Otrzymywanie tabletek

W wyniku przeprowadzonych prac badawczych stwierdzono krytyczny wpływ siły nacisku stosowanego do produkcji brykietów na etap tabletkowania. Wartość parametru odporności na zgniatanie brykietów kształtują dwa czynniki. Pierwszym jest siła nacisku zastosowana podczas kompresji. Na drugi czynnik składają się właściwości substancji wyjściowych wchodzących w skład mieszanki przeznaczonej do brykietowania. Każda substancja posiada własną skłonność do odkształceń pod wpływem siły [78]. Dodatkowo właściwości te mogą ulegać fluktuacji wynikającej ze zmienności cech między partiami materiałów. Z tego powodu oba czynniki są krytyczne i powinny zostać objęte szczegółową kontrolą.

W ramach przeprowadzonej optymalizacji limit akceptacji dla parametru odporności na zgniatanie brykietów został zmieniony. Zakres nowego limitu został wyznaczony na podstawie danych zgromadzonych po zbrykietowaniu czterech serii badanego produktu leczniczego, w trakcie którego zastosowano nacisk o wartości 6,5 kN. Sama wartość nacisku podczas brykietowania została wybrana arbitralnie. W zamyśle miała umożliwić otrzymywanie mniej twardego brykietu aniżeli dotychczas. Jednocześnie brykiety nie mogły

94

być zbyt miękkie, aby nie ulegały uszkodzeniom mechanicznym w czasie wytwarzania. Dodatkowo wartość odporności na zgniatanie brykietów miała umożliwić (wg matrycy DoE) produkcję tabletek o pożądanych cechach w stosunkowo najszerszym zakresie stosowanych wartości nacisków podczas tabletkowania. Na podstawie statystyki rozkładu wartości odporności na zgniatanie pojedynczych brykiet wyznaczono nowy limit z uwzględnieniem dodatkowych około 10 N dla dolnej oraz górnej granicy. Tym samym przedział akceptacji został zmieniony z 78-167 N na 55-105 N (rycina 24, tabela 34). W praktyce oznaczało to zawężenie zakresu o 39 N oraz preferowanie brykietów o niższej odporności na zgniatanie aniżeli dotychczas produkowane.

Tabela 34. Zestawienie wartości parametrów statystycznych odporności na zgniatanie brykietów

czterech serii badanego produktu leczniczego wyprodukowanych z naciskiem 6,5 kN.

Parametry statystyczne Odporność na zgniatanie [N] Średnia 84 Mediana 85 Minimum 66 Maksimum 96 Dolny kwartyl 80 Górny kwartyl 89 Odchylenie standardowe 6 Błąd standardowy 0

95

Rycina 24. Wykres ramka-wąsy wartości parametru odporność na zgniatanie brykietów czterech serii

badanego produktu leczniczego wyprodukowanych z naciskiem 6,5 kN. Czerwone linie przedstawiają nowe wartości limitów.

Zakładając, że brykiety będą charakteryzowały się zbliżoną twardością w poszczególnych seriach, można spodziewać się, że granulat z nich uzyskany do produkcji tabletek zapewni mniejszą zmienność procesu na etapie tabletkowania. Występująca zmienność właściwości materiałów wyjściowych pomiędzy różnymi partiami będzie kompensowana poprzez dostosowanie siły nacisku. Wytworzenie brykietów charakteryzujących się ściśle określoną średnią wartością odporności na zgniatanie jest nadrzędnym celem, ponieważ jest to parametr kontroli wewnątrzprocesowej. Narzędziem umożliwiającym osiągnięcie tego założenia jest regulacja za pomocą siły nacisku. Wartości graniczne nacisków adekwatnych do nowo ustalonych granic zostały obliczone na podstawie zależności między przyłożonym naciskiem a odpornością na zgniatanie uzyskanych brykietów. Dane zostały uzyskane w wyniku realizacji matrycy eksperymentów DoE. Wartości dolnej oraz górnej granicy zostały zaokrąglone do wartości całkowitych. W wyniku tych zabiegów zakres siły nacisków podczas brykietowania został zmieniony z 5-10 kN na 5-8 kN.

Dodatkową korzyścią wynikającą z zastosowania niższych wartości sił kompresji do produkcji brykietów oraz tabletek jest mniejsze zużywanie się elementów roboczych tabletkarki oraz oprzyrządowania. Mniejsze obciążenie może przyczynić się do dłuższej żywotności urządzeń.

Na podstawie analizy niezgodności, jakie zostały wygenerowane podczas rutynowej produkcji badanego produktu leczniczego, etap powlekania tabletek został wytypowany jako

96

źródło problemów technologicznych. Wstępnie ustalono, że odporność na zgniatanie tabletek w czasie procesu powlekania ulega obniżeniu. Przyjętą dotychczasową strategią produkcyjną było wytwarzanie rdzeni o wartościach odporności na zgniatanie mieszczących się w górnym limicie specyfikacji. W trakcie procesu powlekania następował spadek wartości parametru odporności na zgniatanie, a przyjęta strategia postępowania nie gwarantowała, że za każdym razem wszystkie tabletki powlekane będą posiadały wartość tego parametru mieszczącą się w przyjętych limitach.

3.4.2. Powlekanie

Doświadczenia przeprowadzone na seriach półtechnicznych pokazały, że produkt może charakteryzować się różną wartością odporności na zgniatanie tabletek powlekanych w zależności od zastosowanych schematów nastaw parametrów procesowych. Tym samym hipoteza robocza mówiąca o wpływie wartości ustawień parametrów procesowych została potwierdzona.

W ramach optymalizacji należało wyeliminować trend spadkowy wartości parametru odporności na zgniatanie, który występował podczas powlekania tabletek w sytuacji zastosowania natrysku metodą przerywaną (seria I). Osiągnięcie tego założenia było możliwe poprzez wdrożenie schematu parametrów, którymi posłużono się podczas powlekania serii półtechnicznych II lub III. W obu przypadkach został zastosowany ciągły natrysk zawiesiny do powlekania. W przypadku serii II nastąpił spadek średniej wartości odporności na zgniatanie w stosunku do rdzeni, co można przypisać szybkości podawania zawiesiny do powlekania na poziomie 60 mL/min. Niższa szybkość podawania zawiesiny do powlekania o 10 mL/min (seria III) skutkowała nieznacznym wzrostem średniej wartości odporności na zgniatanie tabletek powlekanych w odniesieniu do tabletek niepowlekanych. Biorąc pod uwagę wartości granic parametru odporności na zgniatanie dla tabletek niepowlekanych i powlekanych, które wynoszą odpowiednio 150-200 N oraz 140-200 N, najbardziej pożądanym rozwiązaniem jest brak trendu wzrostowego lub niewielki spadek wartości średniej. Uwzględniając te przesłanki ustanowiono limit parametru szybkości natrysku wynoszący 50-60 mL/min, przy czym będzie prowadzony natrysk 55 mL/min (wartość centralna). Mając na uwadze potencjalną możliwość przekroczenia limitów specyfikacji przez tabletki powlekane w przypadku, gdy odporność na zgniatanie rdzeni będzie blisko którejkolwiek z granic limitu, postanowiono, że w procesie tabletkowania otrzymane rdzenie będą miały wartości odporności na zgniatanie zbliżone do około 175 N.

98