Znając zależność między eGFR i TAC C0 (ukazaną w Tabeli XV), metodą symulacji komputerowej zbudowano szereg czasowy średnich wartości eGFR w półroczach po przeszczepieniu dla grupy 10 tysięcy hipotetycznych („wirtualnych”) biorców w oparciu o trzy wartości: średnie stężenie eGFR w półroczu 𝑘 i średnie stężenie C0 TAC w półroczu 𝑘 i 𝑘 − 1 . Proces ten generowano dla 10 półroczy po przeszczepieniu (5 lat), bo na tyle pozwalały szeregi czasowe obserwacji 94 pacjentów analizowanych w niniejszej pracy.
Celem tego eksperymentu numerycznego było zbadanie trajektorii procesu w zależności od:
rozkładu stężeń C0 TAC w 5 letnim okresie obserwacji oraz początkowego średniego eGFR.
Początkową (startową) wartość średniej wielkości eGFR w pierwszym półroczu ustalono na dwóch poziomach: 110 i 80 ml/min/1,73m2. Generację procesów średnich wartości eGFR w półroczach po przeszczepieniu zrealizowano w kilku scenariuszach zależnych od rozkładu średniego stężenia C0 TAC, opisanych zdefiniowanymi wcześniej stanami 𝐴, 𝐵, 𝐶 𝑖 𝐷 . Analizowano przebieg trajektorii eGFR oraz ich zmienność w zależności od dwóch podkreślonych wyżej czynników.
Scenariusz 1.
W pierwszym scenariuszu przyjęto, że biorca (lub grupa biorców) wykazywał w pierwszym półroczu ze średnią wartość eGFR = 110 ml/min/1,73m2.Założono cztery warianty rozkładu stężeń C0 TAC. W pierwszym średnie stężenie C0 TAC zawsze (w każdym półroczu) było ≤ 6 ng/ml (stan A). W drugim A występowało z częstością 𝜋(𝐴) =13, a stężenie B (tj. 6-7 ng/ml) z częstością 𝜋(𝐵) =23. Na wykresach rozkład ten zakodowano jako A +, B ++, czyli na trzy plusy jeden przypada na stan A, a dwa na stan B. Pozostałe dwa z czterech wariantów są pokazane na Rycinie 16.
86
Rycina 16. Przykładowe trajektorie średnich wartości eGFR w okresie 5 lat po przeszczepieniu w zależności od rozkładu stężeń takrolimusu. Każda trajektoria (szare krzywe) to jeden biorca lub – równoważnie – jedna z możliwości dla rozważanego biorcy.
Krzywe czerwone pokazują kwantyle policzone w oparciu o 10 000 trajektorii. Dla przejrzystości wykresu naniesiono 300 pierwszych trajektorii. Każdy biorca posiada w pierwszym półroczu po przeszczepieniu średni eGFR równy 110 ml/min/1,73m2.
Z wykresu 1 na Rycinie 16 można odczytać, że nawet, jeśli średnie stężenie C0 TAC u biorcy w całym okresie będzie w stanie 𝐴 (w legendzie symbol A +++), to nie jest pewne, że średnia wartość eGFR na pewno będzie spadała do zakresu niskich wartości. W około 25%
przypadków zatrzyma się on na poziomie ok. 90 ml/min/1,73m2 i taka wartość średnia będzie rejestrowana do końca okresu pięcioletniego. Widać także, że bez względu na rozkład stężeń C0 TAC, we wszystkich czterech wariantach w 10 półroczu średnia wartość eGFR jest bardzo podobna i wynosi średnio 76 ml/min/1,73m2. To, co różni cztery warianty, to tempo dochodzenia do tej wartości, a więc tempo spadku (Δ) średniej wartości eGFR w kolejnych półroczach. Im wyższe są stężenia leku, tym tempo to jest wolniejsze. Efekt spowalniania tempa spadku średniej wartości eGFR przez utrzymywanie wyższego stężenia C0 TAC w kolejnych półroczach po przeszczepieniu pokazano na Rycinie 17, jako odsetek trajektorii (wirtualnych biorców), u których w danym półroczu średnia wartość eGFR była powyżej 80 ml/min/1,73m2.
87
Rycina 17. Odsetek trajektorii (biorców), u których w danym półroczu po przeszczepieniu średnia wartość eGFR wynosi ≥ 80 ml/min/1,73m2, w zależności od rozkładu stężeń C0 TAC notowanych w ciągu 5 letniego okresu obserwacji. W tym modelu założono, że wszyscy biorcy wykazywali średnią wartość eGFR w pierwszym półroczu równą 110 ml/min/1,73m2. Rycina wykonana w oparciu o wyniki prezentowane na Rycinie 16 (szare krzywe).
