Effects of sildenafil citrate and etanercept treatment on TNF-α levels in peripheral blood of women with recurrent miscarriage

Pełen tekst

(1)P R A C E O R Y G I N A L N E poł ożn i ct wo. DOI: 10.17772/gp/57823. Ginekol Pol. 2015, 86, 520-524. Effects of sildenafil citrate and etanercept treatment on TNF-_ levels in peripheral blood of women with recurrent miscarriage Wpływ terapii cytrynianem sildenafilu lub etanerceptem na poziom TNF-_ w krwi obwodowej kobiet z nawracającymi poronieniami

(2) 1 2

(3) 1. 1 2. Zakład Immunologii Klinicznej, Instytutu Transplantologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Warszawa, Polska Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej, Centralny Szpital Kliniczny MON, Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa, Polska. Abstract Objectives: The aim of the study was to determine serum concentrations of a proinflammatory cytokine, tumor necrosis factor-alpha (TNF-_), in patients with recurrent abortions undergoing treatment with sildenafil or etanercept. Material and methods: Serum TNF-_ concentrations were determined for 24 patients with recurrent miscarriages (aged 32.7±4.64 years) deemed eligible for sildenafil therapy, and 7 patients treated with etanercept (aged 37.65±5.45 years). Measurements were performed before and after therapy. The control group included 10 healthy women (aged 33.3±5.49 years), who gave birth at least once without pregnancy-related complications. The levels of serum TNF-_ were measured by Elisa. Results: Patients treated with etanercept had significantly elevated levels of TNF-_ before therapy as compared to the control group (41.4±28.4 vs. 16.6±7.2 pg/ml). Moreover, we found a tendency for the concentration of TNF-_ to increase in sera of patients treated with sildenafil after therapy completion (19±29 vs. 15.4±26.7 pg/ml). Treatment with etanercept resulted in a significant reduction of serum TNF-_ levels ( 41.4±28.4 vs. 25.4±3.2 pg/ml). Conclusions: Therapy of recurrent abortions with anti-TNF-_ drugs appears to be encouraging. Administration of blockers of phosphodiesterase type 5 or TNF-_ blockers before conception seems to be a promising future therapy of immune-dependent recurrent miscarriages, limiting the teratogenic influence of the drugs on the fetus.. Key words:

(4) /

(5)

(6) /

(7)

(8)

(9) / /

(10) /

(11)

(12)

(13)

(14) /

(15)

(16)

(17) /. Adres do korespondencji: Monika Ohams Zakład Immunologii Klinicznej IT WUM, ul. Nowogrodzka 59, 02-006 Warszawa, Polska tel.: 22 502212 60, fax: 22 502 2159 e-mail: mkniotek@wp.pl. 520. Otrzymano: 10.09.2014 Zaakceptowano do druku: 08.02.2015. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 7/2015.

