Diabetes mellitus – history and non -insulin treatment revie w
Krzewicka-Romaniuk Ewa (1), Siedlecka Dagna (1), Micał Wojciech (2), Romaniuk Artur (3)
(1)Katedra i Zakład Patofizjologii, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
(2)I Zakład Radiologii Lekarskiej, II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym, Uniwersytet Medyczny w Lublinie
(3)Praktyka Lekarza Rodzinnego “Familia” ul. Niepodległości 29, 21-040 Świdnik, Polska Opiekun naukowy: dr hab. n. med. Grażyna Wójcicka
Krzewicka-Romaniuk Ewa: ewakrzewicka@gmail.com
Słowa kluczowe: choroba cywilizacyjna, hiperglikemia, farmakoterapia cukrzycy, diabetes mellitus Streszczenie
Cukrzyca jest chorobą społeczną. Chorują na nią przedstawiciele wszystkich ras, występuje na wszystkich kontynentach. Znana jest już od czasów starożytności. Historia cukrzycy jest pełna niesamowitych odkryć i rewolucyjnych rozwiązań. Przełom w leczeniu tej śmiertelnej wcześniej choroby nastąpił w XX wieku, poznano jej złożoną patogenezę i różnorodne postacie. Mimo tak bogatej i wieloletniej historii rośnie liczba zachorowań, a wraz z nią rośnie liczba zgonów.
1. Wstęp
Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych charakteryzujących się hiperglikemią. Wynika to z defektu wydzielania lub działania insuliny. Liczba osób, które chorują na cukrzycę cały czas wzrasta. Przypuszcza się, że w 2040 roku liczba osób chorych wzrośnie aż do 600 milionów. Wzrost zachorowań związany jest ze wzrostem nadwagi czy otyłości na świecie. Nieprawidłowo leczona choroba prowadzi do wielu powikłań zarówno ostrych jak i przewlekłych. Do pierwszych zaliczamy:
kwasicę ketonową, hipoglikemię, zaś drugich: mikro i makroangiopatie. Prowadzi do rozwoju chorób układu sercowo - naczyniowego, retinopatii cukrzycowej, nefropatii cukrzycowej, neuropatii cukrzycowej oraz zespołu stopy cukrzycowej. Według prognoz WHO do 2030 roku będzie 7.
znajczęstszych przyczyn zgonów na świecie. (Gajewski i in. 2016) 2. Przegląd literatury
Historia Diabetes Mellitus Diabetes
Pierwsze wzmianki o tej chorobie pochodzą ze starożytnego Egiptu. Najstarszy, jak się wydaje opis objawów znajduje się w egipskim papirusie Ebersa, datowanym na 1500 rok p.n.e. Pisano w nim o bardzo rzadkiej chorobie, która powoduje, że pacjent szybko traci na wadze, a także bardzo często oddaje mocz. Grecki lekarz, Apoloniusz z Memphis około 250 p.n.e także wspominał o chorobie przebiegającej z nadmiernym wydalaniem moczu. Wtedy w pismach pojawiło się po raz pierwszy słowo ‘DIABETES’ oznaczające w języku łacińskim syfon/przeciekanie/przelewanie się przez coś. Miało to związek z charakterystycznymi objawami pacjentów - ogromnym pragnieniem i częstym oddawaniem moczu. Niezależnie od powyższych, wzmianki o cukrzycy pojawiały się także w pismach innych słynnych lekarzy. W pismach ze starożytności, średniowiecza, a także renesansu:
Celsusa, Galena, Paracelsusa, Avicenny oraz Morgagniego. W ‘Kanonie Medycyny’ Perskiego lekarza Awicenny (980-1037) opisano objawy cukrzycy, takie jak słodki smak moczu, nieprawidłowy apetyt, zaburzenia seksualne, a także zgorzel. Opracował mieszankę ziół stosowaną w leczeniu cukrzycy, która zawierała ziarna łubinu, kozieradki oraz kurkumę. (Sanders 2001; Eknoyan 2005)
Słodki jak miód
Od początku choroby znany i opisywany był słodki smak moczu. Jedną z metod diagnostycznych w starożytności była organoleptyczna ocena moczu – jego słodki smak oznaczał cukrzycę. ‘Diagności wody’ – tak nazywano osoby, które smakowały mocz. Do innych metod zaliczano obserwację czy do moczu lgną muchy oraz mrówki - miało to miejsce gdy był w nim cukier.
