MECHANICZNE PROTEZY ZASTAWKOWE A LECZENIE PRZECIWZAKRZEPOWE

U kobiet z zastawkami mechanicznymi ciąża wiąże się z bardzo wysokim ryzykiem powikłań (klasa III wg mWHO).

W rejestrze ROPAC szansa ciąży bez niekorzystnych incyden-tów, zakończonej urodzeniem żywym, wyniosła 58% u kobiet z mechaniczną protezą zastawkową w porównaniu z 79%

u kobiet z protezą biologiczną oraz 78% u kobiet z chorobą serca bez protezy zastawkowej [196]. W niedawnym badaniu w Wielkiej Brytanii stwierdzono korzystne wyniki u matki i dziecka tylko w 28% przypadków [214]. Główne zagrożenia wiążą się z potrzebą leczenia przeciwzakrzepowego (za-krzepica na zastawce i powikłania krwotoczne). Dodatkowe problemy wynikają z dysfunkcji komory i dysfunkcji zastawki.

6.5.1. Ryzyko u matki

Podczas ciąży ryzyko zakrzepicy na zastawce jest znacz-nie zwiększone. Ryzyko to jest niższe w przypadku stoso-wania odpowiednich dawek leków przeciwzakrzepowych oraz zależy od rodzaju zastawki mechanicznej i miejsca jej wszczepienia (pozycji), a także od dodatkowych czynników ryzyka związanych z pacjentką [204]. W rejestrze ROPAC zakrzepica na zastawce wystąpiła w 4,7% spośród 202 ciąż, a śmiertelność wyniosła 20% [196]. W badaniu przeprowa-dzonym w Wielkiej Brytanii stwierdzono, że zgon matki zwią-zany z powikłaniami zakrzepowymi lub dysfunkcją zastawki nastąpił w 9% przypadków, a ciężka chorobowość — w 41%

przypadków (w tym powikłania zakrzepowo-zatorowe w 16%

przypadków) [214]. Ryzyko zakrzepicy na zastawce było sto-sunkowo niskie w przypadku stosowania VKA przez całą ciążę (0–4%) [196, 215–219]. Nieliczne dane dotyczące stosowania UFH w I trymestrze lub przez cały okres ciąży wskazują na wysokie ryzyko zakrzepicy na zastawce (9–33%), a dodatko-wymi zagrożeniami są małopłytkowość i osteoporoza [215, 218, 219]. Stosowanie LMWH również wiąże się z ryzykiem zakrzepicy na zastawce [196, 214, 215, 219–222]. Ponieważ zapotrzebowanie na lek znacznie się zwiększa z powodu zwiększonej eliminacji nerkowej, monitorowanie aktywności anty-Xa i odpowiednie modyfikowanie dawkowania obniża ryzyko. Stosowanie LMWH przez całą ciążę z monitorowa-niem aktywności anty-Xa i dostosowywamonitorowa-niem dawki leku

zależnie od aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku wiąże się z ryzykiem zakrzepicy na zastawce wynoszącym 4,4–8,7% [219, 223]. Do występowania za-krzepicy na zastawce często przyczynia się suboptymalna uzyskana aktywność anty-Xa lub nieprzestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentki, ale opisano przypadki zakrzepicy na zastawce, która wystąpiła, gdy aktywność anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku mieściła się w przedziale docelowym 1,0–1,2 jm./ml [221, 222]. Za-krzepica na zastawce występuje w 5,8–7,4% przypadków, gdy LMWH stosuje się tylko w I trymestrze, co jest częstością podobną jak wtedy, gdy LMWH stosuje się przez całą ciążę [196, 215, 219, 223]. Wysokie ryzyko zakrzepicy na zastawce w badaniu przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii było jednak głównie związane ze stosowaniem LMWH przez całą ciążę.

