Niekorzystne procesy zachodzące w środowisku reakcji

Homosprzęganie stannanów prowadzące do symetrycznych produktów zachodzi zawsze wtedy, gdy jako prekursor katalizatora zastosuje się kompleks palladu(II) (zobacz punkt 2.2.5.7). Jednak ilości produktów homosprzęgania powstających w tym procesie są niewielkie, odpowiadające ilości katalizatora. Znane są jednak przypadki reakcji, w których produkt homosprzęgania tworzy się na większą skalę117,119,148

.

Między innymi Lehmann i Schlüter¹¹⁹ zaobserwowali powstawanie 6,6’-dibromo-3,3’-bipirydyny w reakcji przedstawionej na schemacie 2.35, reakcja uboczna spowodowała obniżenie wydajności pożądanego produktu do 44%.

N

Farina i współpracownicy¹⁴⁸ prowadzący badania nad reakcją triflatu 4-acetylofenylu z fenylotributylocyną zaobserwowali tworzenie się w niektórych przypadkach bifenylu w warunkach reakcji ([Pd2(dba)3] + PPh3 lub AsPh3, LiCl, dioksan lub NMP, 65ºC) w ilościach do 36%. W związku z tym przeprowadzono próby homosprzęgania (p-trifluorometylofenylo)tributylocyny w obecności [Pd2(dba)3] jako katalizatora, w NMP w 40ºC (schemat 2.36). Produkt homosprzęgania po 24 godzinach utworzył się z wydajnością 80%. W mieszaninie poreakcyjnej zaobserwowano obecność Bu3SnOSnBu3, co sugeruje rolę tlenu w tej reakcji. Ponadto wykazano, że bardzo dokładne usunięcie tlenu ze środowiska reakcji hamuje homosprzęganie (wydajność bifenylu wyniosła poniżej 5%). Dodatek liganda zewnętrznego spowodował zmniejszenie szybkości tej reakcji, przy czym bardziej donorowy PPh3 hamował reakcję w większym stopniu niż AsPh3. Reakcja sprzęgania nie zachodziła w obecności inicjatorów rodnikowych (AIBN) zamiast kompleksu palladu, co wyklucza rodnikowy mechanizm homosprzęgania. Autorzy przypuszczają, że pierwszym etapem w cyklu katalitycznym homosprzęgania jest utleniająca addycja palladu do wiązania C-Sn.

F₃C SnBu₃ F₃C CF₃

[Pd₂(dba)₃] NMP, 40^oC

SCHEMAT 2.36.

Istnieją również doniesienia literaturowe dotyczące homosprzęgania 2-tributylo-stannylopirydyny. Odnotowali je Liebeskind i współpracownicy¹⁵⁸, prowadząc reakcje sprzęgania połączone z przegrupowaniem, prowadzące do pochodnych chinolizynonu.

Syntezy te polegały na ogrzewaniu 2-tributylostannylopirydyny z pochodnymi 4-chlorocyklobutenonu we wrzącym toluenie, w obecności układu katalitycznego [Pd2(dba)3] + 4 P(2-furyl)3. Jako produkt niepożądany uzyskiwano 2,2’-bipirydynę z wydajnościami 17-53% (w zależności od substratu).

Homosprzęganie halogenków pirydyliowych

Homosprzęganie halogenków arylowych obserwowano dość często w warunkach reakcji Stillego108,113,121

. Ponadto, reakcja ta towarzyszy również innym reakcjom katalizowanym kompleksami palladu^95,159.

Pewna ilość 5,5’-dibromo-2,2’-bipirydyny tworzyła się m.in. podczas sprzęgania 2,5-dibromopirydyny z pochodnymi 2-trimetylostannylopirydyny (schemat 2.37)¹⁰⁸.

N oczekiwanej terpirydyny powstała również bipirydyna (schemat 2.38).

N

Czynnikiem redukującym Ar-X do Ar-Ar jest w tych reakcjach prawdopodobnie kompleks Pd(0), który może się zregenerować dzięki obecności w mieszaninie reakcyjnej związku metaloorganicznego⁷⁰.

W ostatnich latach rośnie zainteresowanie metodami syntezy biaryli opartymi na katalizowanych metalami przejściowymi reakcjach homosprzęgania halogenków arylowych, przy czym jako czynniki redukujące Pd(II) stosuje się 2-propanol, pochodne kwasu mrówkowego⁷⁰, a nawet kwas askorbinowy¹⁶⁰.

Alkilowanie

Jako reagenty nukleofilowe w reakcji Stillego stosuje się zwykle pochodne trimetylo- lub tributylostannylowe. W przypadku zastosowania jako reagenta związku typu SnArR3

(gdzie R jest grupą alkilową) przeniesiony zostaje podstawnik aromatyczny, gdyż grupy arylowe ulegają tej reakcji z większą szybkością niż alifatyczne. Zatem tylko jeden z czterech

podstawników w stannanie wchodzi w sprzęganie, gdyż związki typu SnXR3 (X – halogen), będące produktem reakcji, reagują znacznie wolniej¹⁰⁰.

