Otrzymywanie kwasu 4,5-dimetoksy-2-metylobenzoesowego 330

Niezadowalająca wydajność reakcji oraz uciążliwość oczyszczania produktu skłoniły mnie do poszukiwań innej metody syntezy amidu dietylowego 322. Rozwiązanie problemu znalazłam w publikacji Jahangira i Clarka¹⁵⁸ oraz Charltona i Alauddina.¹⁵⁹ Schemat syntezy opracowanej na podstawie tych dwóch publikacji przedstawiam poniżej.

Substratem wyjściowym był handlowo dostępny aldehyd weratrowy 131, który przeprowadziłam w jego 2-bromopochodną 326 przy użyciu bromu w kwasie octowym.

Reakcję prowadziłam zgodnie z opublikowaną preparatyką¹⁵⁹, jednak zauważyłam, że wydłużając czas reakcji z 5 godzin do 24 jej wydajność wzrosła z 80% do wydajności

ilościowej. Produkt otrzymałam w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 148 – 150 °C (lit.¹⁵⁹ 149 – 151 °C).

Kolejnym etapem było zabezpieczenie grupy karbonylowej aldehydu 326 w postaci acetalu¹⁵⁹ 327 przy użyciu glikolu etylenowego oraz kwasu p-toluenosulfonowego w roli katalizatora. Reakcję prowadziłam w bezwodnym benzenie, ogrzewając mieszaninę reakcyjną do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Deana-Starka. Po dwóch godzinach ogrzewania doprowadziłam układ reakcyjny do temperatury pokojowej,

po czym kwas p-toluenosulfonowy odmyłam 1% roztworem NaOH. Warstwę organiczną suszyłam nad bezwodnym siarczanem (VI) sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymałam czysty produkt w postaci białego ciała stałego.

Wydajność reakcji wynosiła 96%. Strukturę związku 327 potwierdziłam analizą ¹H NMR, której widmo było zgodne z danymi literaturowymi. ¹⁵⁹

Acetal 327 poddałam działaniu n-BuLi wciągu pół godziny, a następnie jodku metylu w celu wymiany atomu bromu na grupę metylową.¹⁵⁸ Reakcję prowadziłam w THF, w atmosferze argonu, w temperaturze -72 °C. Po 2 godzinach usunęłam łaźnię chłodzącą. Gdy układ reakcyjny osiągnął temperaturę pokojową dodałam 20% roztworu NH₄Cl. Po rozdzieleniu warstw warstwę wodną ekstrahowałam eterem dietylowym.

Połączone ekstrakty organiczne suszyłam nad bezwodnym siarczanem (VI) sodu.

Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymałam brązowy olej. Produkt 328 oczyściłam na kolumnie chromatograficznej w celu pozyskania czystej próbki do przeprowadzenia analizy spektralnej. Wynik analizy ¹H NMR, który był zgodny z danymi literaturowymi¹⁵⁸, potwierdził strukturę związku. W czasie oczyszczania surowego produktu metodą chromatografii kolumnowej, jak i podczas wykonywania analizy TLC acetal 328 częściowo hydrolizował do aldehydu 329. Dlatego do dalszych przekształceń wykorzystywałam nieoczyszczony produkt 328.

Surowy produkt 328 rozpuściłam w eterze dietylowym i dodałam 10% roztworu HCl, w celu hydrolizy acetalu. Reakcję hydrolizy prowadziłam 2 godziny w temperaturze pokojowej na mieszadle magnetycznym. Produktem był gęsty ciemny olej, który oczyszczałam chromatograficznie. Czysty produkt 329 otrzymałam w postaci jasnego oleju, który krzepł dając beżowe bezpostaciowe ciało stałe o temperaturze topnienia 71 – 73 °C (lit.¹⁵⁸ 73 – 74 °C). Strukturę związku 329 potwierdziłam przy pomocy analizy ¹H NMR, której wynik porównałam z widmem opisanym w literaturze.

Kolejnym etapem syntezy było utlenienia aldehydu 4,5-dimetoksy-2-metylobenzoesowego 329 do odpowiedniego kwasu 330. Również tę reakcję prowadziłam wg opisanej metody.¹⁵⁸ Utleniaczem był wygenerowany in situ Ag₂O.

Według podanej preparatyki rozpuszczony w etanolu aldehyd miesza się z zawiesiną tlenku srebra w roztworze NaOH w temperaturze od 50 – 60 °C przez 1 – 2 godzin, do momentu, kiedy substrat nie będzie widoczny na płytkach TLC. Prowadząc reakcję zgodnie z opisaną preparatyką otrzymałam produkt 330 z niską wydajnością 24%.

