Niniejsza rozprawa doktorska prezentuje zbiór artykułów naukowych poświęconych tematyce rekrystalizacji amorficznych substancji czynnych farmaceutycznie (API), możliwych przyczyn tego zjawiska, jak i metod zapobiegania tego procesu.
Analizę zjawiska rekrystalizacji przedstawiłam na przykładzie dwóch substancji aktywnych farmaceutycznie, salolu i sildenafilu, które charakteryzują się wysoką niestabilnością fizyczną w fazie amorficznej. Do monitorowania procesu rekrystalizacji posłużyłam się wieloma różnorodnymi technikami badawczym, to jest: szerokopasmową spektroskopią dielektryczną (BDS), różnicową kalorymetrią skaningową (DSC), spektroskopią w podczerwieni (FTIR), rentgenografią strukturalną (XRD) oraz mikroskopią optyczną (OM). Mnogość zastosowanych metod badawczych zapewniła dogłębny wgląd w naturę tego procesu, a także pokazała spójność otrzymanych wyników. W celu jak najlepszego odzwierciedlenia warunków produkcji i przechowywania amorficznych substancji, badania rekrystalizacji prowadzone były w warunkach izotermicznych oraz nieizotermicznych. Opis danych eksperymentalnych za pomocą modelu Avramiego, Avramiego-Avramova oraz Ozawy pozwolił mi na uzyskanie parametrów kinetyki krystalizacji badanych substancji takich jak: wymiarowości zarodka kryształu (n), szybkość procesu (k), czas krystalizacji (cr) oraz indukcji (t0), a także wysokość bariery aktywacji (Ea) by zapoczątkowane zostało to zjawisko. Otrzymane wyniki pokazują, że zastosowane modele dają bardzo zbliżone wartości parametrów kinetyki krystalizacji i mogą być stosowane wymiennie do opisu mechanizmu tego procesu.
Powszechnie uznaje się, że głównym czynnikiem kontrolującym zjawisko rekrystalizacji ze stanu amorficznego jest ruchliwość molekularna. Świadczą o tym znalezione przeze mnie (artykuł 1) korelacje pomiędzy czasami relaksacji -procesu () a czasem krystalizacji cr
oszacowanym z modelu Avramiego-Avramova oraz pomiędzy liczbą skorelowanych molekuł Nc
a czasem indukcji, t0 jak i Nc a cr. Dodatkowo wykazałam, że relaksacja obserwowana
76
w sildenafilu nie jest procesem JG, co wyklucza ją jako prekursor procesu , a tym samym jako przyczynę rekrystalizacji.
Dowiodłam również, że teoretyczne przewidywania stabilności w szkle (używając rozszerzonego modelu Adama – Gibbsa) nie są zgodne z przeprowadzonym eksperymentem.
W drugiej kolejności przedstawiłam możliwość stabilizacji fizycznej amorficznych układów.
W tym celu użyte zostały nieorganiczne porowate matryce wykonane z tlenku glinu (membrany AAO). Wyniki pokazują (artykuł 3), że w przypadku salolu umieszczonego w membranach AAO, których średnica porów była mniejsza niż 73 nm, krystalizacja nie zachodziła. Co więcej, pokazałam, że matryce AAO mogą być również skutecznym narzędziem do wymuszania geometrii formowanych kryształów, tak by otrzymane zostały kryształy o pożądanych przez przemysł właściwościach fizykochemicznych.
Reasumując, cel badań przestawiony w niniejszej rozprawie doktorskiej jakim było znalezienie możliwych relacji pomiędzy rekrystalizacją a dynamiką molekularną, a także metod stabilizacji, został osiągnięty.
77
S TRESZCZENIE ROZPRAWY DOKTORSKIEJ
Niniejsza rozprawa doktorska prezentuje zbiór artykułów naukowych (1-3) poświęconych tematyce rekrystalizacji amorficznych substancji czynnych farmaceutycznie (API), możliwych przyczyny tego zjawiska jak i metod zapobiegania tego procesu.
