1. Obecność mutacji w genie BRCA1 w rodzinch z agregacją zachorowań na RP lub RJ związana jest z młodszym wiekiem zachorowania kobiety na RP oraz większą częstością zachorowań na obustronne RP i niezależnych zachorowań na nowotwory piersi i jajnika przez tę samą kobietę w porów-naniu do kobiet z rodzin bez mutacji w tym genie.
2. Nosicielstwo mutacji w genie BRCA1 u kobiety związane jest z wysoką częstością zachorowań na inne nowotwory złośliwe niż RP lub RJ, a szczególnie na nowotwory narządu rodnego. Wskazuje to na potrzebę uwzględnienia zachorowań na różne nowotwory narządu rodnego przy kwalifikacji pacjentek do badań genetycznych i procedur profilaktycznych.
3. W rodzinach bez mutacji w genie BRCA1 częstość zachorowania na nowo-twory inne niż RP lub RJ jest wyższa w rodzinach o silnym stopniu obcią-żenia zachorowaniami na RP lub RJ w porównaniu do rodzin z niższym stopniem obciążenia. Dotyczy to szczególnie zachorowań na raki jelita grubego, żołądka, na nowotwory narządu rodnego, jamy brzusznej i nowo-twory hematologiczne.
4. W rodzinach z mutacją w genie BRCA1 długość życia jest krótsza wśród matek probanki, które pochodzą z obciążonej mutacją gałęzi rodziny w po-równaniu do matek pochodzących z gałęzi nieobciążonej. Jest to niezależ-ne od występowania zachorowań na RP lub RJ.
5. W rodzinach bez mutacji w genie BRCA1, ale z silnym obciążeniem ro-dzinnymi zachorowaniami na RP lub RJ, obecność innych nowotworów niż RP lub RJ wpływa na skrócenie długości życia krewnych I° probantki.
6. Występowanie w rodzinie zachorowań na RJ, w większym stopniu niż na RP, wiąże się ze zwiększeniem ryzyka zachorowań u krewnych na inne nowotwory złośliwe, a szczególnie na raka jelita grubego.
7. W rodzinach, w których występuje w genie BRCA1 mutacja 3819del5 częściej obserwowane są zachorowania na RJ w porównaniu z rodzinami z mutacją 300T>G, co wskazuje na konieczność stosowania różnych kryte-rów kwalifikacji do badań molekularnych w kierunku tych mutacji oraz odpowiednio dobranych programów profilaktyki onkologicznej.
8. Wysoka częstość zachorowań na nowotwory o różnych lokalizacjach na-rządowych wśród członków rodzin, w których występuje nagromadzenie zachorowań na RP lub RJ niesie implikacje praktyczne. W rodzinach tych należy wdrożyć odpowiednie programy profilaktyczne i badania przesie-wowe nakierowanych na wykrywanie różnych nowotworów znajdujących się w spektrum ryzyka.
dziedzicznym rakiem piersi i/lub jajnika częściej niż w ogólnej populacji wystę-pują zachorowania na niektóre nowotwory złośliwe, chociaż obserwacje te nie są potwierdzane przez wielu autorów.
Celem pracy było określenie częstości zachorowań na inne niż rak piersi i rak jajnika nowotwory złośliwe oraz określenie profilu zachorowań na nowo-twory o różnej lokalizacji narządowej wśród krewnych pochodzących z rodzin z rodzinnym i dziedzicznym rakiem piersi i/lub jajnika. Oceniono także zależności pomiędzy wybranymi parametrami klinicznymi i rodowodowymi, a obecnością mutacji w genie BRCA1. Przeprowadzono też ocenę wpływu zachorowań na nowotwory na długość życia wśród kobiet i mężczyzn pochodzących z rodzin, z rodzinnym i dziedzicznym nowotworem piersi i/lub jajnika.
