IDENTYFIKACJA MUTACJI W GENIE GLUD1

5.2.2. IDENTYFIKACJA MUTACJI W GENIE GLUD1

U kolejnego z badanych pacjentów na podstawie sekwencjonowania DNA zidentyfikowano heterozygotyczną aktywującą mutację CCG/CTG w genie GLUD1. Mutacje spowodowała substytucja reszty aminokwasowej P (prolina) na L (leucyna) w pozycji 178 łańcucha peptydowego dehydrogenazy glutaminianowej. Mutacja odziedziczona została w sposób autosomalny dominujący.

Rysunek 43. Wyniki sekwencjonowania

hipoglikemią (dolny chromatogram); górny chromatogram prze typ (ang. wild type), mt – mutacja (ang. mutation)

PREZENTOWANY FENOTYP Pacjentka z ciąży II, porodu I

otrzymała 10 punktów. W pierwszej dobie po porodzie

poziomie glikemii 9 mg/dl. Pacjentkę przez 7 dni leczono za pomocą dożylnych wlewów glukozy, a po ustąpieniu objawów wypisano do domu. Przez pierwszy rok życi obserwowano objawów hipoglikemii, a rozwój psychomotoryczny pacjentki nie budził zastrzeżeń lekarza pierwszego kontaktu.

W 12. miesiącu życia matka pacjentki zaniepokojona nagłym brakiem kontaktu i patologi sennością dziecka wezwała pogotowie ratunkowe, a następnie pacjent

obserwowano na Oddziale Pediatrii. W badanym poziomie glikemii z krwi żylnej

poziom glikemii 50mg/dl. Po dobowej obserwacji pacjentkę na żądanie matki wypisano do domu.

Dwa miesiące później pacjentkę po raz kolejny przyjęto na

hipoglikemii (20 mg/dl) i drgawek. Pacjentkę przekazano na Oddział Diabetologii Dziecięcej Wyniki sekwencjonowania DNA potwierdzające mutację P178L u pacjentki hipoglikemią (dolny chromatogram); górny chromatogram przedstawia zdrowego osobnika, wt

mutacja (ang. mutation), Pro (P) – prolina, Leu (L) - leucyna.

PREZENTOWANY FENOTYP

, porodu II, siłami natury, z masą urodzeniową 4520

W pierwszej dobie po porodzie u pacjentki wystąpiły drgawki przy Pacjentkę przez 7 dni leczono za pomocą dożylnych wlewów glukozy, a po ustąpieniu objawów wypisano do domu. Przez pierwszy rok życi

poglikemii, a rozwój psychomotoryczny pacjentki nie budził zastrzeżeń lekarza pierwszego kontaktu.

miesiącu życia matka pacjentki zaniepokojona nagłym brakiem kontaktu i patologi sennością dziecka wezwała pogotowie ratunkowe, a następnie pacjent

obserwowano na Oddziale Pediatrii. W badanym poziomie glikemii z krwi żylnej

poziom glikemii 50mg/dl. Po dobowej obserwacji pacjentkę na żądanie matki wypisano do

miesiące później pacjentkę po raz kolejny przyjęto na Oddział Pediatrii z powodu mg/dl) i drgawek. Pacjentkę przekazano na Oddział Diabetologii Dziecięcej

DNA potwierdzające mutację P178L u pacjentki z tawia zdrowego osobnika, wt – dziki

leucyna.

g, w skali APGAR wystąpiły drgawki przy Pacjentkę przez 7 dni leczono za pomocą dożylnych wlewów glukozy, a po ustąpieniu objawów wypisano do domu. Przez pierwszy rok życia nie poglikemii, a rozwój psychomotoryczny pacjentki nie budził

miesiącu życia matka pacjentki zaniepokojona nagłym brakiem kontaktu i patologiczną sennością dziecka wezwała pogotowie ratunkowe, a następnie pacjentkę przewieziono i obserwowano na Oddziale Pediatrii. W badanym poziomie glikemii z krwi żylnej odnotowano poziom glikemii 50mg/dl. Po dobowej obserwacji pacjentkę na żądanie matki wypisano do