Analizę zjawiska rekrystalizacji przedstawiono na przykładzie dwóch substancji aktywnych farmaceutycznie: salolu i sildenafilu, które charakteryzują się wysoką niestabilnością fizyczną w fazie amorficznej. Do monitorowania procesu rekrystalizacji posłużono się wieloma różnorodnymi technikami badawczym, tj.: szerokopasmową spektroskopią dielektryczną (BDS), różnicową kalorymetrią skaningową (DSC), spektroskopią w podczerwieni (FTIR), rentgenografią strukturalną (XRD) oraz mikroskopią optyczną (OM). Ponadto, w celu jak najlepszego odzwierciedlenia warunków produkcji i przechowywania amorficznych substancji, badania rekrystalizacji prowadzone były w warunkach izotermicznych oraz nieizotermicznych.
Do opisu danych eksperymentalnych posłużono się modelami Avramiego, Avramiego-Avramova oraz Ozawy, które pozwoliły na oszacowanie parametrów kinetyki krystalizacji badanych substancji takich jak: wymiarowości zarodka kryształu (n), szybkość procesu (k), czas krystalizacji (cr) oraz indukcji (t0), a także wysokość bariery aktywacji (Ea) by zapoczątkowane zostało to zjawisko. Otrzymane wyniki pokazują, że zastosowane modele dają bardzo zbliżone wartości parametrów kinetyki krystalizacji i mogą być stosowane wymiennie do opisu mechanizmu tego procesu.
Powszechnie uznaje się, że główną przyczyną rekrystalizacji ze stanu amorficznego jest ruchliwość molekuł. Świadczą o tym przedstawione w artykule 1 i 2 korelacje pomiędzy czasami relaksacji -procesu () a czasem krystalizacji cr oszacowanym z modelu Avramiego-Avramova oraz pomiędzy liczbą skorelowanych molekuł Nc a czasem indukcji, t0, a także Nc i cr. Dodatkowo stwierdzono, że proces obserwowany w sildenafilu nie jest procesem JG, co wyklucza relaksację drugorzędową jako przyczynę rekrystalizacji.
Wykazano także, że teoretyczne przewidywania stabilności fizycznej fazy szklistej (używając rozszerzonego modelu Adama – Gibbsa) nie są zgodne z przeprowadzonym eksperymentem.
Dodatkowo zaprezentowano możliwość stabilizacji fizycznej amorficznych układów.
W tym celu użyte zostały nieorganiczne porowate matryce wykonane z tlenku glinu (membrany AAO). Wyniki pokazują (artykuł 3), że w przypadku salolu umieszczonego
78
w membranach AAO, których średnica porów była mniejsza niż 73 nm, krystalizacja nie zachodziła. Co więcej, wykazano, że matryce AAO mogą być również skutecznym narzędziem do wymuszania geometrii formowanych kryształów, tak by otrzymane zostały kryształy o pożądanych przez przemysł właściwościach fizykochemicznych.
79
S TRESZCZENIE ROZPRAWY DOKTORSKIEJ W JĘZYKU ANGIELSKIM
This dissertation presents a collection of scientific articles (1-3) devoted to recrystallization of the amorphous of pharmaceutically active ingredients (API), the possible causes of this phenomenon and methods of preventing recrystallization process.
The phenomenon of recrystallization is exemplified by two pharmaceutically active substances, salol and sildenafil characterized by a high instability in the amorphous phase.
To monitoring process of recrystallization it was used a large variety of research techniques, that are: broadband dielectric spectroscopy (BDS), differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (FTIR), X-ray diffraction (XRD) and microscopy technique (OM).
Moreover, in order to best reflect the conditions of manufacture and storage of amorphous material, the study of recrystallization were carried out in an isothermal and non-isothermal condition.
