Me
Schemat 12(CO a)2. DMSO
Et3N A'' CH2=CHOCOa^ p } j
Ph"" y "R
Me
> R
c r .n . M e > - 0 ^ o V 5 ^ Schemat 13 HC1 MeOH 'O ui A M IN O K W A S Y N -A L K IL O W A N Ehydu. W tych warunkach, przy zastosowaniu osłony alkoksykarbonylowej, powstaje mieszanina produktów polikondensacji. Aby wyeliminować nie pożądane reakcje uboczne, jako grupy ochronnej w łańcuchu bocznym li zyny użyto grupy ftaloilowej [56]. Rozwiązaniem mogłaby być również kom binacja grup benzylowej i benzyloksykarbonylowej na tym samym atomie azotu [75].
W celu wykorzystania metody N-alkilowania opracowanej przez zespół Benoitona [46] do syntezy pochodnych N-a-metylolizyny zaproponowano osłonę grupy o am inow ej w postaci 4,5-difenylo-4-oksazolin-2-onu (rys. 5) [76]. G rupa ta jest stabilna w warunkach alkilowania przy użyciu jo d k u mety lu wobec wodorku sodu w tetrahydrofuranie.
HLys(Ox)OH
N H ,
I
™CH---GOOH
Rysunek 5
Najlepsze rezultaty selektywnego N-alkilowania pochodnych lizyny uzys kuje się przy zastosowaniu reakcji M itsunobu, w której substratam i są od powiedni alkohol oraz ester N-tosylo-N'-alkoksykarbonylolizyny lub ornityny [63]. Reakcja zachodzi w łagodnych warunkach i nie prowadzi do alkilowania słabo kwasowego azotu uretanowego. W procesie tym nie stwierdzono racemi- zacji. Niedogodnością tej metody jest z pewnością konieczność stosowania grupy tosylowej, wymagającej usuwania na drodze redukcji sodem w ciekłym amoniaku [77]. Ponadto w wypadku użycia p-toluenosulfonamidu {pKa - 11,7 [62]) alkilowanie przebiega do końca jedynie w pozycji a [63]. Trudność tę przezwyciężono przez zastosowanie trifluorometylosulfonamidu, który jest silniej kwasowy (pKa = 7,5, [62]).
Opracowano też metody selektywnego metylowania lizyny i ornityny w pozycji co. W pierwszej z nich, zaproponowanej przez Belayewa [78], sub stratami były aminolaktamy i ich pochodne N-ftaloilowe lub N-tritylowe, które metylowano za pomocą M el/Ag20 /D M F (metoda Olsena [48]) lub ogrzewając z formaldehydem i redukując trietylosilanem w TFA/CHC13 (schemat 14).
Druga z metod [79] bazuje na redukcyjnym alkilowaniu N-a-Boc-lizyny najpierw aldehydem benzoesowym (etap ten jest identyczny jak w metodzie omawianej w poprzednim rozdziale [54]), a następnie formaldehydem z za stosowaniem jak o reduktora cyjanoborowodorku sodu. G rupa benzylowa jest następnie usuwana wodorolitycznie, co prowadzi do N-a-Boc-N-co-metylolizy- ny (schemat 15).
Mel/Agj O/DMF PhtN ,N H Ó X = CH2,(C H 2)2 'C H 3 Schemat 14 NHBoc h 2n - c h2— ( C H ^ H NaOH PhCHO C O O H NHBoc IjłHBoe Ph— C H = N - C H 2— (C H 2)3<pH C O O N a NaBH4, H + NHBoc CH? NHBoc H 3 C -H N -(C H 2)4C H P h -C H 2- N - ( C H 2)4C H P h -C H 2- N H - ( C H 2)4^ H C O O H CO O H C O O H Schemat 15 - J A M IN O K W A S Y N -A L K IL O W A N E
UW AGI KOŃCOW E
N-alkiloaminokwasy znalazły szerokie zastosowanie w badaniach związa nych z różnymi aspektami chemii i biologii peptydów. Do najważniejszych nalpyą badania konformacyjne oraz poszukiwanie zależności pomiędzy struk tu rą a aktywnością peptydów. N-alkilowanie wiązania peptydowego podwyż sza jego odporność na degradację enzymatyczną oraz obniża skłonność pep tydów do agregacji. Ze względu na duże znaczenie N-alkiloaminokwasów opracowano liczne metody ich syntezy, które starałem się zebrać w niniejszym artykule. Znalezienie nowych, wydajniejszych procedur otrzymywania tytuło wych związków pozostaje ciągle aktualne, szczególnie w odniesieniu do diami- nokwasów (lizyny, ornityny) oraz tryptofanu.
SKRÓTY STOSOWANE W TEKŚCIE GnRH - czynnik uwalniający gonadotropin?