W pracy przedstawiono wyniki analizy zachorowań na nowotwory w grupie 17112 krewnych pochodzących z 1746 rodzin, w których wystąpiły nowotwory piersi i/lub jajnika: 176 z obecnością mutacji w genach BRCA1 (162) i BRCA2 (14), oraz 1570 w których nie wykryto mutacji, w tym 373 z, co najmniej trzema (silny stopień obciążenia) i 1197 z jednym lub dwoma (pośredni stopień obcią-żenia) zachorowaniami na raki piersi i/lub jajnika. Porównano także zachorowa-nia na nowotwory występujące u krewnych II° probantki w obciążonej i nieob-ciążonej gałęzi rodziny. Przeprowadzono analizy porównawcze długości życia w grupach matek i ojców probantek w zależności od stopnia obciążenia zachoro-waniami na raka piersi i jajnika oraz obecności mutacji w genie BRCA1.
Wykazaliśmy, że w rodzinach, w których występowały zachorowania na raki piersi lub jajnika obecność mutacji w genie BRCA1 związana jest z młodszym wiekiem zachorowania na raka piersi, większą częstością zachorowań na obu-stronne raki piersi oraz niezależnych zachorowań na raka piersi i jajnika przez tę samą kobietę w porównaniu do kobiet pochodzących z rodzin bez mutacji. Za-chorowania na inne niż rak piersi i jajnika nowotwory złośliwe występowały częściej w rodzinach z mutacją w genie BRCA1 w porównaniu do rodzin bez mutacji. Po wyłączeniu z analizy raków piersi i jajnika jedynymi nowotworami rozpatrywanym odrębnie, które występują znamiennie częściej w rodzinach z mutacją są nowotwory narządu rodnego. Długość życia matek probantek pocho-dzących z obciążonej strony rodziny z mutacją w tym genie jest krótsza w
po-równaniu do krewnych z nieobciążonej strony rodziny, niezależnie od obecności zachorowań na raki piersi lub jajnika.
W rodzinach, w których nie wykryto mutacji w genie BRCA1 ogólna czę-stość zachorowania na nowotwory inne niż rak piersi lub jajnika jest wyższa w rodzinach z silnym stopniem obciążenia zachorowaniami na raki piersi i jajnika w porównaniu z rodzinami z pośrednim stopniem obciążenia oraz z rodzinami nieobciążonymi. Zaobserwowaliśmy, że w rodzinach bez mutacji mamy do czy-nienia z innymi nowotworami niż te, które opisywane są w rodzinach z mutacją w genie BRCA1. Silne obciążenie zachorowaniami na raka piersi i/lub jajnika związane jest z wysoką częstością zachorowań na raki jelita grubego, żołądka, na nowotwory narządu rodnego, jamy brzusznej oraz nowotwory hematologicz-ne. Częstość zachorowań na raki płuca nie zależy od stopnia obciążenia rodziny nowotworami piersi i jajnika.
Wykazaliśmy, że występowanie innych nowotworów niż rak piersi i jajnika wpływa na skrócenie długości życia wśród krewnych I° probantek pochodzą-cych z rodzin bez mutacji w genie BRCA1, ale z silnym obciążeniem rodzinnym rakiem piersi i jajnika.
Zachorowania na nowotwory złośliwe inne niż rak piersi i jajnika, a w szczególności zachorowania na raka jelita grubego częściej obserwowane są w rodzinach, w których obecne były oprócz raków piersi zachorowania na raki jajnika w porównaniu do rodzin, w których występowały jedynie raki piersi.
Może to wskazywać na istnienie nieokreślonej jeszcze zależności pomiędzy występowaniem nowotworów jajnika i jelita grubego, uwarunkowanej, być mo-że, wspólną predyspozycją genetyczną.
Zaobserwowano związek pomiędzy rodzajem mutacji w genie BRCA1, a ty-pem obciążenia rodziny. W rodzinach, w których występuje mutacja w genie BRCA1 3819del5 częściej obserwowano zachorowania na raka jajnika w porów-naniu z rodzinami z mutacją 300T>G, co wskazuje na konieczność stosowania różnych profili profilaktyki onkologicznej i kwalifikacji do badań molekular-nych w kierunku tych mutacji.