Istnieją jednak przykłady reakcji sprzęgania arylotrialkilocyny z triflatami arylowymi, w których produktem ubocznym jest produkt przeniesienia grupy alkilowej117,148,149

. Podstawnik w pozycji orto w arylotributylocynie sprzyja przeniesieniu grupy butylowej w reakcji sprzęgania z triflatami lub chlorkami aryli^121,148. Selektywność zależy od rozpuszczalnika, liganda zewnętrznego, dodatku LiCl. Stwierdzono również, że przeniesienie grupy metylowej zachodzi szybciej niż przeniesienie grupy butylowej¹⁴⁸. Zaobserwowano też, że dodatek soli miedzi(I) jako kokatalizatora poprawia w tym przypadku selektywność¹¹⁷.

Nie znaleziono jednak w literaturze przykładu wystąpienia tej reakcji ubocznej przy syntezie pochodnych pirydyny.

Destannylowanie

Destannylowanie jest rzadziej spotykaną w literaturze reakcją uboczną. Reakcję destannylowania zaobserwowano m.in. podczas sprzęgania 2-tributylostannylo-4-(pirolidyn-1-ylo)pirydyny z 2-chloro-4-(pirolidyn-1-ylo)pirydyną¹⁶¹. Destannylowanie przebiega prawdopodobnie wskutek obecności w środowisku reakcji śladów wody lub kwasów. Chociaż organostannany są na ogół stabilne hydrolitycznie, jednak w przypadku zastosowania stannylowych pochodnych bogatych w elektrony aryli lub heteroaryli, destannylowanie może być pewnym problemem¹¹⁷.

Hydrodehalogenacja

W trakcie reakcji Stillego obserwuje się niekiedy reakcję redukcji organicznego elektrofila117,121,161

. Ten typ reakcji ubocznej stwierdzono m.in. w przypadku 2-chloro- i 2,6-dichloro-4-(pirolidyn-1-ylo)pirydyny¹⁶¹. Elektrodonorowy, pirolidynowy podstawnik zmniejsza reaktywność powyższych halogenków w reakcji sprzęgania, w związku z czym ulegają one głównie redukcji¹⁶¹.

Zatrzymanie reakcji syntezy terpirydyny na pierwszym etapie

Synteza pochodnych terpirydyny wiąże się z połączeniem ze sobą trzech jednostek pirydynowych. Czasem zdarza się jednak, że reakcja zatrzymuje się na etapie sprzęgnięcia dwóch jednostek pirydynowych. Problem taki zaobserwowano m.in. podczas sprzęgania

2,6-dichloro-4-(1-pirolilo)pirydyny¹⁶² oraz 2,6-dichloro-4-(pirolidyn-1-ylo)pirydyny¹⁶¹ z 2-tributylostannylopirydyną (schemat 2.39). Nawet zastosowanie nadmiaru stannanu nie dało pożądanego efektu. Aby otrzymać pochodną terpirydyny, reakcję prowadzono w dwóch etapach; otrzymaną pochodną bipirydyny bez wydzielania (jedynie po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika) poddano reakcji z kolejną porcją stannanu, w takich samych jak w pierwszym etapie warunkach.

Autorzy przypuszczają, że problem wynika z właściwości chelatujących bipirydyny, która, powstając, kompleksuje Pd, inhibując dalszą reakcję^154,162.

Podobny problem wynikł podczas sprzęgania 2,6-dibromopirydyny z 2-tributylo-stannylo-4-(dimetyloamino)pirydyną¹⁵⁴. W tym przypadku zwiększono wydajność pożądanego produktu z 10% do 50% zwiększając stężenie katalizatora z 5% do 25% mol.

Natomiast przedłużenie czasu reakcji do 90 godzin nie dawało efektów.

Czasem problemu zatrzymania się reakcji na etapie bipirydyny można uniknąć zmieniając strategię syntezy. 6,6”-Dimetyloterpirydynę można otrzymać dwoma drogami, jak na schemacie 2.40¹²⁴. Reakcja 1) na schemacie daje mieszaninę produktów, w tym głównie 6-bromo-6’-metylobipirydynę. Autorzy przypuszczają, że zatrzymanie się procesu na pierwszym etapie spowodowane jest sterycznym i elektronowym wpływem pierścienia pirydynowego przy węglu C-6, co redukuje aktywność bromku arylowego. Zastosowanie drogi 2) (schemat 2.40) daje lepsze efekty (produkt otrzymano z wydajnością 43%, przy czym nie obserwowano zatrzymania się reakcji na pierwszym etapie). Dla reagentów z podstawnikami metylowymi w innych pozycjach uzyskano zupełnie inne wyniki reakcji –

4,4”-dimetyloterpirydynę otrzymano na drodze 1) z wydajnością 50%, a na drodze 2) – z wydajnością 52%, natomiast 5,5”-dimetylopochodną z wydajnościami odpowiednio 90 i 69%.

N Br

Br Bu₃Sn N

N SnBu₃

Bu₃Sn Br N

+

+

N N

N a)

a)

a) 6% [Pd(PPh₃)₄], toluen, rfx, 4 dni 1)