Występowanie zakrzepicy na zastawce mimo odpowiedniej aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku wywołało obawy o bezpieczeństwo takiego postępowa-nia. Szybka eliminacja nerkowa może być przyczyną subte-rapeutycznej aktywności anty-Xa przed podaniem następnej dawki leku (trough) mimo odpowiedniej aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku, ale dane na temat ciąż, podczas których dawkowanie LMWH ustalano na podstawie zarówno aktywności anty-Xa przed podaniem następnej dawki leku, jak i aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku, są ograniczone do opisów przypadków [5, 224–226]. Podsumowując, pozostają nieroz-strzygnięte wątpliwości dotyczące stosowania LMWH u kobiet w ciąży z zastawką mechaniczną dotyczące takich kwestii, jak optymalna aktywność anty-Xa, znaczenie aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku w porównaniu z aktywnością anty-Xa przed podaniem następnej dawki leku, najlepsze przedziały czasowe monitorowania aktywności anty-Xa oraz długość okresu stosowania LMWH.

Dostępne obecnie dowody (mimo że nie ma odpowied-nich badań z randomizacją) wskazują, że stosowanie VKA przez całą ciążę pod ścisłą kontrolą INR jest najbezpiecz-niejszym sposobem leczenia w celu zapobiegania zakrzepicy na zastawce [196, 215–219]. Pod względem zapobiegania zakrzepicy na zastawce LMWH mogą przeważać nad UFH [196, 219, 223].

6.5.2. Ryzyko położnicze i ryzyko u potomstwa Wszystkie schematy leczenia przeciwzakrzepowego wiążą się ze zwiększonym ryzykiem poronień i powikłań krwotocznych, w tym krwawień poporodowych oraz krwa-wień pozałożyskowych prowadzących do przedwczesnych urodzeń i śmierci płodu [196, 216, 218, 220, 221]. Rejestr ROPAC wskazuje, że stosowanie VKA w I trymestrze wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronień w porównaniu z LMWH lub UFH (28,6% vs. 9,2%), a częstość urodzeń żywych jest mniejsza, co jest zgodne z innymi danymi z piśmiennictwa [196]. Autorzy 2 przeglądów systematycznych doszli do wniosku, że ryzyko utraty płodu zależy od dawki VKA

(czę-stość utraty płodu w przypadku stosowania VKA w małej dawce wynosi 13,4–19,2%, a łączna częstość utraty płodu w przypadku stosowania VKA — 32,5%). Częstość utraty płodu w przypadku łączonego schematu leczenia hepary-ną i VKA wynosi 22,7%, jeśli natomiast stosuje się LMWH przez całą ciążę — 12,2% [217, 219]. Porównania badań są utrudnione z powodu różnic w raportowaniu wyników, a wnioski dotyczące bezpieczeństwa VKA w małych dawkach są kontrowersyjne [5, 196, 217, 219, 223, 227]. Stosowanie VKA w I trymestrze prowadzi do embriopatii (wady kończyn, hipoplazja nosa) w 0,6–10% przypadków [216, 218, 219, 228]. Heparyna niefrakcjonowana i LMWH nie przechodzą przez łożysko, a więc zastosowanie UFH lub LMWH zamiast VKA w okresie od 6. do 12. tygodnia ciąży prawie eliminuje to ryzyko embriopatii. Ryzyko embriopatii zależy również od dawki VKA (0,45–0,9% w przypadku stosowania małej dawki warfaryny) [217, 219]. Dodatkowo stosowanie VKA w II i III trymestrze wiąże się z 0,7–2-procentowym ryzykiem fetopatii (np. nieprawidłowości dotyczące oczu i OUN, a także krwawienia wewnątrzczaszkowe) [216, 219, 223, 228–230].

Fetopatię opisywano również u pacjentek otrzymujących UFH, ale nie w przypadku stosowania LMWH przez całą ciążę [219, 223]. Poród drogami natury u matki przyjmują-cej VKA jest przeciwwskazany z powodu ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego u płodu [228]. Powikłania krwotoczne u matek występują w przypadku wszystkich schematów lecze-nia, ale częstość ich występowania jest mniejsza w przypadku stosowania VKA przez całą ciążę niż w przypadku stosowania LMWH/UFH przez całą ciążę [219]. Nie wykazano, aby dołączenie kwasu acetylosalicylowego (ASA) w małej dawce do VKA lub heparyny przynosiło korzyści pod względem za-pobiegania zakrzepicy na zastawce, natomiast wiąże się ono z istotnie częstszym występowaniem powikłań krwotocznych u matek, w tym śmiertelnych incydentów [196, 219, 222].