Zaobserwowana w tej pracy wysoka częstość zachorowań na nowotwory o różnych lokalizacjach narządowych wśród członków rodzin, w których występu-je nagromadzenie zachorowań na raki piersi i jajnika może mieć implikacwystępu-je praktyczne. W praktyce lekarza poradni genetycznej oznacza to, że w rodzinach z wysokim stopniem obciążenia ww. nowotworami należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego programu profilaktycznego i badań przesiewowych nakierowa-nych na wykrywanie innakierowa-nych nowotworów znajdujących się w spektrum ryzyka.
than in general population, however this observation was not confirmed by all authors.
The aim of the study was to describe the prevalence of other cancers than breast and ovarian and to specify the profile of neoplasm site among relatives from familial and hereditary cancer families. We also analyze the relationship between some clinical and pedigree parameters, and BRCA1 mutation. In a group of first-degree relatives from families with familial and hereditary breast and ovarian cancers we examine the influence of cancer incidence on life span.
We present the results of analysis of cancer incidence in a group of 17112 relatives from 1746 families with breast and ovarian cancers: 176 with the muta-tion in BRCA1 (162) and BRCA2 (14) genes, and 1570 without the mutamuta-tion, including 373 with at least three (strong family history) and 1197 with one or two (moderate family history) breast and/or ovarian cancer cases. We also com-pare cancer frequency among second-degree relatives from two family sides:
with and without breast and ovarian cancers. We analyzed life span in groups of proband’s mothers and fathers in families with prominent and moderate family histories with and without the BRCA1 mutation.
We demonstrated that BRCA1 mutation in breast/ovarian cancer families is connected with younger age at breast cancer diagnosis, high frequency of bilat-eral breast cancers and two separate breast and ovarian cancers in the same indi-vidual. Other cancers than breast or ovarian occur more frequently in BRCA1-positive families than in families without the mutation. Beside breast and ovari-an covari-ancers genital tract neoplasms are the only malignovari-ancies occurring signifi-cantly more frequently in mutation carriers. Life span among proband’s mothers from BRCA1-positive family side is shorter comparing with family side with negative family history, independently of breast and ovarian cancers.
In families without BRCA1 mutation total cancer incidence besides breast and ovarian is higher in families with strong breast and ovarian cancer history in comparison with families with moderate history and without family history. We noticed that cancer spectrum in families without BRCA1 mutation differed from that observed in BRCA1-positive families. Strong family history is connected with high incidence of colon, stomach, genital tract cancers and with abdominal
and hematological neoplasms. Lung cancer prevalence does not depend on fami-ly history of breast and ovarian cancers.
We demonstrated that presence of other than breast and ovarian cancers neo-plasms influences life span among proband’s first-degree relatives from BRCA1-negative families with strong family history of breast and ovarian cancers.
The incidence of cancers other than breast and ovarian, particularly inci-dence of colon cancer is higher in ovarian cancer families comparing to breast cancer families. This observation can indicate not specified relationship between ovarian and colon cancers. We also observed relationship between type of BRCA1 mutation and family history of breast or ovarian cancers. In families with 3819del5 BRCA1 mutation the frequency of ovarian cancer was higher than in families with 300T>G mutation.
High frequency of cancers in different sites among relatives from families with strong family history of breast and ovarian cancers has important clinical implications. For doctors in genetic outpatient clinics it means that in families with strong family history we should consider introduction of appropriate prophylactic and screening programmes in medical practice.
J.L., Loman N., Olsson H., Johannsson O., Borg A., Pasini B., Radice P., Manoukian S., Eccles D.M., Tang N., Olah E., Anton-Culver H., Warner E., Lubinski J., Gronwald J., Gorski B., Tulinius H., Thorlacius S., Eerola H., Nevanlinna H., Syrjäkoski K., Kallioniemi O.P., Thomp-son D., Evans C., Peto J., Lalloo F., Evans D.G., Easton D.F.: Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a com-bined analysis of 22 studies. Am. J. Hum. Genet. 2003, 72, 1117-30.