(18) Ginekol Pol. 2015, 86, 520-524. DOI: 10.17772/gp/57823. P R A C E. O R Y G I N A L N E po ł o ż n i c t wo. Monika Ohams et al. Effects of sildenafil citrate and etanercept treatment on TNF-_ levels in peripheral blood of women with recurrent miscarriage.. Streszczenie Cel pracy: Celem pracy było oznaczenie stężenie cytokiny pozapalnej – czynnika martwicy nowotworów (TNF-_), w surowicy pacjentek z nawracającymi poronieniami poddanych terapii cytrynianem sildenafilu lub etanerceptem. Materiał i metody: Do badań i terapii zakwalifikowano pacjentki, u których wcześniej wykluczono inne przyczyny poronień niż immunologiczne tj.: anatomiczne, genetyczne, hormonalne czy mikrobiologiczne. U 24 pacjentek w wieku 32,7 ±4,64 lat objętych terapią cytrynianem sildenafilu, jak również u 7 pacjentek w wieku 37,65 ±5,45 z podwyższoną aktywnością komórek NK poddanych terapii etanerceptem oznaczono stężenie TNF-_ w surowicy krwi. Leki podawano na 3-5 dni przed planowanym poczęciem by wykluczyć ich możliwy teratogenny wpływ. W obu grupach badania przeprowadzono przed i po zastosowaniu leku. Grupę kontrolną stanowiło 10 zdrowych kobiet, które przynajmniej raz rodziły bez komplikacji w czasie ciąży. Średnia wieku kobiet grupy kontrolnej to 33,3 ±5,49 lat. Poziom TNF-_ w surowicy krwi oznaczano testem Elisa. Wyniki: Pacjentki z grupy leczonej etanerceptem miały istotnie podwyższony poziom TNF-_ przed terapią w porównaniu do grupy kontrolnej (41,4 ±28,4 vs 16,6 ±7,2 pg/ml). W grupie pacjentek leczonych sildenafilem stwierdzono tendencję do wzrostu stężenia TNF-_ w surowicy po terapii (19 ±15,4 vs 29 ±26,7 pg/ml). Leczenie etanerceptem skutkowało istotnym obniżeniem poziomu TNF-_ w surowicy pacjentek (41,4 ±28,4 vs 25,4 ±13,2 pg/ml). Wnioski: Terapia anty-TNF-_ wydaje się być obiecująca w leczeniu nawracających poronień o podłożu immunologicznym. Podawanie przed poczęciem blokerów fosfodiesterazy typu 5 lub blokerów TNF-_ wydaje się być ciekawą i przyszłościową metodą terapii nawracających poronień, prawdopodobnie ograniczającą teratogenny wpływ leków na płód.. Słowa kluczowe: /

(19) / /

(20)

(21)

(22) / / ! !

(23)

(24) / "#

(25) .

(26) /. Introduction

(27) ! "

(28) "

(29)

(30) "#$%&'#( )

(31) "! )

(32) "

(33) " $%(* %&'#

(34) !) ")

(35) ")

(36)

(37) )

(38)

(39) ) ! "

(40) *+

(41)

(42) !)

(43) ) ) * , )

(44)

(45) " !%&'#*+

(46) )

(47)

(48) )) ! ! ""

(49) )

(50) ) !

(51) -)-./-" 03 4-5 " 0.5*

(52)

(53)

(54) "

(55) % 6

(56) )! )

(57)

(58) ) ""

(59)

(60) * +

(61) 7

(62)

(63) )

(64)

(65)

(66) )

(67) * +

(68)

(69)

(70) 7 !

(71) )

(72) )

(73)

(74)

(75)

(76)

(77) 86 09 45* :

(78) !

(79) 6

(80)

(81) )

(82)

(83) !) )

(84) " )86035* %) "

(85) $%/(

(86)

(87)

(88)

(89) 6

(90) "

(91) ))" * , "

(92)

(93) 6 ) ) " )

(94) "

(95) 6 %/*

(96)

(97) 4;-#<=*%

(98) 6 ) "

(99) ) " 6

(100) "

(101)

(102) )

(103) 045*,

(104) )

(105) * 9;;;9;;9

(106) 6

(107) " 86 )

(108)

(109)

(110)

(111) "

(112) 6

(113) ")

(114) )

(115) !in vitro!$+:>(03 # <5* ?

(116)

(117) )! 6 ! ) ! " " !

(118) !

(119) 9 "

(120) 6

(121) @

(122)

(123) $

(124) ! !")

(125)

(126) ) ! ) (0A5* %)

(127)

(128) )

(129) 8)!

(130) !)

(131) 6 Nr 7/2015. "!

(132) 0B C .;5

(133) 6 !!

(134) ! ) !)

(135) *D!)

(136)

(137)

(138) 6 !

(139) !

(140) 0C .;5*

(141) ) " 6 6 %/

(142) !!

(143) ) ! !)

(144) 0.. .95*

(145) )

(146)

(147) 6

(148)

(149) "

(150) 86 ))

(151)

(152) )

(153)

(154)

(155) 0.45*, E) ! )

(156) "!

(157) )

(158)

(159) !) "0.#5*,

(160)

(161) ) 8)!

