Przesiewowe wykrywanie i leczenie wtórnych postaci nadciśnienia

Swoistą przyczynę wzrostu ciśnienia tętniczego można zidentyfikować u niewielkiego odsetka do-rosłych pacjentów z nadciśnieniem. Prosta przesie-wowa ocena w kierunku wtórnych postaci nadciś-nienia jest możliwa na podstawie badania podmio-towego i przedmiopodmio-towego oraz rutynowych badań laboratoryjnych. Na wtórną postać nadciśnienia wskazuje również znaczny wzrost ciśnienia tętni-czego, nagłe wystąpienie lub nasilenie nadciśnie-nia, a także słaba reakcja ciśnienia na farmakotera-pię. W tych przypadkach konieczne mogą być od-powiednie procedury diagnostyczne, które przed-stawiono niżej.

9.1. Miąższowa choroba nerek

Miąższowa choroba nerek jest najczęstszą przy-czyną wtórnego nadciśnienia. Stwierdzenie obu-stronnych mas w nadbrzuszu w badaniu przedmio-towym wskazuje na wielotorbielowatość nerek i po-winno prowadzić do wykonania badania ultrasono-graficznego jamy brzusznej. Ultrasonografia zastąpi-ła niemal całkowicie dożylną urografię jako metoda oceny anatomii nerek. Urografia wymaga wstrzyk-nięcia potencjalnie nefrotoksycznego środka kontra-stowego, natomiast ultrasonografia jest nieinwazyjna i dostarcza wszystkich niezbędnych danych anato-micznych na temat wielkości i kształtu nerek, grubo-ści kory, upośledzenia drożnogrubo-ści dróg moczowych oraz obecności nieprawidłowych mas w nerkach [783]. Przesiewowa ocena czynnościowa w kierunku miąższowej choroby nerek powinna polegać na oce-nie obecności białka, erytrocytów i leukocytów w mo-czu oraz oznaczeniu stężenia kreatyniny w surowicy [784, 785]. Badania te należy wykonywać u wszyst-kich pacjentów z nadciśnieniem (patrz część 3.4).

Miąższową chorobę nerek można wykluczyć, jeżeli w wielokrotnych oznaczeniach badanie ogólne mo-czu i stężenie kreatyniny w surowicy są prawidłowe.

Obecność erytrocytów i leukocytów stwierdzoną za pomocą testu paskowego należy potwierdzić w mi-kroskopowym badaniu osadu moczu. Jeżeli wyniki badań przesiewowych w kierunku miąższowej cho-roby nerek są dodatnie, trzeba przeprowadzić szcze-gółową diagnostykę.

9.2. Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe

Nadciśnienie naczyniowo-nerkowe jest drugą pod względem częstości występowania przyczyną wtór-nego nadciśnienia, występującą u około 2% dorosłych pacjentów z podwyższonymi wartościami ciśnienia, którzy są oceniani w specjalistycznych ośrodkach [786]. Jest ono spowodowane jednym lub wieloma zwężeniami tętnic nerkowych w odcinku pozaner-kowym, które w populacji osób w podeszłym wieku mają często charakter miażdżycowy. Dysplazja włók-nisto-mięśniowa może odpowiadać nawet za 25%

wszystkich przypadków nadciśnienia naczyniowo--nerkowego i jest najczęstszą przyczyną u młodych osób dorosłych. Na występowanie tego stanu wska-zuje nagły początek lub nasilenie nadciśnienia, a tak-że coraz większe trudności w leczeniu wysokiego ciś-nienia. Do objawów zwężenia tętnicy nerkowej należą: lateralizujący szmer w jamie brzusznej, hi-pokaliemia oraz postępujące pogarszanie się czyn-ności nerek. Objawy te nie występują jednak u wielu pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym.

Jako badanie przesiewowe można wykorzystywać ul-trasonograficzną ocenę wymiaru nerek w osi długiej.