Stąd pochodzi druga część nazwy ‘MELLITUS’, oznaczający w języku łacińskim słodki, miodowy.
W XVII wieku angielski lekarz Thomas Willis dodał to słowo do ‘diabetes’, podkreślając słodki smak moczu u osób chorych na cukrzycę.(Karamanou 2016) Matthew Dobson w 1775 roku obserwował słodką w smaku substancję w moczu pacjentów chorych na cukrzycę. Pracę swoją opublikował w Experiments and Observations on the Urine in Diabetics (1776). Później Dobson zaobserwował słodki, spowodowany hiperglikemią smak krwi u cukrzyków.(Eknoyan 2005; Leonid 2010) W tamtych czasach dostrzegł także dwojaki charakter choroby, część chorych umiera w ciągu kilku tygodni, podczas gdy inni żyją znacznie dłużej.
Intensywny postęp w rozwoju wiedzy i terapii nastąpił w XIX i XX wieku
Wątrobową produkcję glukozy odkrył francuski lekarz Claude Bernard w 1848 roku.
Początkowo zauważył on, że w krwi zdrowych zwierząt znajduje się glukoza, a dalej odkrył że w wątrobie znajduje się substancja która ją produkuje i magazynuje. Nazwał ją glikogenem. Słowo to oznacza ‘tworzący cukier’. Otworzyło to drogę do dalszych badań w kierunku poznania choroby.(Karamanou 2016)
W 1869 roku berliński student medycyny, Paul Langerhans opublikował pierwszy opis wysp trzustkowych. Opisał budowę trzustki i zauważył, że posiada pewną grupę komórek, których funkcji nie sprecyzował. Po ponad 20 latach Gustaw Laguesse nazwał je ‘wyspami Langerhansa’. Jedna z nich odpowiedzialna za wydzielanie substancji obniżającej stężenie glukozy we krwi - insuliny.
Nazwa insulina pochodzi z języka łacińskiego, ‘insula’ oznaczająca ‘wyspę’.
W XVIII wieku dwaj niemieccy naukowcy Joseph von Mering i Oscar Minkowski przeprowadzali przełomowe doświadczenia, polegające na usunięciu u psów trzustki. W efekcie wywołano u tych zwierząt cukrzycę, a wszczepiając z powrotem niewielki fragment zapobiegał rozwojowi choroby. Ich praca skłoniła innych lekarzy i naukowców do dalszych badań nad związkiem trzustki z rozwojem cukrzycy. Było to jedno z ważniejszych wydarzeń w historii leczenia tej choroby – zauważono, że brak trzustki powoduje rozwój typowych objawów. W 1889 roku przypisali diabetogenną rolę zaburzeniom ze strony trzustki. Od tamtego wydarzenia rozpoczęto próby leczenia wyciągiem z trzustki. Zanim próby te zakończyły się sukcesem, cukrzycę leczono dietą.
Powszechnie wiadomo, że leczenie dietetyczne jest jednym z podstawowych elementów terapii behawioralnej. Odpowiednio zbilansowana dieta może zapobiec ostrym i przewlekłym powikłaniom cukrzycy poprzez normalizację glikemii. Pomaga unikać incydentom zarówno hiper- jak i hipoglikemii. Rodzaj zalecanej diety zmieniał się na przestrzeni lat. Próby leczenia dietą niskowęglowodanową przez Johna Rollo pochodzą z końca XVIII wieku. Zauważył on, że pokarmy roślinne bogate w węglowodany zwiększają poziom cukru, zaś pokarmy zwierzęce składające się głównie z białka i tłuszczu zmniejszają jego poziom. John Rollo jako pierwszy zaobserwował kwasicę ketonową. Opisał charakterystyczny zapach acetonu w powietrzu wydychanym przez chorych.