(162) )

(163)

(164) ! 6 6 )

(165) 6

(166) "! '->*,

(167) )

(168)

(169) !!!

(170) 7

(171)

(172)

(173)

(174) !,F>-G ) !FH,

(175) $I&4JI&#<JI&.<.J(6 6 )"

(176)

(177) $D%K(0.<5* )")

(178)

(179) )

(180) .

(181) 6

(182)

(183) )

(184) !FH

(185) "" "

(186) 6 D%K!)" ! in vitro ! 0.A5*

(187)

(188) 6 !7 6 )

(189) "8

(190) ),F>-G*,F>-G

(191) " !FH

(192) 0.B5*, ! 67 !! "

(193) )

(194) !,F>-G"

(195) 6

(196) * L

(197)

(198) !!! ) " !,F>-G

(199) ! 6 6 D%K*'" $'(

(200) ,F>-G

(201) )

(202) ) )

(203)

(204)

(205)

(206) )

(207) )

(208) ) ) "

(209)

(210) "E) "

(211)

(212)

(213)

(214)

(215) "

(216) * '"

(217) !)

(218) " "

(219) !,F>"9

(220) ! +. 0.C5*'"

(221)

(222) ) ""

(223) !!

(224) ")!,F>-G* , !

(225) ) 6

(226)

(227) 8) !

(228) " !,F>-G6 6 )

(229) *. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 521.

(230) P R A C E O R Y G I N A L N E poł ożn i ct wo. DOI: 10.17772/gp/57823. Ginekol Pol. 2015, 86, 520-524. Monika Ohams et al. Effects of sildenafil citrate and etanercept treatment on TNF-_ levels in peripheral blood of women with recurrent miscarriage.. Material

(231)

(232) . ,

(233) ) ) 93 "

(234) $ 49*AM3*<3

(235) ( 6 D6

(236) *)

(237) ! ,F>-G6 !!)

(238) *

(239)

(240)

(241) 6"!

(242) <

(243) !

(244)

(245)

(246) ! )

(247)

(248) * L/ )

(249)

(250)

(251)

(252) )"

(253)

(254)

(255) !9;6

(256) !" 6

(257) "*>

(258) ) ) 67)!E)! !

(259) ) )"*+

(260)

(261) " .

(262)

(263) )

(264) 6*)"

(265) ""

(266)

(267)

(268)

(269)

(270) * + "

(271)

(272)

(273) 6 ""

(274) " " L+!

(275) $:N%(*%

(276) 6

(277)

(278)

(279) !9# 37O !4-<

(280)

(281)

(282)

(283) ! #A!

(284) ) $ "!"

(285) (*%

(286) 6

(287)

(288)

(289)

(290) ""

(291) !<

(292) *, !,F>-G6

(293)

(294) )!

(295) .3

(296) $)"

(297) !

(298) ) (*. Figure 1. Serum concentration of TNF-_ before and after sildenafil therapy (VAR1 vs.VAR2)..

(299)

(300) . )

(301) ! ,F>-G ! ! " 6 A"

(302) $4A*<#M#*3#

(303) (6

(304) FH !" " *

(305)

(306)

(307) 6)

(308) <

(309) !

(310)

(311)

(312) !)

(313) "*L 3

(314)

(315) $9# (!" 97O6"" "!"

(316) *,

(317) ) 6

(318) ) )"

(319) !

(320) ) *.

(321) . , )"

(322)

(323) ! .; 6 6

(324) 6 ) "

(325) )" * "

(326) ) )"

(327) 6

(328)

(329) $ )" 44*4M#*3C

(330) (* L ! ,F>-G !

(331) !

(332) " )")

(333) 6 )

(334) 6

(335) ""! P

(336) I !"!