Różnicę długości między dwoma nerkami przekra-czającą 1,5 cm, uważaną zwykle za diagnostyczną dla zwężenia tętnicy nerkowej, stwierdza się jednak tylko u 60–70% pacjentów z nadciśnieniem naczy-niowo-nerkowym [787]. Wykrycie zwężenia tętnicy nerkowej, zwłaszcza umiejscowionego w pobliżu odejścia tego naczynia od aorty, często umożliwia kolorowa ultrasonografia doplerowska [788]. Meto-da ta pozwala również na obliczanie wskaźnika opo-rowego, na podstawie którego można przewidywać wyniki angioplastyki i stentowania. Uzyskano dane wskazujące na to, że za metodę diagnostyczną z wy-boru w rozpoznawaniu nadciśnienia naczyniowo--nerkowego należy uważać angiografię rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem za pomocą gado-linu, wykorzystywaną do trójwymiarowej wizualiza-cji naczyń nerkowych w warunkach zatrzymanego oddechu [789]. Inną metodą obrazową o podobnej czułości jest spiralna tomografia komputerowa, która wymaga jednak stosowania środków kontrastowych oraz stosunkowo dużych dawek promieniowania rentgenowskiego. W przypadku silnego podejrzenia zwężenia tętnicy nerkowej w celu potwierdzenia tego rozpoznania należy wykonać cyfrową angiografię subtrakcyjną z wewnątrztętniczym podaniem środka kontrastowego. Ta inwazyjna metoda jest wciąż re-ferencyjnym sposobem wykrywania zwężenia tętni-cy nerkowej. Określanie stosunku aktywności reni-nowej w żyłach nerkowych wymaga wielokrotnego cewnikowania, a inwazyjność i złożoność tej metody nie są równoważone przez dostateczną czułość lub

swoistość. Nie można więc zalecać tego badania jako przesiewowej procedury diagnostycznej.

Leczenie pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo--nerkowym jest kontrowersyjne ze względu na ogra-niczoną liczbę dużych, długoterminowych prób kli-nicznych porównujących różne schematy leczenia, a także trudności z przewidywaniem odpowiedzi ciś-nienia tętniczego na rewaskularyzację nerek u po-szczególnych pacjentów [786]. Dostępne dane uza-sadniają jednak sformułowanie następujących zale-ceń: (1) Nadciśnienie oporne (tj. podwyższone ciś-nienie tętnicze pomimo podawania co najmniej trzech leków w odpowiednich dawkach, w tym diu-retyku), a także postępujące pogarszanie się czynno-ści nerek są wskazaniami do rewaskularyzacji.

(2) Mimo że opinie na ten temat są rozbieżne, rewa-skularyzacja chirurgiczna jest obecnie stosowana rza-dziej i stopniowo zastępuje ją angioplastyka [790].

(3) Sama angioplastyka jest leczeniem z wyboru w dysplazji włóknisto-mięśniowej, w której wiąże się z dużą częstością powodzenia leczenia, czyli trwałej normalizacji ciśnienia tętniczego lub jego obniżenia i zwiększenia podatności na farmakoterapię [787, 791]. Powodzenie leczenia jest rzadsze w przypadku zwężeń miażdżycowych, które częściej prowadzą do restenozy [791]. Jej występowanie można ograniczyć poprzez stentowanie i dlatego ta metoda jest niemal rutynowo wykorzystywana jako uzupełnienie angio-plastyki miażdżycowego zwężenia tętnicy nerkowej.

(4) Leczenie zachowawcze porównano z angioplastyką w kilku próbach klinicznych [792–794], których me-taanaliza wykazała niewielką, ale istotną przewagę angioplastyki [795]. Wyniki leczenia inwazyjnego zależą jednak w znacznym stopniu od umiejętności i doświadczenia lekarza wykonującego zabieg, a leczenie zachowawcze ma wciąż zasadnicze zna-czenie u pacjentów z miażdżycowym zwężeniem tęt-nicy nerkowej. Należy traktować je jako preferowa-ny sposób leczenia, jeżeli czynność nerek jest zacho-wana, udaje się uzyskać kontrolę ciśnienia tętnicze-go, zwężenie tętnicy nerkowej nie jest ciasne lub nadciśnienie występuje od dawna (np. od ponad 10 lat). Ze względu na wysokie ryzyko progresji zmian miażdżycowych leczenie tych pacjentów po-winno obejmować intensywną modyfikację stylu życia oraz podawanie małej dawki kwasu acetylosa-licylowego, statyny i wielu leków hipotensyjnych.

Należy stosować diuretyk tiazydowy w odpowiedniej dawce i antagonistę wapnia, a ponadto możliwe jest dołączenie inhibitora układu renina–angiotensyna, z wyjątkiem obustronnego zwężenia tętnic nerko-wych. Takie leczenie może obniżyć ciśnienie tętnicze u większości pacjentów ze zwężeniem tętnicy ner-kowej. Głównym zagrożeniem jest ostre

pogorsze-nie czynności nerek i wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ze względu na znaczne zmniejszenie ciśnienia perfuzji za miejscem zwężenia. Zdarza się to częściej wtedy, gdy stosuje się inhibitor układu renina–angiotensyna, ale zwiększone stężenie kre-atyniny w surowicy zwykle ulega normalizacji, kiedy takie leczenie zostanie przerwane.