Scenariusz 2.
W tym scenariuszu zachowano wszystkie poprzednie reguły z tą różnicą, że u każdego biorcy początkowa hipotetyczna wartość eGFR w pierwszym półroczu od przeszczepienia wynosiła 80 ml/min/1,73m2.
88
Rycina 18. Przykładowe trajektorie średnich wartości eGFR w okresie 5 lat po przeszczepieniu w zależności od rozkładu stężeń C0 TAC. Każdy biorca wykazuje średnią wartość eGFR w pierwszym półroczu równą 80 ml/min/1,73m2. Patrz też Rycina 16.
Analiza krzywych pokazanych na Rycinie 18 wskazuje na to, że średnia wartość eGFR nie obniża się w ciągu 5 lat od przeszczepienia tak dalece z wartości 80 ml/min/1,73m2, jak miało to miejsce przy założonej wartości wyjściowej eGFR 110 ml/min/1,73m2 (Rycina 16).
Z wyjątkiem wariantów 2 i 3 (stężenia takrolimusu A+ B++ oraz B+ C++) średnia wartość eGFR stabilizuje się na poziomie praktycznie takim samym jak wtedy, kiedy założona wyjściowa wartość eGFR wynosiła 110 ml/min/1,73m2 (Rycina 16). Uwagę zwraca dużo większa zmienność (różnorodność) trajektorii na wykresach 2 i 3 tej ryciny. W porównaniu z wykresem 1 i 4 nie ma na nich wyraźnej wiązki typowych trajektorii. Ta większa zmienność na wykresach 2 i 3 wiąże się z silniejszym spadkiem wielkości eGFR. Pokazano to na Rycinie 19, która obrazuje odsetek trajektorii, które w danym półroczu posiadają wartości eGFR powyżej lub równe 70 ml/min/1,73m2.
Rycina 19. Odsetek trajektorii (biorców), u których w danym półroczu po przeszczepieniu średnia wartość eGFR wynosiła ≥70 ml/min/1,73m2, w zależności od rozkładu stężeń C0 TAC notowanych w ciągu 5 letniego okresu obserwacji. Wszyscy biorcy wykazywali hipotetyczną średnią wartość eGFR w pierwszym półroczu = 80 ml/min/1,73m2. Rycina wykonana w oparciu o wyniki prezentowane na Rycinie 18 (szare krzywe).
89
Najlepsze rokowanie co do utrzymania wielkości eGFR w czasie mają biorcy, u których stężenie C0 TAC stale było w stanie A, tj. nie było wyższe niż 6 ng/ml (czerwona krzywa)(Rycina 19). U blisko 70% z nich średnie eGFR w 10 półroczu po przeszczepieniu przekraczało 70 ml/min/1,73m2. Jeżeli biorca prezentuje wyjściowo „przeciętną” wartość eGFR (to znaczy ok. 80 ml/min/1,73m2), to „ochronne” działanie wyższych stężeń C0 takrolimusu przed spadkiem wartości eGFR nie ujawnia się. U tych pacjentów rolę odgrywa nie samo stężenie leku, lecz jego zmienność, która przekłada się na zmienność wielkości samego eGFR. Im większa zmienność stężenia leku, tym gorsze rokowanie co do długotrwałego utrzymania dobrej czynności przeszczepionej nerki.
Na podstawie obserwacji dotyczących symulacji na grupie wirtualnych pacjentów można stwierdzić, że im wyższe jest średnie stężenie C0 TAC, tym większe jest ograniczenie spadków średniej wartości eGFR z wielkości zaliczonych wyjściowo do wysokich (czyli > 95 ml/min/1,73m2). W przypadku, kiedy pacjenci wyjściowo wykazują „przeciętne” wartości eGFR (czyli 70-95 ml/min/1,73m2), „ochronna” rola wyższych stężeń C0 takrolimusu zanika, a silniejszego znaczenia nabiera zmienność średniego eGFR, a ta większa zmienność wiąże się gorszym rokowaniem co do zachowania wielkości eGFR w czasie. Przy stężeniach leku w zakresie 6-7 ng/ml i 7-8 ng/ml, towarzysząca mu zmienność średniej wartości eGFR jest większa, niż przy stężeniach niskich – poniżej 6 ng/ml oraz wysokich – powyżej 8 ng/ml.
VIII. Związek cech klinicznych ze średnią wartością eGFR w pierwszym półroczu po