(337) )

(338)

(339)

(340) * '

(341) )6

(342)

(343) ""

(344) ) """ P

(345) I ! +

(346) ) L

(347) 6* ,

(348) ) 6

(349) )6 ""! P

(350) I FR <AO9;;4 I F* A;O9;;< +

(351) )*. Methods + ! ,F>-G

(352) ) )"

(353)

(354) "

(355) 6 )

(356) *, 6

(357) !)!9; *##;

(358) 6

(359) -9;SI-A#SI* , !,F>-G6

(360)

(361) ) '

(362) $T "'+U P&

(363) ( )!)@

(364)

(365) )

(366) )

(367) '

(368) "$KC<(6 !3#; *. 522. Figure 2. Serum concentration of TNF-_ before and after etanercept therapy (VAR3 vs. VAR4).. Statistical analysis.

(369)

(370)

(371) !

(372) )

(373) 6 ) )"

(374) 6

(375) "! -"

(376) ! L7 "

(377) *&!!

(378) 6 )"

(379) 6 -L

(380) *, p)!V;*;#6

(381)

(382)

(383)

(384)

(385) *

(386) C $!(

(387) !6 6

(388) ""!

(389)

(390)

(391)

(392) *. Results , !,F>-G

(393) !6 6 D6

(394) )"*L!)")

(395) ! ,F>-G

(396) ! 6 E) ! 6 "

(397) "

(398) $,+(*%

(399) 6

(400) !,F>-G! " !

(401) ! )* ! ! 6

(402) 4-3! ! " $>).(*, 6 " ,F>-G

(403)

(404) )

(405)

(406)

(407)

(408) !

(409) $,+ >)9(*/6 !,F>-G ! 6

(410)

(411)

(412) "

(413) *. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 7/2015.

(414) Ginekol Pol. 2015, 86, 520-524. P R A C E. DOI: 10.17772/gp/57823. O R Y G I N A L N E po ł o ż n i c t wo. Monika Ohams et al. Effects of sildenafil citrate and etanercept treatment on TNF-_ levels in peripheral blood of women with recurrent miscarriage.. Table I. Concentration of TNF-_ in sera of the control group vs. concentration of TNF-_ in sera of patient from the group qualified for sildenafil therapy-2 or etanercept therapy-3, 2’- concentration of TNF-_ after sildenafil therapy, 3’-concentration of TNF-_ after etanercept therapy (*p<0.05, min-minimum value, max.-maximum value, SD-standard deviation, 1-3 quartile). 6HUXP71)ĮFRQFHQWUDWLRQ SJPO

(415) .

(416) . . . . . . . . 1. . 6.2. 31.2. 9.85. 19.8. 17.5. 16.6. 7.2. 2.5. 85.6. 13. 19.83. 17.7. 19. 15.4. 108. 15.5. 31.5. 19.3. 29. 26.7. 2. . . . 3. !. 6.75. 83. 9.22. 57. 42. 41.4*. 28.4. . !. 7.7. 45.8. 11.07. 33.85. 26.4. 25.4. 13.2. 6.8. Discussion

(417) "

(418) "

(419)

(420) " # 6 )

(421)

(422) !!

(423) !7$F ( " !%* I

(424)

(425) 86 )

(426)

(427) !)

(428) 6

(429) !F 09;5*' ) 6 "

(430) ) 86 0< .; .#5* , 6 ! ) "!"

(431)

(432) "! "! 03 #5*&)

(433) 6 !,F>-G

(434)

(435) !)

(436) 09.5* !

(437) ! 7!!

(438) !,F>-G

(439)

(440) *&

(441) ! !)

(442)

(443) )

(444) " 6

(445) * "

(446)

(447) )

(448) ,F>-G

(449)

(450)

(451) !:I,'DK

(452) $:N

(453) N

(454) IN !

(455) ,N

(456)

(457) "

(458) ) 'N

(459) "

(460) DN

(461)

(462) "

(463) KN

(464) (09. 99 945* ,

(465)

(466) )

(467) !" )" 6

(468) !, +! "

(469)

(470) $ ,+(* + "

(471) ,+

(472)

(473)

(474) !!

(475) ! " " " ! !

(476) !

(477) ! !)

(478) 6 * )

(479) 6 "! ! "

(480) 6 )

(481)

(482)

(483) )

(484)

(485) !" *D >& )

(486)

(487) )

(488) " "

(489) ) ! " 6 6 )

(490) 09#5*! )""

(491) !" ")" "

(492)

(493) )!!!