(Gutteridge 1999) W 1903 roku von Norden zaproponował ‘dietę owsiankową’. W 1915 roku wśród lekarzy zalecających dietę niskoenergetyczną był Dr Frederick Allen. Zalecenia żywieniowe w słynnej diecie Allena dostarczały energii potrzebnej do utrzymania podstawowych funkcji w organizmie. Tak bardzo restrykcyjna dieta prowadziła jednak do niedożywienia i śmierci głodowej, tak jak w przypadku m.in. 12- letniego pacjenta- ten i inne przypadki leczone metodą głodową Allen opisał w swojej książce (Sawyer 2009). Aktualnie zasady zdrowego odżywiania opierają się na zbilansowanych, regularnych posiłkach. Jadłospis osoby chorej na cukrzycę powinien być dobrany indywidualnie, uwzględniając zmienne takie jak: wiek, płeć, poziom aktywności fizycznej, status ekonomiczny, a także preferencje zarówno pokarmowe jak i kulturowe pacjenta. Ważne jest także utrzymanie prawidłowej masy ciała.
Odkrycie na miarę Nagrody Nobla
Badania przeprowadzone na psach w latach dwudziestych XX wieku ujawniły związek trzustki z cukrzycą. W 1921 roku nastąpił przełom - Kanadyjczycy Frederick Banting i jego student, Charles Best po raz pierwszy wyizolowali insulinę z psich trzustek. Po dalszym oczyszczeniu tej substancji przez Jamesa Collipa uzyskano insulinę na tyle czystą, aby można było ją zastosować u osoby chorej. Pierwszy w historii zastrzyk z insuliną 11 stycznia 1922 roku otrzymał 14-letni Leonard Thompson z Toronto. Stan umierającego z powodu cukrzycy chłopca znacznie poprawił się, a zespół badaczy otrzymał Nagrodę Nobla w dziedzinie medycyny. Leonard Thompson żył jeszcze 13 lat, zmarł w wieku 27 lat z powodu zapalenia płuc.
Pierwszą firmą farmaceutyczną produkującą insulinę była Elly Lilly. Już pod koniec 1923 we współpracy z Uniwersytetem Toronto rozpoczęła produkcję leku. Od czasu wprowadzenia insulinoterapii bardziej uwidoczniły się różnice w przebiegu klinicznym i rokowaniu u różnych pacjentów. Himsworth w latach 1936-1939 opublikował serię artykułów, w których podzielił cukrzycę na dwa główne typy, w zależności od wrażliwości pacjentów na insulinę, różniące się przebiegiem klinicznym. (Himsworth 2011) Podział przez niego zaproponowany był podstawą do późniejszych klasyfikacji cukrzycy, które funkcjonowały przez kolejna lata. Odkrycie doustnych leków przeciwcukrzycowych przyczyniło się do wyróżnienia typu młodzieńczego, o dynamicznym przebiegu, wymagającego insulinoterapii oraz typu starczego, o powolnym rozwoju objawów i dobrej reakcji na modyfikację diety oraz zastosowane leki doustne. To właśnie Marcel Janbon podczas poszukiwania leku na dur plamisty w latach czterdziestych XX wieku zaobserwował efekt uboczny pochodnej sulfonylomocznika – sulfamidotiodiazol. Była nim ciężka hipoglikemia.(Janbon i in.