9.3. Guz chromochłonny

Guz chromochłonny (phaeochromocytoma) jest bardzo rzadką postacią wtórnego nadciśnienia (0,2–

–0,4% wszystkich pacjentów z nadciśnieniem), o rocznej zapadalności szacowanej na 2–8 przypad-ków na milion populacji [796]. Może być dziedzicz-ny lub nabyty. Nadciśnienie występuje w około 70%

przypadków guza chromochłonnego i w mniej wię-cej równych proporcjach jest utrwalone lub napado-we (manifestujące się takimi objawami, jak: bóle gło-wy, wzmożona potliwość, kołatanie serca i bladość powłok). Rozpoznanie opiera się na wykazaniu zwiększonego stężenia katecholamin lub ich meta-bolitów w osoczu bądź w moczu. Wykonuje się w tym celu badania biochemiczne, które powinny poprzedzać badania obrazowe i czynnościowe słu-żące określeniu umiejscowienia guza. Badaniem, które pozwala na osiągnięcie największej czułości (97–98%), jest oznaczanie wolnych metoksykatecho-lamin w osoczu w połączeniu z oznaczaniem frak-cjonowanych metoksykatecholamin [tj. oddzielnie metoksyadrenaliny, metoksynoradrenaliny i metok-sytyraminy — przyp. tłum.] w moczu. Ponieważ jed-nak oznaczanie wolnych metoksykatecholamin w osoczu nie jest rutynowo dostępne dla celów dia-gnostycznych, metodą z wyboru pozostaje oznacze-nie frakcjonowanych metoksykatecholamin oraz ka-techolamin w moczu [797]. Bardzo duże wartości nie wymagają dalszej diagnostyki [798]. Jeżeli nato-miast stężenia zmierzone w osoczu lub moczu są tylko nieco zwiększone pomimo silnego klinicznego podejrzenia guza chromochłonnego, można wyko-nać test stymulacji glukagonem lub hamowania klo-nidyną, chociaż w przypadku granicznych wyników oznaczeń biochemicznych — biorąc pod uwagę ogra-niczoną swoistość odpowiedzi na testy farmakologicz-ne — wielu klinicystów preferuje przejście od razu do badań obrazowych [799]. Test stymulacji glukagonem musi być wykonywany dopiero po zastosowaniu skutecz-nego leczenia a-adrenolitykiem, aby można było zapobiec znacznemu wzrostowi ciśnienia tętniczego po wstrzyk-nięciu tego hormonu. Wynik testu hamowania klonidyną uważa się za negatywny, jeżeli następuje znaczne zmniej-szenie stężenia katecholamin w osoczu [800].

Po rozpoznaniu guza chromochłonnego koniecz-ne jest określenie jego umiejscowienia [801]. W 95%

przypadków guz znajduje się w nadnerczach lub w ich pobliżu, a ponieważ są to często duże guzy, niekiedy daje się je wykryć ultrasonograficznie. Naj-bardziej czułe metody (98–100%) to jednak CT, a zwłaszcza rezonans magnetyczny (MRI), który charakteryzuje się jednak małą swoistością (50%).

Metodą uzupełniającą w stosunku do CT lub MRI jest scyntygrafia z metajodobenzylguanidyną, która może być przydatna do wykrywania pozanadnerczo-wych phaeochromocytoma oraz przerzutów tych 10%

guzów chromochłonnych, które są złośliwe, a także w celu potwierdzenia czynnościowego charakteru guzów wykrytych za pomocą CT lub MRI. Istnieje kilka chorób występujących rodzinnie, które wiążą się ze zwiększoną zapadalnością na guza chromo-chłonnego, w tym zespół wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN) typu 2, zespół von Hippel-Lindau’a (VHL) oraz nerwiakowłókniako-watość typu 1. Guz chromochłonny występuje rów-nież w skojarzeniu z rodzinnym paraganglioma. Za-leca się więc wykonywanie testów genetycznych u pacjentów i członków ich rodzin, zwłaszcza jeżeli guz chromochłonny wiąże się z zespołem występują-cym rodzinnie. Dotychczas opisano mutacje germi-nalne dotyczące pięciu genów, które prowadzą do ro-dzinnie występujących chorób związanych z guzem chromochłonnym [802]. Radykalne leczenie wymaga wycięcia guza. Przed operacją pacjent musi zostać od-powiednio przygotowany. Wymaga to zastosowania a-adrenolityku, a po uzyskaniu odpowiedniej blokady receptorów a-adrenergicznych można włączyć b-adre-nolityk. Następnie możliwa jest resekcja chirurgiczna, obecnie często laparoskopowa, ale dopiero po uzyska-niu odpowiedniego wypełnienia łożyska naczyniowe-go. Jest to konieczne, ponieważ długotrwała ekspozy-cja na nadmiar katecholamin wywołuje natriurezę ciś-nieniową i skurcz żył ze znacznym zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej.