5. Aretini P., D'Andrea E., Pasini B., Viel A., Mariani Costantini R., Cortesi L., Ricevuto E., Agata S., Bisegna R., Boiocchi M., Caligo M.A., Chieco-Bianchi L., Cipollini G., Crucianelli R., D'Amico C., Fe-derico M., Ghimenti C., De Giacomi C., De Nicolo A., Della Puppa L., Ferrari S., Ficorella C., Iandolo D., Manoukian S., Marchetti P., Marroni F., Menin C., Montagna M., Ottini L., Pensotti V., Pierotti M., Radice P., Santarosa M., Silingardi V., Turchetti D., Bevilacqua G., Presciuttini S.: Different expressivity of BRCA1 and BRCA2: analysis of 179 Italian pedigrees with identified mutation. Breast Cancer Res. Treat. 2003, 81, 71-79.
6. Axilbund J.E., Argani P., Kamiyama M., Palmisano E., Raben M., Bor-ges M., Brune K.A., Goggins M., Hruban R.H., Klein A.P.: Absence of germline BRCA1 mutations in familial pancreatic cancer patients. Can-cer Biol. Ther. 2009, 8, 131-35.
7. Auvinen A., Curtis R.E., Ron E.: Risk of subsequent cancer following breast cancer in men. J. Natl. Cancer Inst. 2002, 94, 1330-32.
8. Barak F., Milgrom R., Laitman Y., Gemer O., Rabinovich A., Piura B., Anteby E., Baruch G.B., Korach J., Friedman E.: The rate of the pre-dominant Jewish mutations in the BRCA1, BRCA2, MSH2 and MSH6 genes in unselected Jewish endometrial cancer patients. Gynecol. Oncol.
2010, 119, 511-15.
9. Barcenas C.H., Hosain M.G.M., Arun B., Zong J., Zhou X., Chen J., Cortada J.M., Mills G.M., Tomlinson G.E., Miller A.R., Strong L.C.,
Amos C.I.: Assessing BRCA carrier probabilities in extended families.
J. Clin. Oncol. 2006, 24, 354-60.
10. Bardeesy N., DePinho R.A.: Pancreatic cancer biology and genetics.
Nat. Rev. Cancer. 2002, 2, 897-909.
11. Begg C.B.: On the use of familial aggregation in population-based case probands for calculating penetrance. J. Natl. Cancer Inst. 2002, 94, 1221-26.
12. Beiner M.E., Finch A., Rosen B., Lubinski J., Moller P., Ghadirian P., Lynch H.T., Friedman E., Sun P., Narod S.A.: Hereditary Ovarian Can-cer Clinical Study Group. The risk of endometrial canCan-cer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. A prospective study. Gynecol. Oncol.
2007, 104, 7-10.
13. Bermejo J,L,, Pérez A,G,, Hemminki K.: Contribution of the Defective BRCA1, BRCA2 and CHEK2 Genes to the Familial Aggregation of Breast Cancer: a Simulation Study Based on the Swedish Family-Cancer Database. Hered. Cancer. Clin. Pract. 2004, 2, 185-91.
14. Biron-Shental T., Drucker L., Altaras M., Bernheim J., Fishman A.:
High incidence of BRCA1-2 germline mutations, previous breast cancer and familial cancer history in Jewish patients with uterine serous papil-lary carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 2006, 32, 1097-1100.
15. Bonadona V., Sinilnikova O., Chopin S., Antoniou A.C., Mignotte H., Mathevet P., Brémond A., Martin A., Bobin J.Y., Romestaing P., Raudrant D., Rudigoz R.C., Léoné M., Chauvin F., Easton D.F., Lenoir G.M., Lasset C.: Contribution of BRCA1 and BRCA2 germ-line muta-tions to the incidence of breast cancer in young women: results from a prospective population-based study in France. Genes Chromosomes Cancer. 2005, 43, 404-13.
16. Brose M.S., Rebbeck T.R., Calzone K.A., Stopfer J.E., Nathanson K.L., Weber B.L.: Cancer risk estimates for BRCA1 mutation carriers identi-fied in a risk evaluation program. J. Natl. Cancer Inst. 2002, 94, 1365-72.