6.5.3. Postępowanie

Ocena przed ciążą powinna obejmować ocenę obja-wów klinicznych oraz echokardiograficzną ocenę czynności komór, a także czynności sztucznych i natywnych zastawek.

Należy uwzględnić rodzaj i pozycję protezy bądź protez za-stawkowych, a także wcześniejsze występowanie zakrzepicy na zastawce. Należy przedyskutować z pacjentką możliwość uniknięcia ciąży.

6.5.3.1. Leczenie zachowawcze

Przed ciążą należy szczegółowo omówić zalety i wady różnych schematów leczenia przeciwzakrzepowego. Pa-cjentka musi rozumieć, że stosowanie VKA jest najbardziej skutecznym sposobem zapobiegania zakrzepicy na zastawce, a więc najbezpieczniejszym leczeniem dla niej, a zagrożenia dla matki stwarzają ryzyko również dla dziecka. Kiedy jednak rozważa się dawkę VKA, to należy przedyskutować zwiększo-ne ryzyko embriopatii, fetopatii, utraty płodu oraz krwawień u płodu związanych ze stosowaniem VKA. Należy również

przedyskutować wyższe ryzyko zakrzepicy na zastawce i niższe ryzyko dla płodu związane ze stosowaniem LMWH.

Trzeba także wziąć pod uwagę przestrzeganie przez pacjentkę zaleceń dotyczących wcześniejszego leczenia przeciwzakrze-powego. Pacjentka powinna rozumieć, że niezależnie od tego, który schemat leczenia przeciwzakrzepowego się wybierze, ścisłe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych ma zasadnicze znaczenie dla pomyślnych wyników ciąży.

Stosowanie VKA powinno być kontynuowane aż do mo-mentu zajścia pacjentki w ciążę. Jeżeli dawka VKA jest mała (patrz tab. 7), to należy rozważyć kontynuację stosowania VKA przez całą ciążę. Ze względu na niskie ryzyko embriopatii, fetopatii (< 2%) oraz utraty płodu (< 20%) stosowanie VKA jest najskuteczniejszym sposobem leczenia w celu zapobie-gania zakrzepicy na zastawce [215, 218, 219]. Docelowe wartości INR należy wybierać zgodnie z obecnymi wytycznymi [204], z monitorowaniem INR co tydzień lub co 2 tygodnie.

U pacjentek, które są do tego odpowiednimi kandydatkami, zaleca się samodzielne monitorowanie INR. U pacjentek wy-magających małej dawki VKA można alternatywnie rozważyć zamianę na LMWH w okresie od 6. do 12. tygodnia ciąży w warunkach ścisłego monitorowania, po uprzednim

przeka-zaniu matce pełnych informacji. Jeżeli konieczna jest większa dawka VKA, to należy rozważyć przerwanie podawania VKA w okresie od 6. do 12. tygodnia ciąży i zastosowanie zamiast tego leczenia UFH podawanej i.v. w indywidualnie dobieranej dawce lub LMWH podawanej 2 razy/dobę, z doborem dawki zależnie od aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku. Szczegółowe informacje na temat dawkowa-nia i monitorowadawkowa-nia — patrz tabela „Zalecedawkowa-nia dotyczące postępowania u pacjentek z protezą zastawkową” oraz ryci- ny 2–4. Alternatywnie u tych pacjentek można rozważyć kon-tynuację podawania VKA po uzyskaniu ich w pełni świadomej zgody. Opierając się na przesłankach teoretycznych, mimo ograniczonych dowodów, oprócz monitorowania aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku można rozważyć monitorowanie aktywności anty-Xa tuż przed po-daniem następnej dawki leku i dostosowywanie dawki w celu utrzymania tej aktywności na poziomie ≥ 0,6 jm./ml [5, 224, 225]. Początkowe dawki LMWH to 1 mg/kg mc. w przypadku enoksaparyny oraz 100 jm./kg mc. w przypadku dalteparyny, podawane podskórnie 2 razy/dobę. Dawkę należy modyfiko-wać codziennie zależnie od aktywności anty-Xa w momencie maksymalnego działania leku (lub w momencie

