami

Implementacja szczegółowych procesów biofizycznych

Kolejne modele?

(32)

Kolejny model: symulacja rozwoju całej populacji

Równania Lotki-Volterry

𝑑𝑃_𝐶

𝑑𝑡 = 𝑎_𝐶 + 𝑏_𝐶 𝐷 − 𝑘_𝐶𝑃_𝐻 𝑃_𝐶 𝑑𝑃_𝐻

𝑑𝑡 = 𝑎_𝐻 − 𝑏_𝐻 𝐷 + 𝑐_𝐻𝐷² + 𝑘_𝐻𝑃_𝐶 𝑃_𝐻

Równanie balansu Pierwsze wyniki

dość obiecujące

(33)

DZIĘKUJĘ ZA UWAGĘ

krzysztof.fornalski@gkpge.pl