1942) Pierwszą pochodną sulfonylomocznika zastosowaną w leczeniu cukrzycy u człowieka był tolbutamid, wytworzony i zastosowany w 1956 roku w Niemczech. Miał za zadanie stymulować trzustkę do produkcji insuliny. W tym samym okresie francuski lekarz Jean Sterne przedstawił przeciwcukrzycowe działanie dimetylobiguanidu- metforminy. Pierwsza klasyfikacja cukrzycy wg WHO pochodzi z 1965 roku. Już wtedy było wiadomo, że nie u wszystkich młodych osób wymagana była insulinoterapia oraz, że nie można było się obejść bez insulinoterapii u niektórych osób z rozwiniętymi objawami choroby w starszym wieku.(World Health Organization, 1965)
Pierwsza syntetyczna insulina została wytworzona w latach siedemdziesiątych, wykorzystując techniki rekombinacji DNA. Dzięki temu można było zaprzestać wykorzystania trzustek zwierzęcych do jej produkcji, co znacznie ograniczało możliwość wytwarzania leku. Kolejny przełom w walce z cukrzycą pojawił się w latach osiemdziesiątych- wyprodukowana została pierwsza biosyntetyczna insulina - humulin, której struktura jest analogiczna z insuliną ludzką. W ten sposób wyeliminowano problem reakcji alergicznych na insuliny odzwierzęce.
W leczeniu farmakologicznym stosuje się różne grupy leków, o odmiennym mechanizmie działania
Obecnie na rynku istnieje wiele preparatów obniżających glikemię. Różnią się od siebie mechanizmem działania, ale mających wspólny efekt hipoglikemizujący. Leki nieinsulinowe, obok metod niefarmakologicznych odgrywają podstawową rolę w leczeniu cukrzycy typu 2. W większości (poza analogami GLP-1) stosuje się je doustne. Do nieinsulinowych leków przeciwcukrzycowych zaliczamy:
Pochodne sulfynylomocznika
Są najdłużej stosowanymi lekami przeciwcukrzycowymi w terapii cukrzycy typu 2.
W Polsce stosowane są pochodne sulfonylomocznika: glimepyryd, glipizyd, gliklazyd, glikwidon.
Leki te mają silne działanie hipoglikemizujące, zwiększają działanie insuliny poprzez działanie na ATO-zależny kanał potasowy (KATP) w błonie komórkowej komórek β wysp trzustki.(Burke i in.
2008) Uwrażliwiają także komórki β trzustki na stężenie glukozy, hamują wydzielanie glukagonu oraz poprawiają insulinowrażliwość tkanek obwodowych. (Gajewski i in. 2016)
Inhibitory dipeptydylopeptydazy IV (DPP-4), tzw. gliptyny
Leki te hamują enzym peptydazę dipeptydylową 4, który odpowiedzialny jest za rozkład endogennych inkretyn (GLP-1 i GIP), co w efekcie powoduje, że stężenie tych hormonów jest
większe i dłużej utrzymuje się na wysokim poziomie. Dodatkowo zwiększają wrażliwość komórek β na glukozę. W Polsce dostępne są: wildagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, linagliptyna. (Gajewski i in. 2016)
Agoniści receptora GLP-1
Następstwem aktywacji receptora dla GLP-1 w organizmie jest zależna od glukozy stymulacja komórek β trzustki i w związku z tym zwiększenie wydzielania insuliny, hamowanie produkcji glukagonu, zwiększenie masy komórek β trzustki i hamowanie ich apoptozy, opóźnienie opróżniania żołądka i redukcja masy ciała. Dostępne preparaty podawane są w postaci iniekcji podskórnych. (Gajewski i in. 2016)
Pochodne biguanidu