17. Brożek I., Cybulska C., Ratajska M., Piątkowska M., Kluska A., Balabas A., Dąbrowska M., Nowakowska D., Niwińska A., Pamula-Piłat J., Tęcza K., Pękala W., Rembowska J., Nowicka K., Mosor M., Januszkiewicz-Lewandowska D., Rachtan J., Grzybowska E., Nowak J., Steffen J., Limon J.: Prevalence of the most frequent BRCA1 mutations in Polish population. J. Appl. Genet. 2011, 52, 325-30.
18. Brożek I., Ochman K., Dębniak J., Morzuch L., Ratajska M., Stepnowska M., Stukan M., Emerich J., Limon J.: High frequency of BRCA1/2 germline mutations in consecutive ovarian cancer patients in Poland. Gynecol. Oncol. 2008, 108, 433-37
19. Brożek I., Ratajska M., Piatkowska M., Kluska A., Balabas A., Dabrow-ska M., NowakowDabrow-ska D., NiwinDabrow-ska A., Rachtan J., Steffen J., Limon J.:
Limited significance of family history for presence of BRCA1 gene
mu-W., Sosnowski M., Sikorska-Radek P., Bar K., Klijer R., Romuald Z., Małkiewicz B., Borkowski A., Borkowski T., Szwiec M., Posmyk M., Narod S.A., Lubiński J.: BRCA1 mutations and prostate cancer in Po-land. Eur. J. Cancer Prev. 2008, 17, 62-66.
23. De Leeneer K., Coene I., Crombez B., Simkens J., Van den Broecke R., Bols A., Stragier B, Vanhoutte I., De Paepe A., Poppe B., Claes K.:
Prevalence of BRCA1/2 mutations in sporadic breast/ovarian cancer pa-tients and identification of novel de novo BRCA1 mutation in a patient diagnosed with late onset breast and ovarian cancer: implications for ge-netic testing. Breast Cancer Res. Treat. 2011, 132, 87-95.
24. Dite G.S., Whittemore A.S., Knight J.A., John E.M., Milne R.L., Andrulis I.L., Southey M.C., McCredie M.R., Giles G.G., Miron A., Phipps A.I., West D.W., Hopper J.L.: Increased cancer risks for relatives of very early-onset breast cancer cases with and without BRCA1 and BRCA2 mutations. Br. J. Cancer. 2010, 103, 1103-08.
25. Drucker L., Stackievitz R., Shpitz B., Yarkoni S.: Incidence of BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi colorectal cancer patients: prelimi-nary study. Anticancer Res. 2000, 20, 559-61.
26. Duffy D.L., Antill Y.C., Stewart C.J., Young J.P., kConFab Investiga-tors, Spurdle A.B.: Report of Endometrial Cancer in Australian BRCA1 and BRCA2 mutation-positive Families. Twin. Res. Hum. Genet. 2011, 14, 111-18.
27. Easton D.F., Steele L., Fields P., Ormiston W., Averill D., Daly P.A., McManus R., Neuhausen S.L., Ford D., Wooster R., Cannon-Albright L.A., Stratton M.R., Goldgar D.E.: Cancer risks in two large breast can-cer families linked to BRCA2 on chromosome 13q12-13. Am. J. Hum.
Genet. 1997, 61, 120-28.
28. Edwards S.M., Kote-Jarai Z., Meitz J., Hamoudi R., Hope Q., Osin P., Jackson R., Southgate C., Singh R., Falconer A., Dearnaley D.P., Ardern-Jones A., Murkin A., Dowe A., Kelly J., Williams S., Oram R., Stevens M., Teare D.M., Ponder B.A., Gayther S.A., Easton D.F., Eeles R.A.: Cancer Research UK/Bristish Prostate Group UK Familial
Pros-tate Cancer Study Collaborators; British Association of Urological Sur-geons Section of Oncology. Two percent of men with early-onset pros-tate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am. J. Hum.
Genet. 2003, 72, 1-12. L., Crawford B., Hughes K.S., Roche C.A., Ganz P.A., Seldon J., Fabian C.J., Klemp J., Tomlinson G.: Pretest prediction of BRCA1 or BRCA2 mutation by risk counselors and the computer model BRCAPRO. J.