9.4. Pierwotny hiperaldosteronizm

Pierwotny hiperaldosteronizm w ostatnich latach stał się istotnym, ale i kontrowersyjnym problemem w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jest to spowodo-wane tym, że częstość występowania pierwotnego hi-peraldosteronizmu wśród niewyselekcjonowanych pacjentów z „pierwotnym” nadciśnieniem wynosi w różnych badaniach od 1% do 11% [803, 804]. Za ważne badanie przesiewowe uważa się oznaczanie stężenia potasu we krwi, ale we wczesnym stadium choroby hipokaliemia występuje tylko u niewielu pa-cjentów [805, 806]. W 30% przypadków pierwotny hiperaldosteronizm jest wywołany przez gruczolaki nadnerczy, które częściej występują u kobiet, nato-miast rzadziej występują u dzieci. W 70%

przypad-ków przyczyną jest przerost kory nadnerczy, a po-nadto występują rzadkie przypadki raka kory nadner-czy oraz hiperaldosteronizmu poddającego się lecze-niu glikokortykosteroidami, dziedziczonego w sposób autosomalny dominujący [806]. Obserwuje się umiarkowanie lub znacznie podwyższone ciśnienie tętnicze, które jest oporne na leczenie. Hiperaldoste-ronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroida-mi ujawnia się we wczesnym okresie życia, zwykle w dzieciństwie. Stwierdzano związek pierwotnego hiperaldosteronizmu z guzem chromochłonnym, nadczynnością przytarczyc i akromegalią. Stan ten należy podejrzewać w przypadku oporności nadciś-nienia na leczenie lub hipokaliemii, która nie jest wywołana innymi czynnikami. Wyrażono pogląd [807], że diagnostyka w kierunku pierwotnego hi-peraldosteronizmu powinna objąć tylko pacjentów z samoistną hipokaliemią lub rzeczywiście opornym nadciśnieniem. Rozpoznanie można potwierdzić za pomocą testu hamowania fludrokortyzonem (brak zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu poniżej wartości progowej po 4 dniach podawania fludro-kortyzonu) oraz oznaczenia stężenia aldosteronu i reniny w standaryzowanych warunkach [808].

W ostatnich latach obserwuje się tendencję do wyko-rzystywania w diagnostyce stosunku stężenia aldo-steronu w osoczu do aktywności reninowej osocza, czyli wskaźnika aldosteronowo-reninowego [809].

U osób w podeszłym wieku, a także pacjentów rasy czarnej, możliwe jest jednak zwiększenie stężenia aldosteronu bądź zmniejszenie aktywności reninowej bez pierwotnego hiperaldosteronizmu. Zwiększony wskaźnik aldosteronowo-reninowy obserwuje się rów-nież w przewlekłych chorobach nerek, w których duże stężenie potasu stymuluje uwalnianie aldoste-ronu, a także w przypadku rzadkich mutacji prowa-dzących do wzrostu stężenia aldosteronu. W meta-analizie obejmującej 19 badań z udziałem 10 396 pacjentów stwierdzono dużą zmienność wskaźnika aldosteronowo-reninowego. Zwiększony wskaźnik stwierdzono u 5,5–39% pacjentów, ale obecność gru-czolaka potwierdzono tylko u 0–6,5% osób [810].

