Nośniki leków to materiały, które muszą być biozgodne, najlepiej bioresorbowalne lub biodegradowalne, nietoksyczne, o odpowiedniej trwałości, kontrolowanym czasie rozpadu oraz odpowiednich właściwościach fizycznych i mechanicznych. Biomateriały jako nośniki leków umożliwiają kontrolę i stabilność uwalniania leku w organizmie. Dodatkowo możli-we jest skierowanie leku w miejsce, w którym stężenie substancji aktywnej powinno być największe. Wyzwaniem dla dzisiejszego przemysłu farmaceutycznego jest udoskonalenie leków w taki sposób, aby eliminowały komórki rakowe przy jednoczesnym jak najmniej-szym uszkodzeniu zdrowych komórek gospodarza.
Jako nośniki leków stosuje się materiały ceramiczne, szkło-ceramiczne, polimery biodegradowalne, nanocząstki metaliczne i inne, np. liposomy, dendrymery, nanorurki węglowe, nanorurki polipeptydowe, fulereny.
Wśród materiałów implantacyjnych stosowanych jako nośniki leków szczególne miej-sce zajmują bioceramika hydroksyapatytowa i cementy kostne. Hydroksyapatyty ze wzglę-du na swe właściwości są stosowane przede wszystkim jako nośniki leków do kości. Miej-scowe podawanie leku do kości pozwala zmniejszyć dawkę leku w stosunku do wymaganej przy podaniu konwencjonalnym. Pozwala to na ochronę organizmu przed niepożądanym działaniem leku. Materiałom typu ceramika czy tworzywa sztuczne, przeznaczonym na nośniki leków, stawiane są ściśle określone wymagania odnośnie, porowatości otwartej i całkowitej, wielkości i kształtu porów oraz odpowiednich właściwości mechanicznych.
Szybkość uwalniania i ilość uwolnionego leku zależą głównie od właściwości fizycznych biomateriału (zwłaszcza jego mikrostruktury), sposobu umiejscowienia leku w implancie (układ homo- lub heterogeniczny), a także od rodzaju zawartej w nim substancji leczniczej i jej cech fizykochemicznych.
Z materiałów ceramicznych i szkłoceramicznych można również otrzymywać nano-cząstki w postaci nanosfer, nanorurek, nanokapsułek. Powierzchnię nanocząstek można modyfikować metodami chemicznymi i fizycznymi, tak aby możliwe było przyłączenie substancji leczniczej. Lek można również zamknąć wewnątrz nanocząstki.
W ostatnich latach duże zainteresowanie w medycynie, jako nośniki leków zyskały polisacharydy, takie jak alginiany czy chitozan. Alginiany ze względu na właściwości hy-drofilowe cechują się wysokim powinowactwem do wodnych roztworów antybiotyków.
Ponadto w żywym organizmie pod wpływem działania płynów ustrojowych dochodzi do powolnego ich rozpuszczania i kontrolowanego uwalniania leku w czasie.
Mikrosfery, nanokapsułki czy liposomy również można traktować jako nośniki leków.
Zostały one omówione w rozdziale 18.
Szczególne miejsce w systemach kontrolowanego uwalniania leków zajmują nanocząst-ki. Wykorzystuje się nanocząstki metali (np. srebra, złota) lub tlenków metali (np. dwutlenku
110
tytanu, tlenków żelaza) oraz nanocząstki innego rodzaju, jak np. nanorurki węglowe, fulereny, dendrymery, kropki kwantowe. Konstruowanie efektywnych nośników leków na poziomie nanoskopowym jest jednym z wyzwań nowoczesnej nauki.
Dendrymery to wysoce rozgałęzione makrocząstki o kulistym kształcie, wymiarach 35 nm i budowie schematycznie pokazanej na rys. 19.1.
Dendrymery mogą służyć jako nośniki leków, w których leki są związane wiązaniem kowalencyjnym lub są immobilizowane za pomocą innych oddziaływań, np. za pomocą wiązań wodorowych, oddziaływań elektrostatycznych lub na zasadzie pułapkowania leku we wnętrzu dendrymeru.
Fragmenty dendrymeru mogą zawierać różnego rodzaju ugrupowania, np. aminy pierwszorzędowe, grupy hydroksylowe, grupy karboksylowe, które łatwo można zjonizo-wać i wykorzystać do unieruchomiania leków o charakterze jonowym, np. ibuprofen, keto-profen. Ponadto do grup tych, zwłaszcza, gdy występują na zewnętrznej powierzchni den-drymeru, można przyłączyć lek za pomocą wiązań kowalencyjnych.
Rys. 19.1. Schemat budowy dendrymeru
Często zewnętrzną powierzchnię dendrymeru modyfikuje się za pomocą polarnego związku, np. glikolu polietylenowego, w celu otrzymania struktury, która jest hydrofobowa wewnątrz i hydrofilowa na zewnątrz. Umożliwia to zatrzymywanie hydrofobowych sub-stancji leczniczych wewnątrz dendrymeru (enkapsulacja) oraz subsub-stancji polarnych w otoczce polimerowej. Dodatkowo otoczka z hydrofilowego polimeru zwiększa rozpusz-czalność dendrymeru w płynach ustrojowych oraz wydłuża czas cyrkulacji dendrymeru w układzie krążenia. W dendrymerach można enkapsulować leki przeciwnowotworowe (metotreksat, fluorouracyl (5-FU), cisplatyna); leki przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne (m.in. tiokonazol, sole srebra); leki przeciwzapalne (ibuprofen, indometacyna); leki używa-ne do diagnostyki w okulistyce (fluoresceina, tropikamid, pilokarpina) [8, 9, 16, 32, 39].