Najstarszym (stosowanym od ponad 60 lat) i najczęściej stosowanym lekiem z klasy biguanidów jest metformina. W połowie lat 50. XX wieku francuski lekarz Jean Sterne w swoich pracach przedstawił jej przeciwcukrzycowe działanie. Od 1960 roku znalazła ona zastosowanie w leczeniu cukrzycy. Jej poprzednikiem była galegina, otrzymywana z ekstraktu roślinnego – rutwicy lekarskiej (Galega officinalis) na początku XIX wieku. (Bailey 2017) Metforminę cechuje duży profil bezpieczeństwa. W około 90% jest wydalana wraz z moczem w przeciągu 12 godzin od spożycia. Nie powoduje hipoglikemii ani przyrostu masy ciała. Ogranicza wytwarzanie glukozy w wątrobie oraz zwiększa wrażliwość komórek na działanie insuliny. (Madiraju i in. 2014) Usprawnia proces β-oksydacji poprzez aktywację kinazy AMP (AMPK), która hamuje aktywność karboksylazy acetylo-CoA i w ten sposób zmniejsza ilość powstającego malonylo-acetylo-CoA, będącego inhibitorem palmitylotransferazy karnitynowej 1, ważnego enzymu uczestniczącego w transporcie kwasów tłuszczowych do mitochondrium. (Bruce i in. 2007) Aktywując AMPK stymuluje wychwyt glukozy przez mięśnie szkieletowe i wpływa na zwiększenie transportu glukozy poprzez wzrost zależnej od insuliny translokacji transporterów GLUT1 i GLUT4 do błony komórkowej adipocytów. Poprawia także płynność i elastyczność błon komórkowych usprawniając w ten sposób metabolizm komórki.(Matthaei i in. 1993) Metfomina wykazuje działanie kardioprotekcyjne. W wielu publikacjach udowodniono jej działanie przeciwnowotworowe. Istnieją doniesienia, że łagodzi postęp choroby Alzheimera i choroby Huntingtona.(Ma TC i in. 2007) Znalazła także zastosowanie u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS, Polycystic Ovary Syndrome). Wpływa na zmniejszenie masy ciała, stężenie trójglicerydów oraz cholesterolu, obniża stężenie testosteronu i androstendionu.
(Al-Nozha i in. 2013; Cheang i in. 2009; Gajewski i in. 2016) Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (PTD) zaleca zastosowanie metforminy w prewencji cukrzycy u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym.(Diabetology 2018)
Pochodne tiazolidynodionu (antagoniści receptora jądrowego PPAR- γ), tzw. glitazony W Polsce jedynym dostępnym lekiem z tej grupy jest Pioglitazon. Glitazony zmniejszają insulinooporność działając selektywnie i na receptory jądrowe, aktywowane przez proliferatory peroksyzomów (PPAR), których największa ilość znajduje się w komórkach tkanki tłuszczowej.
Wykazuje właściwości przeciwzapalne – zwiększona synteza adiponektyny pod wpływem agonistów PPAR. (Gajewski i in. 2016)
Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2), tzw. flozyny
Są odwracalnymi, silnymi, selektywnymi i konkurencyjnymi inhibitorami kotransportera sodowo glukozowego 2 (SGLT-2). Ograniczają wchłanianie zwrotne glukozy w cewce bliższej nefronu i zwiększają wydalanie jej nadmiaru z moczem (glukozuria bez towarzyszącej hiperglikemii).
Prowadzi to do obniżenia glikemii oraz zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej. Mechanizm działania flozyn nie zależy od czynności komórek β trzustki, co powoduje niskie ryzyko hipoglikemii.
Pierwszym w Europie dopuszczonym do sprzedaży lekiem z tej grupy była dapagliflozyna. Wśród leków wyróżniamy: dapagliflozyna, empagliflozyna, ertugliflozyna i kanagliflozyna. (Gajewski i in.
2016)
Inhibitory α-glukozydazy – spowalniają trawienie węglowodanów
Akarboza jest odwracalnym inhibitorem enzymu α-glukozydazy zlokalizowanym w rąbku szczoteczkowym enterocytów. α-glukozydaza odpowiada za rozkład węglowodanów złożonych do
monosacharydów. Prowadzi to do zmniejszenia wchłaniania węglowodanów z przewodu pokarmowego, a tym samym do redukcji glikemii poposiłkowej. (Rosak Mertes 2012; Gajewski i in.
