Gruczoł tarczowy występuje u wszystkich kręgowców i jest niezbędny dla ich prawidłowego rozwoju i wzrostu. U zwierząt stałocieplnych hormony gruczołu tarczowego przyspieszają przemianę materii i termogenezę, odgrywając kluczową rolę w utrzymaniu termicznej homeostazy organizmu. Odzwierciedleniem tego faktu jest nietolerancja ciepła/zimna związana z nadczynnością/niedoczynnością tarczycy (Silva 2003).
Hormony tarczycy odgrywają główną rolę w różnicowaniu, rozwoju, metabolizmie i fizjologicznej funkcji prawie wszystkich tkanek (Yen 2001). Konieczna do tego tkankowo-specyficzna modulacja działania hormonów tarczycy jest uzyskiwana przez złożony i rozbudowany system regulacji. Obejmuje on wydzielanie hormonów tarczycy, ich transport osoczowy oraz transbłonowy, aktywację/inaktywację, interakcję z izoformami receptora jądrowego oraz koregulatorami (Jonklaas i wsp. 2014).
Gruczoł tarczowy wydziela dwa aktywne hormony: tyroksynę (T4) i trójjodotyroninę (T3) oraz nieaktywną biologicznie rewers trójjodotyroninę (rT3). W przeciwieństwie do innych hormonów stężenie hormonów tarczycy we krwi jest stabilne. Aby tę stabilność osiągnąć, czynność gruczołu tarczowego regulowana jest na wielu różnych poziomach.
Głównym mechanizmem kontrolującym procesy wzrostowe i czynność gruczołu tarczowego jest funkcjonująca na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego oś podwzgórze-przysadka-tarczyca. Podwzgórze za pośrednictwem tyreoliberyny (thyrotropin-releasing hormone TRH) pobudza komórki tyreoptropowe przedniego płata przysadki do wytwarzania hormonu tyreotropowego (thyroid-stimulating hormone TSH). Drugim czynnikiem kontrolującym syntezę i uwalnianie TSH jest stężenie T3 wewnątrz komórek tyreotropowych.
Reguluje ono ekspresję mRNA, translację i uwalnianie TSH. Procesy wzrostowe w gruczole tarczowym i wydzielanie hormonów tarczycy przez tyreocyty pobudzane są przez TSH. Wzrost stężenia wolnych hormonów tarczycy w surowicy wywiera ujemny wpływ zwrotny na wydzielanie zarówno TSH jak i TRH (Gardner i Shoback 2011).
Kolejnym mechanizmem, pozwalającym na utrzymanie właściwego poziomu hormonów tarczycy w osoczu, jest zdolność organizmu do magazynowania T3 i T4 w postaci związanej z tyreoglobuliną w pęcherzykach tarczycowych, jak również z białkami osocza. Większość T3 i T4 w krwioobiegu jest związana z białkami osocza. Jedynie ich niewielka część:
0,04% T4 i 0,4% T3 pozostaje wolna (fT4 oraz fT3), może wnikać do komórek i działać – jest aktywna biologicznie (Brook i Matshall 2000; Gardner i Shoback 2011).
WSTĘP
Trójjodotyronina charakteryzuje się znacznie większą aktywnością biologiczną niż tyroksyna (2-10-krotnie). Możliwa jest preferencyjna synteza T3, co zwiększa efektywność wydzielanych hormonów, stanowiąc następny mechanizm utrzymania stabilnego poziomu hormonów tarczycy. Pomimo znacznie słabszej aktywności biologicznej T4 należy mieć na uwadze, że jest ona obecna w krwioobiegu równolegle z T3, i że oba te hormony wywołują metaboliczne reakcje. W związku z tym w odniesieniu do wzrostu aktywności gruczołu tarczowego i jego oddziaływania na tkanki docelowe, w niniejszej rozprawie zastosowano liczbę mnogą, tj. hormony tarczycy.
W sytuacji niedoboru jodu zwiększona synteza T3 oraz możliwość magazynowania hormonów tarczycy związanych z białkami, działają jako bufory utrzymujące organizm w stanie eutyreozy (Brook i Matshall 2000).
Należy zaznaczyć, że stosowany w niniejszej pracy termin eutyreoza może mieć znaczenie dwojakie. Określa prawidłowo funkcjonującą hormonalnie tarczycę, a zatem wszystkie osoby klinicznie zdrowe. Jest używany również do opisu stanu, w którym stężenia hormonów związanych z funkcjonowaniem gruczołu tarczowego (fT4, fT3 oraz TSH) znajdują się w zakresie referencyjnym. Wobec tego termin eutyreoza może odnosić się zarówno do całego organizmu jak i do konkretnych tkanek, co jest wskazane w tekście. Analogicznie terminy hypertyreoza (nadczynności tarczycy) oraz hypotyreoza (niedoczynności tarczycy) mogą mieć zastosowanie dwojakie, co również jest wyjaśnione w odpowiednim fragmencie.