W mieszaninie poreakcyjnej przeważał nieprzereagowany substrat 329. Obecny był także alkohol benzylowy. Aby polepszyć wydajność próbowałam wydłużyć czas reakcji do 5 godzin, dodać niewielkiej ilości amoniaku w roli katalizatora, podnieść temperaturę ogrzewania. Jak się okazało te wszystkie próby przyniosły umiarkowane rezultaty.

Ponieważ aldehyd 329 dość słabo rozpuszczał się w temperaturze pokojowej w objętości etanolu podanej w przepisie literaturowym, ogrzałam roztwór do maksymalnie 50 °C w celu całkowitego rozpuszczenia, co też nie wpłynęło znacząco na wydajność reakcji.

Trzykrotne zwiększenie objętości etanolu pozwoliło mi otrzymać kwas z wydajnością 65%.

Obróbka reakcji pozwoliła łatwo rozdzielić produkt reakcji 330 od innych składników mieszaniny poreakcyjnej. Po upływie 2,5 godziny odparowałam etanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór wodny ekstrahowałam trzykrotnie eterem dietylowym. Po wysuszeniu połączonych ekstraktów i odparowaniu rozpuszczalnika we frakcji tej znajdował się nieprzereagowany substrat 329 oraz śladowe ilości alkoholu benzylowego. Pozostałą warstwę wodną zakwasiłam stężonym kwasem solnym do pH ~1. Wypadł biały osad, który rozpuścił się po dodaniu CH2Cl2. Rozdzieliłam warstwy. Warstwę wodną ekstrahowałam czterokrotnie chlorkiem metylenu.

Po wysuszeniu połączonych ekstraktów organicznych oraz odparowaniu rozpuszczalnika otrzymałam produkt w postaci białego osadu. Kwas 330 rekrystalizowałam z mieszaniny rozpuszczalników octan etylu/heksan otrzymując kryształy o temperaturze topnienia 142 – 144 °C (lit.¹⁵⁸ 139 – 141 °C krystalizowany z EtOH/H₂O). Wynik analizy ¹H NMR zgodny jest z literaturą.

3.2.1.3 Synteza N,N-dietylo-4,5-dimetoksy-2-metylobenzamidu 322 z kwasu 4,5-dimetoksy-2-metylobenzoesowego 330

Z tak przygotowanego kwasu 330 z wprowadzoną już grupą metylową przystąpiłam do syntezy amidu N,N-dietylowego 322. Syntezę przeprowadziłam, wg opracowanej wcześniej procedury, tj. z kwasu 330 otrzymałam chlorek kwasowy in situ stosując SOCl₂ z dodatkiem kropli DMF. Dietyloaminę 306 rozpuściłam w chlorku metylenu i dodałam roztwór 0,5 M KOH. Mieszaninę umieściłam w łaźni woda-lód na mieszadle magnetycznym.

MeO

Rozpuszczony w chlorku metylenu chlorek kwasowy 331 dodałam porcjami przy bardzo intensywnym mieszaniu (Schemat 90). Po upływie 2,5 godzin rozdzieliłam warstwy.

Warstwę wodną ekstrahowałam chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu połączonych ekstraktów i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymałam czysty produkt w postaci żółtawego krzepnącego oleju. Amid 322 wykrystalizował z eteru dietylowego w postaci jasnych kryształów o temperaturze topnienia 58 – 60 °C. Strukturę związku potwierdziłam za pomocą analizy ¹H NMR. Dwa tryplety przy 1,05 ppm oraz 1,26 ppm przypisałam protonom dwóch grup metylowych. Singlet przy 2,23 ppm przypisałam protonom grupy metylowej. Sygnał w postaci kwartetu przy 3,16 ppm pochodził od dwóch protonów jednej grupy metylenowej. Sygnał pochodzący od protonów drugiej grupy metylenowej miał postać multipletu w zakresie 3,84 – 3,90 ppm. Sygnały w postaci singletów pochodzące od protonów grup metoksylowych występowały przy 3,85 ppm oraz 3,88 ppm. Dwa protony aromatyczne dały sygnał w postaci singletu przy 6,69 ppm.

Widmo masowe potwierdziło masę cząsteczkową związku – watrość jonu molekularnego wynosiła m/z 251.

W literaturze amid 322 został opisany, jako olej.¹⁵⁸