25-letni mężczyzna, dotychczas nie chorujący poważ-nie, został skierowany do reumatologa celem wykonania badania kapilaroskopowego w warunkach ambulatoryjnych z powodu pojawienia się zmian naczyniowych o charakterze mikrozawałów w obrębie opuszek palców rąk i pod płytką paznokciową. W wywiadzie od kilku tygodni występo-wały gorączki do 39ºC z towarzyszącymi zlewnymi potami.
Pacjent zgłaszał kaszel, występowała ropna i krwista wydzie-lina z nosa. W nocy pojawiały się bóle stawowo -mięśniowe, a nad ranem objawy zapalne ze strony stawów drobnych rąk z kilkugodzinną sztywnością poranną. Z powodu objawów z górnych dróg oddechowych pacjent leczony był ambulato-ryjnie antybiotykami (cefuroksymem, azytromycyną, cipro-floksacyną) i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, bez uzyskania poprawy klinicznej. W badaniu kapilarosko-powym obserwowano jedynie wczesne zmiany (dylatacje ramienia żylnego pętli) mogące wskazywać na mikroangio-patię, co razem z obrazem makroskopowym mikrozawałów i zaczynających się pojawiać nadżerek w zakresie skóry opuszek palców nakazywało pilną diagnostykę w kierunku układowej choroby z zajęciem naczyń.
Pacjent w stanie średnio ciężkim został przyjęty w try-bie pilnym do Kliniki Reumatologii. W badaniu fizykal-nym układu ruchu stwierdzono bolesność i ograniczenie ruchomości stawów barkowych, bóle mięśniowe obręczy barkowej i biodrowej, bolesność i obrzęk stawów drobnych rąk oraz obecność mikrozawałów w zakresie opuszek poje-dynczych palców i pod płytkami paznokciowymi. Badaniem internistycznym poza upośledzoną drożnością górnych dróg oddechowych i tkliwością palpacyjną w nadbrzuszu nie obserwowano istotnych odchyleń od stanu prawidłowego.
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono bardzo duże parametry stanu zapalnego, takie jak OB (73 mm/h), CRP (119 mg/L) i leukocytozę (23,4 tys./uL) oraz niedokrwi-stość (Hgb 12,3 g/dL). Miano przeciwciał cANCA metodą ELISA znacznie przekraczało normę i wynosiło 842,95 RU/mL (norma < 2 RU/mL). Nie wykryto pANCA, prze-ciwciał przeciwjądrowych ani czynnika reumatoidalnego.
Aktywność kinazy kreatyny była prawidłowa. W badaniu ogólnym moczu zwracał uwagę krwinkomocz oraz biał-komocz (0,46 g/dobę). Ponadto stwierdzono obecność krwi utajonej w kale.
Badanie radiologiczne zatok wykazało masywne poli-powate zgrubienia błony śluzowej lewej zatoki szczękowej.
Wykonano endoskopię laryngologiczną, w której stwier-dzono owrzodzenie w zakresie lewego przewodu nosowego (pobrano materiał do badania). Audiometria wykazała lewo-stronny ubytek słuchu.
Tomografia komputerowa klatki piersiowej, USG serca i jamy brzusznej nie uwidoczniły istotnych patologii. Bada-nie kolonoskopowe wykazało obecność zmiany zapalnej dolnego odcinka jelita grubego o charakterze nadżerko-wego zapalenia jelita, które było powodem pojawiania się okresowo świeżej krwi w stolcu.
Całość obrazu klinicznego, dodatni wynik przeciwciał cANCA oraz badanie histopatologiczne pobranego mate-riału z jamy nosowej pozwoliły ustalić ostateczne rozpo-znanie ziarniniaka Wegenera. Diagnoza została również potwierdzona poprzez biopsję nerki, w której stwierdzono glomerulonephritis mesangio -capillaris proliferativa dif-fusa z obecnością aktywnych zmian martwiczych oraz for-mowaniem się półksiężyców o umiarkowanej aktywności i nasileniu.