Natl. Cancer Inst. 2002, 94, 844-51.
31. Evans H.S., Lewis C.M., Robinson D., Bell C.M., Møller H., Hodgson S.V.: Incidence of multiple primary cancers in a cohort of women diag-nosed with breast cancer in southeast England. Br. J. Cancer. 2001, 84, 435-40.
32. Evans H.S., Lewis C.M., Robinson D., Bell C.M., Møller H., Hodgson S.V.: Cancer risks in women with 2 breast or ovarian cancers: clues to genetic cancer susceptibility. Int. J. Cancer. 2001, 94, 758-59.
33. Evans D.G., Ahmed M., Bayliss S., Howard E., Lalloo F., Wallace A.:
BRCA1, BRCA2 and CHEK2 c.1100 delC mutations in patients with double primaries of the breast and/or ovaries. J. Med. Genet. 2010, 47, 561-66.
34. Fachal L., Gómez-Caamaño A., Celeiro-Muñoz C., Peleteiro P., Blanco A., Carballo A., Forteza J., Carracedo A., Vega A.: BRCA1 mutations do not increase prostate cancer risk: results from a meta-analysis includ-ing new data. Prostate. 2011, 71, 1768-79.
35. Fanale D., Amodeo V., Corsini L.R., Rizzo S., Bazan V., Russo A.:
Breast cancer genome-wide association studies: there is strength in numbers. Oncogene. 2012, 31, 2121-28.
36. Febrer E., Mestres M., Caballín M.R., Barrios L., Ribas M., Gutiérrez-Enríquez S., Alonso C., Ramón y Cajal T., Francesc Barquinero J.: Mi-totic delay in lymphocytes from BRCA1 heterozygotes unable to reduce the radiation-induced chromosomal damage. DNA Repair (Amst). 2008, 7, 1907-11.
37. Ferrone C.R., Levine D.A., Tang L.H., Allen P.J., Jarnagin W., Brennan M.F., Offit K., Robson M.E.: BRCA germline mutations in Jewish pa-tients with pancreatic adenocarcinoma. J. Clin. Oncol. 2009, 27, 433-38.
38. Fishman A., Dekel E., Chetrit A., Lerner-Geva L., Bar-Am A., Beck D., Beller U., Ben-Baruch G., Piura B., Friedman E., Struewing J.P., Modan B.: Patients with double primary tumors in the breast and ovary- clinical characteristics and BRCA1-2 mutations status. Gynecol. Oncol. 2000, 79, 74-78.
Med. 2008, 359, 2143-53.
43. Friedenson B.: BRCA1 and BRCA2 pathways and the risk of cancers other than breast or ovarian. MedGenMed. 2005, 7, 60.
44. Friedenson B.: The BRCA1/2 pathway prevents hematologic cancers in addition to breast and ovarian cancers. BMC Cancer. 2007, 7, 152.
45. Gallagher D.J., Gaudet M.M., Pal P., Kirchhoff T., Balistreri L., Vora K., Bhatia J., Stadler Z., Fine S.W., Reuter V., Zelefsky M., Morris M.J., Scher H.I., Klein R.J., Norton L., Eastham J.A., Scardino P.T., Robson M.E., Offit K.: Germline BRCA mutations denote a clinicopathologic subset of prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2010, 16, 2115-21.
46. Ginsburg O.M., Kim-Sing C., Foulkes W.D., Ghadirian P., Lynch H.T., Sun P., Narod S.A.: Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group.:
BRCA1 and BRCA2 families and the risk of skin cancer. Fam. Cancer.
2010, 9, 489-93.
47. Goggins M., Hruban R.H., Kern S.E.: BRCA2 is inactivated late in the development of pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence and impli-cations. Am. J. Pathol. 2000, 156, 1767-71.
48. Goshen R., Chu W., Elit L., Pal T., Hakimi J., Ackerman I., Fyles A., Mitchell M., Narod S.A.: Is uterine papillary serous adenocarcinoma a manifestation of the hereditary breast-ovarian cancer syndrome?