LH-RH - czynnik uwalniający hormon lute-inizujący
Hmb - 2-hydroksy-4-metoksybenzyl Boc — f-butoksykarbonyl
Z benzyloksykarbonyl THF - tetrahydrofuran TFA - kwas trifluorooctowy Fmoc — 9-fluorenylometoksykarbonyl
TsOH — kwas p-toluenosulfonowy TPP — trifenylofosfina
DEAD — ester dietylowy kwasu azodikar-boksylowego
Dod — 4,4'-dimetoksydifenylometyl Doda — chlorek
4,4'-dimetoksydifenylo-metylu
DMF — dimetyloformamid Pht — ftaloil
PIŚMIENNICTWO CYTOWANE
[1] A. R u eg g er, M. K uhn, H. L ich ti, H.-R. L o o s li, R. H u g u e n in , C. Q u iq u e r e z , A. von W artb u rg, Helv. Chim. Acta, 1976, 59, 1075.
[2] C. R. S tille r , J. D u p re, M. G ent, M. R. Jen n er, P. A. K eow n , A. L a u p a c is, R. Mar- te ll, N. W. R od ger, B. v o n G r a ffen ried , B. M. J. W olfe, Science, 1984, 223, 1362. [3] A. H.-J. W ang, G. U g h e tto , G. J. Q u ig le y , T. H a k o sh im a , G. A. v a n d er Marel,
J. H. van B oom , A. R ich, ibid., 1984, 225, 1115.
[4] P. K. C h a k ra v a r ty , R. K. O lsen , Tetrahedron Lett, 1987, 1613. [5] M. M. v a n D y k e, P. B. D erv a n , Science, 1984, 225, 1122.
[ 6] M. J. O. A n te u n is, R. E. A. C a lle n s, D. K. Ta vern ier, Eur. J. Biochem., 1975, 58, 259. [7] T. T e sh im a , M. N ish ik a w a , I. K u b o ta , T. S h ib a, Y. Iw ai, S. O m u ra, Tetrahedron
Lett., 1988, 29, 1963.
[ 8] J. M. R a m a n ju lu , M. M. J o u llie , ibid., 1996, 37, 311.
[9] P. J o u in , J. P o n c e t, M.-N. D u fo u r, A. P a n t a lo n i, B. C a stro , J. Org. Chem., 1989, 54, 617.
[10] R. B o n jo u k lia n , T. A. Sm itk a, A. H. H u n t, J. L. O c c o lo w it z , T. J. P eru n , L. D o o lin , S. S te v e n s o n , L. K n a u ss, R. W ija y a ra tn e , S. S cew czy k , G. M. L. P a tte r s o n , Tet rahedron, 1996, 52, 395.
[11] R. T. S ch u m a n , R. B. R o th e n b e r g e r , C. S. C a m p b e ll, G. F. S m ith , D. S. G if- fo rd -M o o re , J. W. P a sc h a l, P. D. G e s e llc h e n , J. Med. Chem., 1995, 38, 4446.
A M IN O K W A S Y N -A L K IL O W A N E 79 [12] j. P- S p rin ger, R. J. C o le, J. W. D o rn er , R. H. Cox, J. L. R ich ard , C. L. B arnes,
D. van der H elm , J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 2388.
[13] Y. A. O v c h in n ik o w , V. T. Iv a n o w , Tetrahedron, 1975, 31, 2177.
[ 14] G. R. P e ttit, Y. K a m a n o , C. L. H era ld , A. A. T u in m an , F. E. B o e ttn er , H. K izu, J. M. S ch m id t, R. L. C erny, L. B a c z y n sk ij, K. B. Tom er, R. J. B on tem s, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 6883.
[15] P. G rieco, Y. S. H on , A. P er ez -M ed ra n o , ibid., 1988, 110, 1630.
[16] F.-J. M arner, R. E. M o o r e, K. H ir o tsu , J. C lard y, J. Org. Chem., 1977, 42, 2815. [17] G. R. P e ttit, Y. K a m a n o , C. L. H era ld , C. D u fresn e, R. B. B ates, J. M. Sch m id t,
R. L. C erny, H. K iz u , ibid., 1990, 55, 2989.
[18] K. O k a m o to , J. H. Q u a ste i, Br. J. Pharmacol., 1975, 59, 551.
[19] A. W. S a n g ster , S. E. T h o m a s, N. L. T in g lin g , Tetrahedron, 1975, 31, 1135. [20] Y. K a k im o to , S. A k a za w a , J. Biol. Chem., 1970, 245, 5751.
[21] I. Z. S iem io n , Biostereochemia, PWN Warszawa 1985, str. 133.