T3 wydzielana jest nie tylko przez gruczoł tarczowy ale powstaje również „na obwodzie”
przez odjodowanie T4 w komórkach peryferyjnych (Braverman i wsp. 1970). Właśnie w wyniku tego procesu powstaje większość dostępnej dla tkanek docelowych T3. Gruczoł tarczowy wydziela głównie T4, podczas gdy T3 stanowi jedynie ok. 20% jego produkcji (Gardner i Shoback 2011). Z tego powodu T4 określane jest również mianem „pro-hormonu”.
Funkcjonowanie T4 jako „pro-hormonu” stanowi kolejny mechanizm regulacyjny, pozwalający utrzymać stan eutyreozy.
Ponieważ 80% aktywnego hormonu tarczycy T3 powstaje poprzez odjodowanie T4 w tkankach obwodowych, proces ten ma kluczowe znaczenie dla uzyskania właściwej reakcji metabolicznej na wzrost aktywności gruczołu tarczowego. Tkankowa dejodynacja tyroksyny stanowi kolejny ważny element regulujący odpowiedź tkankową na pobudzenie przez hormony tarczycy. Reakcje dejodynacji katalizują trzy enzymy: dejodynaza typu 1 (D1), typu 2 (D2) i typu 3 (D3). Dejodynazy różnią się lokalizacją tkankową i swoistością substratową oraz podlegają różnym regulacjom w warunkach fizjologicznych. Struktura wszystkich trzech
dejodynaz jest podobna. Wszystkie są białkami błonowymi z aktywnym katalitycznie centrum zlokalizowanym w cytoplazmie (Bianco i wsp. 2002).
Ze względu na lokalizację centrum aktywnego dejodynaz, istotną rolę w kształtowaniu właściwej reakcji metabolicznej komórek na krążące hormony tarczycy odgrywają transportery hormonów tarczycy. Aktywność transporterów hormonów tarczycy częściowo determinuje ich wewnątrzkomórkowe stężenie (Jansen i wsp. 2005). Stanowią one zatem kolejny element regulujący, wspomagający utrzymanie eutyreozy organizmu. Na podstawie lipofilowej struktury hormonów tarczycy długo uważano, że wnikają one do komórek drogą dyfuzji. Z czasem jednak wykryto specyficzne transportery hormonów tarczycy. Zidentyfikowano kilka transporterów z wysokim powinowactwem do hormonów tarczycy, różniących się dystrybucją tkankową oraz powinowactwem do ligandów. Są to: transportery monokarboksylowe MCT8 i MCT10 (MCT - monocarboxylate transporter). Kilka rodzajów organicznych anionów transportujących polipeptydy spośród podrodzin OATP1, OATP4 oraz OATP6 (OATP - organic anion transporting polypeptide) (van der Deure i wsp. 2010). Ponadto, słabiej poznane: Na+ -taurocholanowy polipeptyd kotransportujący (NTCP- Na+ taurocholate co-transporting polypeptide), transportery aminokwasów typu L (LAT– L-type amino acid transporters) LAT1 i LAT2 oraz translokaza kwasów tłuszczowych (FAT/CD36- fatty acid translocase CD36) (van der Deure i wsp. 2007).
Transportery stanowią ważny element prawidłowego działania hormonów tarczycy. Dla przykładu mutacje w genie kodującym białko MCT8 u mężczyzn powodują zespół objawów poważnego spowolnienia psychoruchowego i wysokiego poziomu T3 w surowicy, znany jako Zespół Allan-Herndon-Dudley. Deficyty neurologiczne obserwowane w tym schorzeniu wynikają prawdopodobnie z upośledzonego wychwytu T3 przez transportery MCT8 w neuronach ośrodkowych, w konsekwencji zaburzając rozwój mózgu (van der Deure i wsp.
2010).
Po przetransportowaniu „pro-hormonu” T4 do cytoplazmy komórek następuje jego konwersja do aktywnej formy T3. Konwersja do trójjodotyroniny jest realizowana przez D1 i D2. D1 zlokalizowane są w błonie komórek wątroby, nerek, mięśni szkieletowych i tarczycy.
W wyniku działania D1 powstaje około 24% krążącego T3 u zdrowych osób (Schneider i wsp.
2006). D2 zlokalizowane są w błonie retikulum endoplazmatycznego i występują głównie w:
ośrodkowym układzie nerwowym, przysadce, tarczycy, sercu oraz mięśniach szkieletowych.
Około 60% krążącej T3 powstaje w wyniku konwersji T4 przez D2 (Jonklaas i wsp. 2014).
Ponieważ D2 zlokalizowane są blisko jądra, powstająca w wyniku ich aktywności T3
najefektywniej wnika do jądra komórki (Melmed i wsp. 2011). D3 występują w błonach
WSTĘP
komórkowych łożyska oraz mózgu i skóry. Inaktywują T4 oraz T3 poprzez ich degradację, odpowiednio do rT3 oraz 3,3’-T2 (Gardner i Shoback 2011; Melmed i wsp. 2011).