Gynecol. Oncol. 2000, 79, 477-81.
49. Górski B., Byrski T., Huzarski T., Jakubowska A., Menkiszak J., Gronwald J., Pluzańska A., Bebenek M., Fischer-Maliszewska L., Grzybowska E., Narod S.A., Lubiński J.: Founder mutations in the BRCA1 gene in Polish families with breast-ovarian cancer. Am. J. Hum.
Genet. 2000, 66, 1963-68.
50. Grenader T., Goldberg A., Shavit L.: Second cancers in patients with male breast cancer: a literature review. J. Cancer Surviv. 2008, 2, 73-78.
51. Grzybowska E., Zientek H., Jasinska A., Rusin M., Kozlowski P., Sob-czak K., Sikorska A., Kwiatkowska E., Gorniak L., Kalinowska E., Utracka-Hutka B., Wloch J., Chmielik E., Krzyzosiak W.J.: High
fre-quency of recurrent mutations in BRCA1 and BRCA2 genes in Polish families with breast and ovarian cancer. Hum. Mutat. 2000, 16, 482-90.
52. Gudmundsdottir K., Ashworth A.: The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene.
2006, 25, 5864-74.
53. Hahn S.A., Greenhalf B., Ellis I., Sina-Frey M., Rieder H., Korte B., Gerdes B., Kress R., Ziegler A., Raeburn J.A., Campra D., Grützmann R., Rehder H., Rothmund M., Schmiegel W., Neoptolemos J.P., Bartsch D.K.: BRCA2 germline mutations in familial pancreatic carcinoma. J.
Natl. Cancer Inst. 2003, 95, 214-21.
54. Hamel N., Kotar K., Foulkes W.D.: Founder mutations in BRCA1/2 are not frequent in Canadian Ashkenazi Jewish men with prostate cancer.
BMC Med. Genet. 2003, 4, 7.
55. Hampel H., Sweet K., Westman J.A., Offit K., Eng C.: Referral for can-cer genetics consultation: a review and compilation of risk assessment criteria. Med. Genet. 2004, 41, 81-91.
56. Hemminki K., Granström C.: Familial clustering of ovarian and endo-metrial cancers. Eur. J. Cancer. 2004, 40, 90-95.
57. Hemminki K., Scelo G., Boffetta P, Mellemkjaer L., Tracey E., Ander-sen A., Brewster H.D., Pukkala E., McBride M., Kliewer E.V., Chia K.S., Pompe-Kirn V., Martos C., Jonasson J.G., Li X., Brennan P.: Se-cond primary malignancies in patients with male breast cancer. Br. J.
Cancer. 2005, 92, 1288-92.
58. Hemminki K., Sundquist J., Bermejo J.L.: How common is familial can-cer? Ann. Oncol. 2008, 19, 163-67.
59. Hemminki K., Chen B.: Familial association of prostate cancer with oth-er cancoth-ers in the Swedish Family-Cancoth-er Database. Prostate. 2005, 65, 188-94.
60. Honrado E., Benítez J., Palacios J.: Histopathology of BRCA1- and BRCA2-associated breast cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006, 59, 27-39.
61. Hubert A., Peretz T., Manor O., Kaduri L., Wienberg N., Lerer I., Sagi M., Abeliovich D.: The Jewish Ashkenazi founder mutations in the BRCA1/BRCA2 genes are not found at an increased frequency in Ash-kenazi patients with prostate cancer. Am. J. Hum. Genet. 1999, 65, 921-24.
62. Jakubowska A., Scott R., Menkiszak J., Gronwald J., Byrski T., Huzar-ski T., GórHuzar-ski B., CybulHuzar-ski C., Debniak T., Kowalska E., Starzyńska T., Ławniczak M., Narod S., Lubinski J.: A high frequency of BRCA2 gene mutations in Polish families with ovarian and stomach cancer. Eur. J.
Hum. Genet. 2003, 11, 955-58.
63. James P.A., Doherty R., Harris M., Mukesh B.N., Milner A., Young
63. James P.A., Doherty R., Harris M., Mukesh B.N., Milner A., Young