To describe the experimental data, it was used Avrami, Avrami-Avramov and Ozawa model, which allowed estimation of kinetics crystallization parameters, such as: dimensionality of crystal (n), rate of crystallization (k), time of crystallization (cr) and induction time (t0) and the barrier of activation (Ea) this process. The results show that the application of those models provide to obtain a very similar values of crystallization parameters and that the models can be used interchangeably to describe the mechanism of this process.
It is widely recognized that the main cause of recrystallization from an amorphous state is the a molecular mobility. This is evidence by data presented in Article 1 and 2, where it was found a correlation between the relaxation times of -process () and crystallization time cr
estimated from Avrami-Avramov model. Moreover, it was also discovery of relation between the number of dynamic correlated molecules, Nc and induction time, t0 and also between Nc
and cr. It was shown, that the -relaxation of sildenafil cannot be classified as the JG process, which is often expected to play a potential role in devitrification. Therefore, influence of secondary process on physical stability in case of amorphous sildenafil seem to be not significant.
It was also proved that the sildenafil is stable for 6 months during long-term storage.
However, the theoretical prediction of physical stability in the glass state by using the Adam – Gibbs model extended does not confirm this results.
Additionally, it was presented the possibility of physical stabilization of amorphous system.
To achieve this purpose it was used an inorganic porous matrix made of aluminum oxide (AAO
80
membrane). The results show (publication 3) that the crystallization of salol did not occur when the pores diameters of AAO membranes are less than 73 nm. Moreover, it was shown that the AAO templates can be an effective tool for manipulation of geometry formed crystals, what may be useful in the future to develop new ways of producing crystals with tailor-made physicochemical properties.
81
6 P. Gupta, A. K. Bansal, AAPS PharmSciTech 2005; 6 (2) Article 32
7 M. Yoshioka, B. C. Hancock, G. Zografi, J. Pharm. Sci. 1994, 83, 1700
8 M. Avrami, J. Chem. Phys. 1939, 7, 1103
9 M. Avrami, J. Chem. Phys. 1940, 8, 212
10 I. Avramov, K. Avramova, C. Russel, J. Cryst. Growth 2005, 285, 394-399
11 T. Ozawa, Polymer 1971, 12, 150
12 H.E. Kissinger, J. Res. Natl. Bur. Stand. 1956, 57, 217221
13 J. A. Augis, J. E. Bennett, J. Therm. Anal. 1978, 13, 283-292
14 S. Bhattacharya, R. Suryanarayanan, J. Pharm. Sci. 2009, 98 (9) 2935– 53
15 K. Kothari, V. Ragoonanan, R. Suryanarayanan, Mol. Pharmaceutics 2014, 11 ( 9) 3048– 55
16 I. Saika-Voivod, R. K. Bowles, P. H. Poole, Phys. Rev. Lett. 2009, 103, 225701
17 T. Kawasaki, T. Araki, H. Tanaka, Phys. Rev. Lett. 2007, 99, 215701
18 L. Berthier, G. Biroli, J.-P. Bouchaud, L. Cipelletti, D. El Masri, D. L’Hote, F. Ladieu, M. Pierno, Science 2005, 310, 1797
19 C. Dalle-Ferrier, C. Thibierge, C. Alba-Simionesco, L. Berthier, G. Biroli, J.-P. Bouchaud, F. Ladieu, D. L’Hote, G. Tarjus, Phys. Rev. E 2007, 76, 041510
25 I. M. Hodge, J. Non-Cryst. Solids 1996, 202, 164-172
82
26 B. C. Hancock, S. L. Shamblin, G. Zografi, Pharm. Res. 1995, 12 (6) 799– 806
27 S. Vyazovkin, I. Dranca, J. Phys. Chem. B 2005, 109 (39) 18637– 44
28 V. Caron, C. Bhugra, M. J. Pikal, J Pharm Sci. 2010 Sep; 99 (9), 3887-900
29 C. L. Jackson, G. B. McKenna, Chem. Mater.,1996, 8, 128–2137
30 W. Thomson, Philos. Mag. 1871, 42, 448-52
31 J. W. Gibbs, Collected Works; Yale University Press: New York, 1928