(494)

(495) "

(496) )

(497) 0945*% )

(498) ) 6 6

(499) !

(500) ! "$9# .3

(501) 9# O6(*+

(502) !

(503) " )

(504) $6 W3O (

(505) 0.45* , !

(506) !"

(507) )

(508) ) 7)!!

(509) !

(510) )

(511) !)

(512)

(513) )

(514) 6"" "*+ )"

(515) 6

(516)

(517) FH 0.< .A5* +)

(518) ) )

(519) !"!""

(520) ! !

(521) !!

(522) "* '" !! ) !,F>-G

(523) !D%K"

(524) *+

(525)

(526)

(527) !,F>-G 6 ! " 6

(528)

(529) !. Nr 7/2015.

(530) !" " *'->*

(531) ) "! 3D"

(532) ""

(533)

(534) )

(535) *,

(536) )

(537) !)

(538) ) !,F>-G

(539) "!FH,

(540) 0.<5*,

(541)

(542) " )7" !!

(543) "*%

(544)

(545) ) )"!'->)

(546) ""9# !

(547) 37O )!93

(548) *+

(549) "

(550)

(551)

(552) " <

(553)

(554) )

(555)

(556) !,F>-G"" !"

(557) )

(558) ) !!

(559) *

(560) *

(561) 6

(562) ) "! !

(563)

(564)

(565) !,F>-G

(566)

(567) ))

(568) ! )"0495* +)

(569) ) " !,F>-G)

(570) 6

(571) )"

(572) !

(573) * "

(574) 6

(575) 7

(576) !

(577)

(578) $

(579) 6(* "

(580) "" " !

(581) )

(582)

(583) 6

(584) ")

(585) 9;.409A5*,

(586) ) 6

(587) "! )

(588) *+

(589)

(590) 6

(591)

(592) !! )

(593) !!

(594)

(595) 09A5.+

(596)

(597)

(598) !! !7"

(599) )

(600) * )

(601) !

(602) ) " 6

(603) "

(604)

(605) !") "

(606) 6

(607) !

(608)

(609) *

(610) !

(611)

(612)

(613)

(614) 6

(615) *+)

(616) !)

(617) * + ! 6 6

(618)

(619) " !

(620) " "

(621)

(622) ) )

(623) 0.9 9B5* ,F>-G ) "

(624) ) FH

(625)

(626) "

(627)

(628) *&) " FH

(629) $I&#<JO-( !6 "

(630)

(631) "),F>-G09C 4;5*+)

(632) )

(633)

(634)

(635) FH 6 6 D%K $

(636) )

(637) 6 " 0.#5( )

(638)

(639)

(640) ) !,F>-G "

(641) * , "

(642) !,F>-G ) "

(643) "

(644) "

(645) ) * ,F>-G

(646) )

(647)

(648)

(649)

(650) ! "

(651) 7"

(652)

(653) >

(654) "

(655) 7"

(656)

(657) ! >

(658) 09B5*,* "-"" )!"! ,F>-G)" 04;5*&)

(659)

(660) !" DF!,F>-G

(661) "

(662)

(663) 6

(664)

(665) "

(666) 04;5*. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. 523.

(667) P R A C E O R Y G I N A L N E poł ożn i ct wo. DOI: 10.17772/gp/57823. Ginekol Pol. 2015, 86, 520-524. Monika Ohams et al. Effects of sildenafil citrate and etanercept treatment on TNF-_ levels in peripheral blood of women with recurrent miscarriage.. , !)

(668)

(669) !!

(670) !,F>-G " ) ** " ! !

(671) "

(672) )!, .

(673) 6 )

(674)

(675) !

(676) "0.B 4.5* +)

(677) ) " !)

(678) 6

(679) " ""

(680) !!

(681)

(682) ) ! ,F>-G "

(683) *+

(684) )

(685) 6!! !D$

(686) 60.# .A 9<5(* ! " E)

(687) "7

(688) 6 !! "")

(689) ! )

(690) * >)

(691) )

(692) 7"

(693)

(694) ! !