Znane są również przykłady zastosowania dendrymerów jako nośników kontrastów stoso-wanych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego. Główną zaletą tego rozwiązania jest dłuższy czas cyrkulacji kontrastu w układzie krążenia. Wykazano, że zwłaszcza większe
dendrymery (np. dziewiątej generacji) mogą stanowić użyteczną platformę dla kompleksów jonów gadolinu. Ponieważ synteza dendrymerów wyższych generacji jest skomplikowana, czasochłonna i kosztowna, próbowano wykorzystać również mniejsze dendrymery, np.
czwartej lub piątej generacji, modyfikowane od zewnętrznej strony glikolem polietyleno-wym, jako nośniki kompleksów gadolinowych. Badania na szczurach wykazały, że w za-leżności od wielkości rdzenia dendrymeru i grubości otoczki czas cyrkulacji nośników w organizmie oraz czas relaksacji kontrastu są różne. Na rys. 19.2 pokazano zdjęcia szczu-ra, uzyskane za pomocą obrazowania rezonansem magnetycznym, po wprowadzeniu do jego układu krwionośnego kontrastu, czyli kompleksów gadolinu przyłączonych do różne-go rodzaju dendrymerów. Obrazy zarejestrowano po 1 różne-godzinie od podania kontrastu. Wy-raźnie widać, że tylko w ostatnim przypadku, czyli dla dendrymeru czwartej generacji bez otoczki polimerowej, następuje wzmocnienie sygnału w nerkach, co świadczy o akumulacji nośnika z kontrastem w tych organach. W pozostałych przypadkach, gdzie dendrymery z kontrastem posiadały otoczkę polimerową, czas cyrkulacji nośników był znacznie dłuż-szy. Pozwala to stwierdzić, że dendrymery czwartej i piątej generacji modyfikowane poli-merem stanowią obiecującą platformę dla konstruowania nowych kontrastów stosowanych w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego.
Rys. 19.2. Zdjęcia szczura otrzymane w metodzie rezonansu magnetycznego po podaniu kontrastu na nośniku w postaci różnych dendrymerów. Zaadaptowane z [31]. Copyright 2011, Elsevier Nanorurki węglowe i fulereny. Nanocząstki te, oprócz zastosowań w elektronice i inżynierii materiałowej, mogą być również wykorzystywane w farmacji i medycynie, między innymi jako nośniki leków lub do monitorowania transportu wewnątrzkomórkowe-go. Przykładowo, nanorurki węglowe poddano modyfikacji chemicznej w taki sposób, aby możliwe było kowalencyjne przyłączenie antybiotyku – amfoterycyny B oraz barwnika fluoresceiny, która pozwalała na kontrolę transportu wewnątrzkomórowego otrzymanego nośnika z lekiem. Badania cytotoksykologiczne nie wykazały żadnej szkodliwości otrzy-manego układu [66]. W analogiczny sposób do nanorurek i fulerenów można przyłączać inne substancje lecznicze.
Jednościenne nanorurki węglowe silnie absorbują promieniowanie z zakresu bliskiej podczerwieni (NIR). Właściwość tę można wykorzystać do kontrolowanego za pomocą
112
światła uwalniania substancji aktywnej z nanorurkowego nośnika. Pochłonięte promienio-wanie NIR, powodując miejscowe ogrzanie, powodowałoby uwalnianie leku z nośnika.
Nanocząstki metaliczne. Pośród nanocząstek metalicznych największe zastosowanie mają nanocząstki metali szlachetnych, srebra, złota, platyny. Zwłaszcza nanocząstki złota (nanozłoto) są wykorzystywane jako nośniki leków, ze względu na stabilność i nieszkodli-wość oraz łatnieszkodli-wość modyfikacji chemicznej poprzez reakcję z tiolami. Dodatkową zaletą jest nieskomplikowana procedura wytwarzania nanocząstek złota, które mogą mieć różne kształty i wymiary. Nanocząstki złota otrzymuje się na drodze redukcji kwasu chlorozłoto-wego HAuCl4 za pomocą cytrynianu trójsodowego lub borowodorku sodu NaBH4. Nano-cząstki złota łatwo reagują z tiolami, które tworzą otoczkę stabilizującą metaliczny rdzeń oraz umożliwiają dalszą modyfikację powierzchni.
Poza nanozłotem, w medycynie i naukach pokrewnych znalazły zastosowanie nano-cząstki miedzi, srebra, platyny i żelaza.
Związki platyny są wykorzystywane w chemioterapii do zwalczania niektórych rodza-jów raka, m.in. białaczki. Nanoplatyna działając w krwi, wspomaga proces katalitycznego niszczenia komórek rakowych. Forma nanokoloidu platyny wpływa silnie niszcząco na komórki rakowe, nie powodując przy tym ujemnych objawów i skutków, które występują w wyniku podawania platyny w innej postaci.
Nanomiedź wykazuje właściwości biostatyczne, to znaczy hamuje rozwój bakterii i grzybów [15, 55].