[22] F. H aviv, T. D. F it z p a tr ic k , C. J. N ic h o ls , R. E. S w enson , E. N. Bush, G. D iaz, A. N g u y e n , H. N. N e lla n s , D. I H offm an , H. G h an b ari, E. S. J o h n so n , S. Love, V. A. C y b u lsk i, J. G reer, J. Med. Chem., 1992, 35, 3890.
[23] B. V ito u x , A. A u b ry, M. T h o n g C un g, M. M arraud, Int. J. Pept. Protein Res., 1986,27, 617.
[24] M. M arraud, V. D u p o n t, V. G ran d , S. Z e rk o u t, A. L ecoq , G. B ou ssard , J. V id ai, A. C o lle t, A. A u b ry, Biopolymers, 1993, 33, 1135.
[25] M. K aw ai, U. N a g a i, Chem. Lett., 1984, 1835.
[26] P. M a n a v a la n , F. A. M om an y, Biopolymers, 1980, 19, 1943.
[27] M. K aw ai, N. F u k u ta , N. Ito, T. K agam i, Y. B u tsu gan , M. M aruyam a, Y. K udo, Int. J. Pept. Protein Res., 1990, 35, 452.
[28] B. S. P itz e le , R. W. H a m ilto n , K. D. K u dla, S. T sy m b a lo w , A. S ta p e lfe ld , A. S a vage, M. C la le , D. L. H am m on d , D. W. Jan sen , Jr., J. Med. Chem., 1994, 37, 888. [29] R. S ch m id t, A. K a lm a n , N. N. C hu ng, C. L em ieu x, C. H o r v a th , P. W. S ch ille r, Int.
J. Pept. Protein Res., 1995, 46, 47.
[30] R. H. M azur, P. A. Jam es, D. A. T yn er, E. A. H a llin a n , J. H. S anner, R. S ch u lze, J. Med. Chem., 1980, 23, 758.
[31] P. C o r d o p a tis, F. M a n essi-Z o u p a , D. T h e o d o r o p o u lo s , R. B osse, R. B ou lley, S. G a g n o n , E. Eischer, Int. J. Pept. Protein Res., 1994, 44, 320.
[32] G. C a lie n d o , A. C a lig n a n o , P. G r iec o , F. M an u so, E. P e r is s u tti, A. S a n tin i, V. S a n ta g a d a , Biopolymcrs, 1995, 36, 409.
[33] F. H aviv, T. D. F itz p a tr ic k , R. E. S w e n so n , C. J. N ic h o ls, N. A. M ort, E. N. Bush, G. D iaz, G. B am m crt, A. N g u y e n , N. S. R h u ta sel, H. N. N e lla n s, D. J. H offm an, E. S. J o h n so n , J. G reer, J. Med. Chem., 1993, 36, 363.
[34] J. E. Ri vier, G. J ia n g , J. P o rter , C. A. H oeger. A. G rey C raig, A. C orrig a n , W. V ale, C. L. R ivier, ibid., 1995, 38, 2649.
[35] K. M arks, I. Z. S ie m io n , A. S u ch a r d a -S o b cz y k , Pol J. Chem., 1982, 56, 109. [36] I. Z. S iem io n , K. M arks, A. S u ch a rd a -S o b czy k , Bull. Pol. Acad. Sei., 1983, 31, l. [37] T. J o h n so n , M. Q u ib e ll, R. C. S h ep p ard , J. Pept. Sei., 1995, 1, 11.
[38] R. C. de M ilto n , S. C. F. M ilto n , P. A. A dam s, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6039. [39] J. B edford , C. H y dc, T. J o h n so n , W. J un, D. O w en, M. Q u ib ell, R. C. S h epp ard , Int.
J. Pept. Protein Res., 1992, 40, 300.
[40] C. Hydu, T. J o h n s o n , D. O w en, M. Q u ib e ll, R. C. S h ep p ard , ibid., 1994, 43, 431. [41] E. A th e r to n , L. R. C am eron , L. E. C am m ish , A. D rylan d , P. G od ard , G. P. P r ie s t ley, J. D. R ic h a r d s, R. C. S h ep p ard , J. D. W ade, B. J. W illia m s, Innovations and
Perspectives in Solid Phase Synthesis, red. R. Epton, SPCC, UK, 1990, str 11.
[42] R. J. S im on , R. S. K a n ia , R. N. Z u ck erm an n , V. D. H uebner, A. Jew ell, S. B a n v ille, S. Ng, L. W ang, S. R o se n b e r g , C. K. M arlo w e, C. S p ellm ey er, R. Tan, A. D. F r a n kel, D. V. S a n ti, F. E. C o h en , P. A. B a rlctt, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1992, 89, 9367.