Przydatność tych oznaczeń jest więc kontrowersyj-na. Do obrazowania nadnerczy wykorzystuje się obecnie zwykle CT, MRI lub metody radioizotopo-we z użyciem cholesterolu znakowanego izotopem promieniotwórczym. Gruczolaki stwierdzane w CT lub MRI mogą jednak okazywać się guzkami w prze-roście kory nadnerczy. Wyniki fałszywie dodatnie są prawdopodobnie stosunkowo częste, ponieważ guz-kowy przerost warstwy kłębkowatej opisywano na-wet w przypadku obecności czynnego gruczolaka, a wykrywane gruczolaki mogą w rzeczywistości być nieczynne hormonalnie [811]. Oznacza to, że jeżeli

stosuje się metody obrazowe, może istnieć koniecz-ność uzupełniania diagnostyki o cewnikowanie żył nadnerczowych. Opublikowano doniesienia, z któ-rych wynika, że gdyby nie wykorzystywać tej ostat-niej metody i w diagnostyce opierać się tylko na wy-niku CT, u 25% pacjentów wykonywano by niepo-trzebną adrenalektomię [812]. Techniką chirur-giczną stosowaną do usuwania gruczolaków jest ad-renalektomia laparoskopowa. W opisach zebranych przypadków nie odnotowano zgonów. Obserwowa-no minimalną liczbę powikłań, natomiast średni czas hospitalizacji wynosił 2,6 dnia. Przed operacją, a także w przypadku przerostu kory nadnerczy, za-lecane jest leczenie antagonistą aldosteronu, na przykład spironolaktonem. Wiąże się ono jednak z objawami ubocznymi, takimi jak ginekomastia, które mogą ograniczać przydatność tego leczenia.

W takim przypadku można rozważyć podawanie eplerenonu, chociaż w zalecanych dawkach ma on słabsze działanie niż spironolakton [813].

9.5. Zespół Cushinga

Zespół Cushinga występuje u mniej niż 0,1% po-pulacji ogólnej [814]. Nadciśnienie jest bardzo czę-stym objawem w tym zespole, stwierdzanym u około 80% pacjentów, natomiast u dzieci i młodzieży nad-ciśnienie występuje w 50% przypadków. Na wystę-powanie zespołu Cushinga wskazuje zwykle typowa budowa ciała pacjenta. Najpraktyczniejszą i najbar-dziej wiarygodną metodą diagnostyczną jest ozna-czanie dobowego wydalania kortyzolu z moczem:

wartość przekraczająca 110 mmol (40 µg) wskazuje z dużym prawdopodobieństwem na zespół Cushinga.

Rozpoznanie potwierdza się za pomocą 2-dniowego testu hamowania małą dawką deksametazonu (0,5 mg co 6 godzin, łącznie 8 dawek) lub nocnego testu ha-mowania deksametazonem (1 mg o godzinie 23:00).

W teście 2-dniowym dobowe wydalanie kortyzolu z moczem, które przekracza 27 mmol (10 µg) w dru-gim dniu podawania deksametazonu, wskazuje na ze-spół Cushinga. O tym samym świadczy stężenie kor-tyzolu w osoczu przekraczające 140 mmol/l (5 µg/dl) w próbce krwi pobranej o godzinie 8:00 w nocnym teście hamowania. Wynik prawidłowy pozwala wyklu-czyć zespół Cushinga. Ostatnio jako prostszą metodę diagnostyczną zaproponowano oznaczanie kortyzolu w surowicy bądź w ślinie o północy lub w późnych godzinach wieczornych [815]. W celu różnicowania między różnymi postaciami tego zespołu konieczne są dalsze badania biochemiczne i obrazowe.

9.6. Obturacyjny bezdech podczas snu

Obturacyjny bezdech podczas snu charakteryzuje się wielokrotnymi epizodami ustania przepływu

szalny nad przednią ścianą klatki piersiowej, a także nad plecami. Tętno na tętnicach udowych jest nie-wyczuwalne lub opóźnione w stosunku do tętna na tętnicy promieniowej. Na górnych kończynach stwierdza się nadciśnienie, a jednocześnie ciśnienie tętnicze na kończynach dolnych jest niskie lub nie-mierzalne. Po operacji naprawczej lub stentowaniu, zwłaszcza u osób dorosłych, nadciśnienie może się utrzymywać ze względu na hemodynamiczne i na-czyniowe następstwa koarktacji, a wielu pacjentów wymaga kontynuacji leczenia hipotensyjnego.

9.8. Nadciśnienie wywołane lekami

Do substancji i leków, które mogą powodować wzrost ciśnienia tętniczego, należą: lukrecja, doust-ne środki antykoncepcyjdoust-ne, steroidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, kokaina i amfetaminy, erytro-poetyna, cyklosporyna oraz takrolimus. Podczas zbierania wywiadu należy zapytać pacjenta o przyj-mowane przez niego leki, a stosowanie leków, które mogą powodować wzrost ciśnienia tętniczego, po-winno być uważnie monitorowane.