W warunkach podstawowych stężenie wolnych T3 i T4 w osoczu jest stałe, więc na różne tkanki oddziałują takie same ilości wolnych hormonów tarczycy. Jednak stężenie T3 w różnych tkankach różni się w zależności od ilości hormonów przetransportowanych do komórek i od aktywności tkankowych dejodynaz. Mogą one zwiększać (D2) lub zmniejszać (D3) stężenie T3, a w konsekwencji (niezależnie od poziomu wrażliwości receptorów) adekwatnie zmieniać liczbę kompleksów jądrowych hormon – receptor. Odbywa się to niezależnie od stężenia hormonów tarczycy w osoczu.
W pewnych sytuacjach stężenia T3 i T4 ulegają zmianie. Wynika to na przykład ze zmiany stężeń osoczowych białek wiążących. Stężenie osoczowych białek jest podwyższone w czasie ciąży, stosowania sterydów i środków antykoncepcyjnych. Natomiast obniżone zostaje w wyniku głodzenia i niektórych stanów chorobowych, jak choroby wątroby lub niewydolność nerek (Brook i Matshall 2000). W komórkach wyrażających D2 i/lub D3 zmiany aktywności tych enzymów łagodzą wahania stężeń T3 i T4 w osoczu. Stanowią tym samym efektywny mechanizm utrzymujący tkankową eutyreozę (Bianco i wsp. 2002).
D2 odgrywa szczególną rolę w regulacji osi podwzgórze–przysadka–tarczyca. Jej aktywność rośnie w odpowiedzi na obniżenie w osoczu stężenia T4, jeszcze przed obniżeniem stężenia T3. Dopiero gdy spadek T4 jest zbyt duży, aby mógł być zrekompensowany wzrostem aktywności D2, uruchamia się mechanizm sprzężenia zwrotnego podwzgórze–przysadka–
tarczyca (Melmed i wsp. 2011). Specyficzna regulacja aktywacji T4 oraz inaktywacji T3 i T4, umożliwia uzyskiwanie w ciągu kilku godzin zmian poziomu hormonów w komórkach tkanek obwodowych. Natomiast w przypadku osi podwzgórze–przysadka–tarczyca zmiany te mogą następować w ciągu kilku minut (Larsen 1982). Warto zaznaczyć, że proporcja T3/T4 w układzie nerwowym jest stosunkowo wysoka w porównaniu z układem krążenia i pozostałymi tkankami (Nunez i wsp. 2008). Uważa się, że za utrzymanie homeostazy hormonów tarczycy w mózgu, niezależnie od ich poziomów peryferyjnych, odpowiedzialna jest regulacja lokalnej produkcji i aktywności T3. Odbywa się to poprzez specyficzną w odniesieniu do rejonów mózgu ekspresję dejodynaz i transporterów oraz receptorów hormonów tarczycy (Hernandez i wsp. 2010; Sittig i wsp. 2011). Hernandez i wsp. (2007) stwierdzili, że niska aktywność D3 skutkuje upośledzeniem klirensu T3 i znaczącym uszkodzeniem mechanizmów regulujących w osi podwzgórze–przysadka–tarczyca. Zmniejszona aktywność D1 jest natomiast wystarczająca dla buforowania nadmiaru T3 w krwiobiegu (Melmed i wsp. 2011).
Heemstra i wsp. (2010) w swoich badaniach wykazali wpływ poziomu aktywności dejodynaz na metabolizm tkanki kostnej. Autorzy zbadali wpływ polimorfizmu Thr92Ala genu D2. Wiąże się on z niską aktywnością enzymu, a w konsekwencji z niską, lokalną dostępnością T3
w kościach. Autorzy stwierdzili, że polimorfizm Thr92Ala genu D2 wiąże się ze zmniejszeniem gęstości kości szyjki udowej oraz zwiększonym obrotem kostnym, niezależnym od stężenia hormonów tarczycy w osoczu. Wcześniej Canani i wsp. (2005) stwierdzili powiązanie tego samego polimorfizmu (Thr92Ala) z insulinoopornością u otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2.
Opisując hormony gruczołu tarczowego, należałoby uwzględnić również kalcytoninę.
Ten niezawierający jodu hormon, wydzielany przez komórki C, odgrywa ważną rolę w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej. Ponieważ nie stanowi ona jednak przedmiotu zainteresowania niniejszej rozprawy, świadomie pominięto całkowicie rolę kalcytoniny.
Z przedstawionych powyżej informacji wynika jasno, że funkcjonowanie gruczołu tarczowego podlega bardzo skomplikowanej i wielopoziomowej regulacji. Ma ona na celu z jednej strony utrzymanie stabilnego poziomu hormonów tarczycy we krwi, z drugiej zaś uzyskanie właściwego poziomu pobudzenia tkanek docelowych i utrzymania tempa metabolizmu na poziomie stosownym do zmieniającego się wciąż zapotrzebowania organizmu.