maksymal-Rycina 2. Schemat kolejnych modyfikacji leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentek z zastawką mechaniczną wymagających dużej dawki VKA; ^atygodnie 6.–12.; ^bmonitorowanie leczenia za pomocą LMWH: 1) początkowa dawka LMWH: enoksaparyna 1 mg/kg mc. lub dalte-paryna 100 jm./kg mc., podawane 2 ×/d. podskórnie; 2) w szpitalu codzienne oznaczanie aktywności anty-Xa aż do osiągnięcia wartości docelowych, następnie oznaczanie aktywności anty-Xa co tydzień (I); 3) docelowa aktywność anty-Xa 1,0–1,2 j./ml (zastawka mitralna i zastawki prawej połowy serca) lub 0,8–1,2 j./ml (zastawka aortalna) po 4–6 h od podania dawki leku (I); aktywność anty-Xa przed poda-niem następnej dawki leku > 0,6 j./ml (IIb); APTT — czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; INR — międzynarodowy współczynnik znormalizowany (czasu protrombinowego); i.v. — dożylnie; LMWH — heparyna drobnocząsteczkowa; UFH — heparyna niefrakcjonowana;

VKA — antagonista witaminy K

nego działania leku oraz tuż przed podaniem jego następnej dawki), a później cotygodniowo, gdy już osiągnięto docelową aktywność anty-Xa [5, 224, 225]. Nie zaleca się rutynowego dołączania ASA [196, 219, 222]. Jeżeli stosuje się UFH, to po osiągnięciu stabilnych wartości APTT należy monitorować intensywność leczenia za pomocą cotygodniowych oznaczeń APTT, dążąc do wydłużenia tego czasu ≥ 2 razy w stosunku do wartości kontrolnej. W II i III trymestrze preferowanym leczeniem jest stosowanie VKA. Dalsze szczegóły dotyczące postępowania — patrz ryciny 2–4.

6.5.3.2. Nadzór podczas ciąży

Te ciąże wysokiego ryzyka powinna, w odpowiednio kompetentnym ośrodku, prowadzić kardiogrupa ds. postępo-wania w ciąży. Skuteczność leczenia przeciwzakrzepowego powinna być monitorowana co tydzień lub co 2 tygodnie zależnie od stosowanego schematu leczenia (patrz tab. 7), a co miesiąc należy dokonywać oceny klinicznej, obejmującej również badanie echokardiograficzne.

Rycina 3. Schemat kolejnych modyfikacji leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentek z zastawką mechaniczną wymagających małej dawki VKA; ^atygodnie 6.–12.; ^bmonitorowanie leczenia za pomocą LMWH: 1) początkowa dawka LMWH: enoksaparyna 1 mg/kg mc.

lub dalteparyna 100 jm./kg mc. podawane 2 ×/d. podskórnie; 2) w szpitalu codzienne oznaczanie aktywności anty-Xa aż do osiągnięcia wartości docelowych, następnie oznaczanie aktywności anty-Xa co tydzień (I); 3) docelowa aktywność anty-Xa 1,0–1,2 jm./ml (zastawka mitralna i zastawki prawej połowy serca) lub 0,8–1,2 jm./ml (zastawka aortalna) po 4–6 h od podawania dawki leku (I); aktywność anty-Xa przed podaniem następnej dawki leku > 0,6 jm./ml (IIb); APTT — czas częściowej tromboplastyny po aktywacji; INR — międzynarodowy współczynnik znormalizowany (czasu protrombinowego); i.v. — dożylnie; LMWH — heparyna drobnocząsteczkowa; UFH — heparyna niefrakcjonowana; VKA — antagonista witaminy K

Rycina 4. Docelowe wartości międzynarodowego współczynnika