2016)
3. Podsumowanie
Nieprawidłowo leczona cukrzyca może prowadzić do wielu powikłań. Mimo obecności na rynku farmaceutycznym wielu leków hipoglikemizujących, cukrzyca nadal stanowi wyzwanie dla medycyny. Wciąż trwają poszukiwania nowych form leczenia gospodarki węglowodanowej. Patrząc na historię cukrzycy możemy być pewni, że dzięki nowoczesnym technologiom oraz rozwojowi medycyny czeka nas rewolucja w diagnozowaniu i leczeniu tej choroby. W 1991 roku – w 70 rocznicę odkrycia hormonu insuliny, Międzynarodowa Federacja Diabetologiczna ustanowiła dzień 14 listopada (będący dniem urodzin Frederica Bantinga), światowym dniem cukrzycy. Jest to największa na świecie kampania na rzecz świadomości tej choroby.
4. Literatura
Al-Nozha O, Habib F, Mojaddidi M, i in (2013) Body weight reduction and metformin: Roles in polycystic ovary syndrome. Pathophysiol Off J Int Soc Pathophysiol. 20(2):131–7.
Bailey CJ (2017) Metformin: historical overview. Diabetologia. 60(9):1566–76.
Bruce CR, Brolin C, Turner N, I in (2007) Overexpression of carnitine palmitoyltransferase I in skeletal muscle in vivo increases fatty acid oxidation and reduces triacylglycerol esterification.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 292(4):E1231-1237.
Burke MA, Mutharasan RK, Ardehali H (2008) The sulfonylurea receptor, an atypical ATP-binding cassette protein, and its regulation of the KATP channel. Circ Res. 102(2):164–76.
Cheang KI, Huszar JM, Best AM, i in (2009). Long-term effect of metformin on metabolic parameters in the polycystic ovary syndrome. Diab Vasc Dis Res. 6(2):110–9.
Diabetology C (2018) Guidelines on the management of diabetic patients. A position of Diabetes Poland. Clin Diabetol. 7(1):1–90.
Eknoyan G, Nagy J (2005) A history of diabetes mellitus or how a disease of the kidneys evolved into a kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 12(2):223–9.
Gajewski P, Budaj A, Niżankowska-Mogilnicka E. (2016/2017) Interna Szczeklika, Mały Podręcznik Chorób Wewnętrznych 2016/2017. 800-845
Gutteridge IF (1999) Diabetes mellitus: a brief history, epidemiology, definition and classification.
Clin Exp Optom. 82(2–3):102–6.
Himsworth HP (2011) Diabetes mellitus: its differentiation into sensitive and insulin-insensitive types. Diabet Med J Br Diabet Assoc. 28(12):1440–4.
Janbon M, Chaptal J, Vedel A, i in. (1942) Accidents hypoglycémiques graves par un sulfamidothiodiazol (le VK 57 ou 2254 RP). Montpellier Med. 441: 21-22.
Karamanou M, Protogerou A, Tsoucalas G, i in (2016) Milestones in the history of diabetes mellitus: The main contributors. World J Diabetes. 7(1):1–7.
Leonid Poretsky (2010) Principles of Diabetes Mellitus.Springer US. Available from:
http://www.myilibrary.com?id=282931
Ma TC, Buescher JL, Oatis B, i in. (2007) Metformin therapy in a transgenic mouse model of Huntington’s disease. Neurosci Lett. 411(2):98–103.
Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, i in. (2014) Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 510(7506):542–6.
Matthaei S, Reibold JP, Hamann A, i in. (1993) In vivo metformin treatment ameliorates insulin resistance: evidence for potentiation of insulin-induced translocation and increased functional activity of glucose transporters in obese (fa/fa) Zucker rat adipocytes. Endocrinology.
133(1):304–11.
Rosak C, Mertes G (2012) Critical evaluation of the role of acarbose in the treatment of diabetes:
patient considerations. Diabetes Metab Syndr Obes Targets Ther. 5:357–67.
Sanders LJ (2001) The philatelic history of diabetes: in search of a cure. Alexandria, VA: American Diabetes Association. 92.
Sawyer L, Gale E (2009) Diet, delusion and diabetes. Diabetologia. 52(1):1–7.
World Health Organization (1965) Technical Report Series No. 310. Diabetes mellitus. Report of a WHO Expert Committee.