(695) )

(696) )

(697)

(698) " *. 10. Villanueva-Garcia D, Mota-Rojas D, Hernández-González R, [et al.]. A systematic review of experimental and clinical studies of sildenafil citrate for intrauterine growth restriction and preterm labour. J Obstet Gynecol. 2007, 27 (3), 255-259.. Acknowledgments This study was supported by grants no.: N407 246634 from Ministry of Science and Higher Education and P05E 07926 from National Research Committee of Poland.. 17. Jerzak M, Niemiec T, Nowakowska A, [et al.]. First successful pregnancy after addition of enoxaparin to sildenafil and etanercept immunotherapy in woman with fifteen failed IVF cycles - case report. Am J Reprod. Immunol. 2010, 64 (2), 93-96.. 11. Terek D, Kayikcioglu M, Kultursay H, [et al.]. Pulmonary arterial hypertension and pregnancy. J Res Med Sci. 2013, 18 (1), 73-76. 12. Duarte AG, Thomas S, Safdar Z, [et al.]. Management of pulmonary arterial hypertension during pregnancy: a retrospective, multicenter experience. Chest. 2013, 143 (5), 1330-1336. 13. Berthelsen BG, Fjeldsøe-Nielsen H, Nielsen ChT, [et al.]. First study to consider the effect of Viagra (sildenafil) during pregnancy affected by hypertension. Oxf J Med Rheumatol 2005, 49 (11), 2225-2227. 14. Downing JW, Baysinger CL, Johnson RF, Paschall RL. Reversed umbilical arterial end diastolic flow, sildenafil treatment and early stillbirths. BJOG. 2012, 119 (4), 509. 15. Jerzak M, Kniotek M, Mrozek J. Sildenafil citrate decreased natural killer cell activity and enhanced chance of successful pregnancy in women with history of recurrent miscarriage. Fertil Steril. 2008, 90 (5),1848-1853. 16. El-Far M, El-Motwally Ael-G, Hashem IA, Bakry N. Biochemical role on intravaginal sildenafil citrate as a novel antiabortive agent in unexplained recurrent spontaneous miscarriage: first clinical study of four case reports from Egypt. Clin Chem Lab Med. 2009, 47 (11), 1433-1438.. 18. Haider S, Knöfler M. Human Tumour Necrosis Factor: Physiological and Pathological Roles in Placenta and Endometrium. Placenta. 2009, 30 (2), 111–123. 19. Thaher F, Plankenhorn S, Klein R. Differential effects of the tumor necrosis factor alpha-blocker infliximab and etanercept on immunocompetent cells in vitro. Int Immunopharmacol. 2011, 11, 1724-1731.. Oświadczenie autorów: 1. Monika Ohams – zebranie materiału, analiza statystyczna wyników, przygotowanie manuskryptu i piśmiennictwa – autor zgłaszający i odpowiedzialny za manuskrypt. 2. Małgorzata Jerzak - zebranie materiału, analiza statystyczna wyników, przygotowanie manuskryptu. 3. Andrzej Górski – korekta pracy, kierownik jednostki, w której zostały wykonane badania.. 20. Amit A, Thaler I, Paz Y, Itskovitz-Eldor J. The effect of nitric oxide donor on Doppler flowvelocity waveforms in the uterine artery during the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 1998, 11 (2), 94-98.. Źródło finansowania: projekt był finansowany z grantów: Ministerstwa nauki i Szkolnictwa Wyższego nr N407 246624 i KBN P05E 07926.. 24. Østensen M, Lockshin M, Doria A, [et al.]. Update on safety during pregnancy of biological agent and some immunosuppressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford). 2008, 47, iii28-iii31.. Konflikt interesów: Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów oraz nie otrzymali żadnego wynagrodzenia związanego z powstawaniem pracy.. 