[43] J. R. C o g g in s, N. L. B e n o ito n , Can. J. Chem, 1971, 49, 1968. [44] J. R. M c D er m o tt, N. L. B e n o ito n , ibid., 1973, 51, 2555. [45] J. R. M c D er m o tt, N. L. B e n o ito n , ibid., 1973, 51, 1915.
[46] S. T. Cheung, N. L. Benoiton, ibid., 1977, 55, 906.
[47] S. T. C heun g, N. L. B e n o ito n , ibid., 1977, 55, 911. [48] R. K. O lsen , J. Org. Chem., 1970, 14, 1912.[49] R. T. S ch u m an , P. D. G e se llc h e n , E. L. S m ith w ic k , R. C. A. F r e d e r ic k s o n , Peptides:
Proceedings o f the 8th American Peptide Symposium red. V. J. Hruby, D . H. Rich, Pierce
Chemical Co., Rockford IL, 1983, str. 143.
[50] F. M. F. Chen, N. L. B e n o ito n , Can. J. Chem., 1977, 55, 1433.
[51] H. M eerw ein , G. H in z, P. H ofm an n , E. K r ö n in g , E. P fe il, J. Prakt. Chem., 1937,17. [52] D. W. H a n sen , Jr., D. P ilip a u s k a s , J. Org. Chem., 50, 945 (1985)
[53] J. M arch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th edition, Wiley-Interscience, New York 1992, str. 898.
[54] P. Q u itt, J. H e ler b a c h , K. V o g ler, Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 327. [55] S. T. C heun g, N. L. B e n o ito n , Can. J. Chem., 1977, 55, 916.
[56] M. F r e id in g e r , J. S. H in k le, D. S. P e r lo w , B. H. A riso n , J. Org. Chem, 1983, 48, 77. [57] J. A u erb ach , M. Z am ore, S. M. W ein reb , ibid., 1976, 41, 725.
[58] L. A. C arp in o , G. Y. H an, ibid., 1972, 37, 3404.
[59] E. A th e r to n , R. C. S h ep p ard , Solid Phase Synthesis. A Practical Approach, Oxford Uni versity Press, Oxford 1989.
[60] R. W. A. Luke, P. G. T. B oyce, E. K. D o r lin g , Tetrahedron Lett., 1996, 37, 263. [61] O. M itsu n o b u , Synthesis, 1981, 1.
[62] M. L. E d w ard s, D. M. S tem erick , J. R. M c C a rth y , Tetrahedron Lett, 1990, 31, 3417. [63] G. S ta v r o p o u lo s , K. A th a n a s s o p o u lo s , V. M agafa, D. P a p a io a n n o u , Peptides.
Proceedings o f the 22nd European Peptide Symposium, red. C. H. Schneider, A. N. Eberle, 1993
ESCOM Science Publishers B. V. str. 173.
[64] C. J. E a s to n , K. K o c iu b a , S. C. P e te r s, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991, 1475. [65] K. K a lju ste , A. U n d en , Int. J. Pept. Protein Res., 1993, 42, 118.
[66] R. W. H a n so n , H. D. Law, J. Chem. Soc., 1965, 7285. [67] P. A. G r iec o , A. B ah sas. J. Org. Chem., 1987, 52, 5746. [68] H. D eck er, P. B eck er, Ann., 1913, 395, 362.
[69] J. O ’D o n n e l, W. A. Bruder, B. W. D a u g h e r ty , D. Liu, K. W o jc ie c h o w s k i, Tetrahed ron Lett, 1984, 25, 3651.
[70] F. E ffen b erg er, U. Burkard, J. W illfa h rt, J. Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 1984, 22,65. [71] U. G ro eg e r, K. D ran z, K. K lenk , Angew. Chem, 1992, 104, 222.
[72] W. O p p o lz e r , O. Tam ura, J. D ee r b e r g , Helv. Chim. Acta, 1992, 75, 1965. [73] W. O p p o lz e r , P. C in ta s-M o ren o , O. T am u ra, ibid, 1993, 76, 187. [74] C. A gam i, F. C o u ty , B. P rin ce, C. P u c h o t, Tetrahedron, 1991, 47, 4343. [75] F. G. S a litu r o , N . A garw al, T. H ofm an n , J. Med. Chem, 1987, 30, 286.
[76] N. L. B e n o ito n , P. M a th ia p a r n a m , Peptides 1980, Proceedings o f the 16th European
Peptide Symposium, red. K. Brunefeldt, Scriptor, Copenhagen, 1981, str. 221.
[77] V. du V ig n ea u d , O. K. B ehren s, J. Biol. Chem, 1937, 117, 27. [78] A. B e la y e w , E. V. K ra sk o , Synthesis, 1991, 417.
[79] R. A n d r u sz k ie w ic z , Pol. J. Chem, 1988, 62, 257.