Oddział Pediatrii z powodu mg/dl) i drgawek. Pacjentkę przekazano na Oddział Diabetologii Dziecięcej,

a następnie do Kliniki Chorób Metabolicznych celem dalszej diagnostyki i leczenia. W wykonanych badaniach laboratoryjnych obserwowano: poziom glikemii w przedziale 9-56 mg/dl, przy poziomie insulinemii 3,2-18,7 ulU/ml, C-peptyd 1,29 ng/ml, HbA1c 4,3%, amoniak 27-48 umol/l. W pozostałych badaniach laboratoryjnych oraz w badaniu USG jamy brzusznej nie stwierdzono odchyleń od normy. W trakcie diagnostyki obserwowano wielokrotne epizody hipoglikemii i zaburzeń świadomości. Do leczenia włączono Diazoksyd (10 mg/kg w 2 dawkach podzielonych) oraz dokarmianie w nocy uzyskując stopniową normalizację poziomu glikemii. Po dwóch tygodniach od włączenia Diazoksydu matka pacjentki odstawiła lek wbrew zaleceniom lekarskim z powodu obserwowanego gorszego samopoczucia dziecka oraz wzrostu poziomu owłosienia.

Rodzice pacjentki przez 5 lat nie zgłaszali się do poradni diabetologicznej. Pacjentkę karmiono co 3 godziny, a w porze nocnej dopajano sokiem (100 ml) co 3 godziny.

W kolejnej wizycie kontrolnej pacjentkę w dalszym ciągu karmiono co 3 godziny, zarówno w dzień, jak i w porze nocnej. Pacjentka zgłaszała objawy osłabienia i rozdrażnienia, szczególnie w godzinach porannych, które ustępowały po spożyciu posiłku. W związku z nocnym dopajaniem sokiem u pacjentki stwierdzono rozległą próchnicę uzębienia. W wykonanych badaniach kontrolnych, po czterogodzinnej przerwie między posiłkami odnotowano glikemię 60 mg/dl, przy insulinemii 2,1 uIU/ml. W wykonanych pomiarach glikemii za pomocą ciągłego monitoringu poziomu glikemii (CGMS) w dalszym ciągu obserwowano obniżone wartości glikemii (w przedziale 46-110 mg/dl) (rys.44). Ponadto podczas powyższej diagnostyki u pacjentki zdiagnozowano celiakię i wprowadzono dietę bezglutenową.

Rysunek 44. Pomiar glikemii za pomocą CGMS u pacjentki z aktywującą mutacją GLUD1 po 5 latach od rozpoznania.

Z powodu niejasnej odpowiedzi na leczenie Diazoksydem oraz braku badań genetycznych w momencie wykonywania diagnostyki u pacjentki wykonano badanie 18F-DOPA-PET, w którym potwierdzono postać rozlaną hiperinsulinizmu.

Pacjentka od dwóch miesięcy stosuje dietę bezglutenową oraz o niskim indeksie glikemicznym, natomiast w ciągu nocy dokarmiana jest za pomocą produktów mlecznych (jogurt, napój „nutridrink”). U pacjentki odnotowano znaczną poprawę samopoczucia. W związku z otrzymanym wynikiem badania genetycznego i uzyskaną zgodą rodziców pacjentki zaplanowano ponowne włączenie leczenia za pomocą Diazoksydu i kontrolny pomiar glikemii za pomocą CGMS.

Pacjentka i jej matka są obecnie pod stałą opieką diabetologiczną, dietetyczną i psychologiczną.

WYWIAD RODZINNY

U matki pacjentki w okresie ciąży w badaniach kontrolnych przy pomocy pomiaru glukometrem odnotowano wartości glikemii w przedziale 50-70 mg/dl. Przy niskich wartościach glikemii matka pacjentki zgłaszała objawy rozdrażnienia i nerwowości. U rodzeństwa pacjentki przeprowadzono diagnostykę w kierunku hipoglikemii, innych zaburzeń w gospodarce węglowodanowej oraz celiakii. Nie stwierdzono odchyleń od normy. U pozostałych członków rodziny nie odnotowano objawów hipoglikemii. Rodzice pacjentki nie

są spokrewnieni. W wywiadzie rodzinnym nie odnotowano występowania zespołów genetycznych, przedwczesnych zgonów i poronień.

Rysunek 45. Pedigree rodziny pacjentki z mutacją GLUD1. U pacjentki (kolor czarny, oznaczona strzałką) P178L. U matki pacjentki oznaczonej kolorem szarym obserwowano hipoglikemię. U pozostałych członków rodziny nie odnotowano objawów hipoglikemii.



Tabela 10. Podsumowanie charakterystyki klinicznej pacjentów z hipoglikemią, u których zidentyfikowano defekty genetyczne. Zaznaczona na niebiesko mutacja w genie HADH nie jest mutacją sprawczą.