21. Wallace D. The use of etanercept and other tumor necrosis factor-alpha blockers in infertility: it’s time to get serious. J Rheumatol. 2003; 30:1897-1899. 22. Djokanovic N, Klieger-Grossmann C, Pupco A, Koren G. Safety of infliximab use during pregnancy. Reprod Toxicol. 2011, 32 (1), 93-97. 23. Østensen M, Khamashta M, LockshinM, [et al.]. Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction. Arthritis Res Ther. 2006, 8, 209-228.. 25. Johnson DL, Jones KL, Chambers CD. The OTIS Collaborative Research Pregnancy Outcomes in Women Exposed to Etanercept: The OTIS Autoimmune Diseases in Pregnancy Project Group, OTIS, OCT, 2008. 26. Jerzak M, Ohams M, Górski A, Baranowski W. Etanercept immunotherapy in women with a history of recurrent reproductive failure. Ginekol Pol. 2012, 83 (4), 260-264. 27. Karakhanova S, Yang Y, Link J, [et al.]. Gender-specific immunological effects of the phosphodiesterase 5 inhibitor sildenafil in healthy mice. Mol Immunol. 2013, 56 (4), 649-659. 28. Karasu E, Kayacan N, Sadan G, Dinc B. Endothelial dysfunction in the human umbilical artery due to preeclampsia can be prevented by sildenafil. Clin Exp Hypertens. 2012, 34 (2), 79-85. 29. Kwak–Kim J, Yang KM, Gilman-Sachs A. Recurrent pregnancy loss: A disease of inflammation and coagulation. J Obstet Gynecol. 2009, 35 (4), 609-622. 30. Toder V, Fein A, Carp H, Torchinsky A. TNF- in pregnancy loss and embryonal development: a mediator of detrimental stimuli or a protector of the fetoplacental unit? J Assist Reprod Genet . 2003, 20 (2), 73–81. 31. Cotechini T, Komisarenko M, Sperou A, [et al.]. Inflammation in rat pregnancy inhibits spiral artery remodeling leading to fetal growth restriction and features of preeclampsia. J Exp Med. 2014, 211 (1), 165-179. [Epub ahead of print]. Re fe re nc e s. 32.. 1. http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?sid=11528698 Chemical Database. Sildenafil. PubChem. Public. Margonis GA, Christoloukas N, Efstathios A, [et al.]. Effectiveness of sildenafil and U-74389G in a rat model of colitis. J Sur Res. 2015,193 (2), 667-674.. 2. Boolell M, Allen MJ, Ballard SA [et al.]. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. Int J Impot Res. 1996, 8 (2), 47-52. 3. Hsu CH, Gomberg-Maitland M, Glassner C, Chen JH. The management of pregnancy and pregnancy-related medical conditions in pulmonary arterial hypertension patients. Int J Clin Pract Suppl. 2011, 172), 6-14. 4. Sher G, Fisch JD. Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. Fertil Steril. 2002, 78 (5), 10731076. 5. Sher G, Fisch JD. Vaginal sildenafil (Viagra): a preliminary report of a novel method to improve uterine artery blood flow and endometrial development in patients undergoing IVF. Hum Reprod. 2000, 15 (4), 806-809 6. Paulus WE, Strehler E, Zhang M, [et al.]. Benefit of vaginal sildenafil citrate in assisted reproduction therapy. Fertil Steril. 2002, 77 (4), 846-847. 7. Zinger M, Liu JH, Thomas MA. Successful use of vaginal sildenafil citrate in two infertility patients with Asherman’s syndrome. J Women’s Health (Larchmt). 2006, 15 (4), 442-444. 8. Glenn DRJ, McClure N, Cosby L, [et al.]. Sildenafil citrate (Viagra) impairs fertilization and early embryo development in mice. Fertil Steril. 2009, 91 (3), 893-896. 9. Herraiz S, Pellicer B, Serra V, [et al.].Sildenafil citrate improves perinatal outcome in fetuses from pre-eclamptic rats. BJOG. 2012, 119 (11), 1394-402.. 524. © Polskie Towarzystwo Ginekologiczne. Nr 7/2015.

(699)