W leczeniu zastosowano dożylne wlewy metylopred-nizolonu (500 mg przez 3 dni), a następnie cyklofosfamid (800 mg i.v.), uzyskując poprawę stanu ogólnego wyrażoną normalizacją temperatury, zmniejszeniem objawów zapal-nych stawów rąk, złagodzeniem bólów mięśni, a w bada-niach laboratoryjnych obniżenie OB i CRP do 23 mg/dL.
Zalecono kontynuację sterydoterapii doustnie (metylopred-nizolon 32 mg/dobę). Po okresie miesiąca podczas kontrol-nej hospitalizacji w klinice stwierdzono ustąpienie zmian naczyniowych na opuszkach i normalizację laboratoryj-nych parametrów stanu zapalnego, zmniejszenie erytrocy-turii. Podano drugi wlew cyklofosfamidu (1000 mg i.v.), nie obserwując wczesnych działań niepożądanych. Pacjent nadal ambulatoryjnie otrzymuje metyloprednizolon 28 mg/dobę.
Planuje się kolejne wlewy cyklofosfamidu w odstępach 4 -tygodniowych.
Omówienie
Trudności diagnostyczne w początkowym okresie ziar-niniaka Wegenera wynikają często ze skrytego i niecharak-terystycznego przebiegu. Choroba zwykle rozpoczyna się ogólnym osłabieniem, uczuciem zmęczenia, brakiem ape-tytu, utratą masy ciała. Występują gorączki, poty nocne, bóle mięśni i stawów. Bardzo rzadko występują obrzęki stawów.
U ponad 70% chorych wśród pierwszych objawów stwier-dzono zajęcie górnych dróg oddechowych [6]. Pojawiają się owrzodzenia przewodów nosowych, jamy nosowo -gardłowej z ropną i/lub krwistą wydzieliną. Na początku choroby w 50% przypadków ziarniniaka Wegenera stwierdza się przewlekłe zapalenie zatok [6], niereagujące na standardowe leczenie. Nierzadko towarzyszy mu surowicze lub ropne zapalenie ucha środkowego, co może prowadzić do upośle-dzenia słuchu. U 5% chorych pierwszym objawem jest utrata słuchu [7]. Zmiany płucne w przebiegu ziarniniaka Wege-nera obserwuje się w początkowym okresie u połowy cho-rych [6]. Mogą objawiać się kaszlem (34%), krwiopluciem (18%), dusznością (7%), uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej (8%) [8]. Obraz radiologiczny wykazuje obecność guzkowatych zagęszczeń lub nacieków o średnicy 1–9 cm [3]. Są one zwykle obustronne i często mają charakter jami-sty. Rzadko obserwuje się wysięk w jamie opłucnowej czy powiększenie węzłów chłonnych w śródpiersiu i wnękach płuc. Zmiany w nerkach w początkowym stadium cho-roby występują tylko w 15% przypadków [6] i najczęściej przebiegają bezobjawowo. Stopniowo od postaci łagodnych
ZIARNINIAK WEGENERA – WCZEśNIE ROZPOZNANA POSTAĆ Z ZAJĘCIEM NEREK 43 (mikroskopowy krwinkomocz, ogniskowe zmiany w biopsji)
może dojść do szybko postępującego martwiczego zapalenia kłębuszków nerkowych z niewydolnością nerek. Objawy skórne obserwowane są w 50% przypadków ziarniniaka Wegenera [6] i mogą mieć obraz plamicy uniesionej (wynik wynaczynienia erytrocytów), rzadziej grudek, guzków pod-skórnych, owrzodzeń. U 40% chorych występują zmiany oczne: zapalenie nadtwardówki, twardówki, spojówek, błony naczyniowej czy przewodu łzowego, rzadziej objaw pseudo-guza w oczodole z wytrzeszczem. W 10% występują objawy zajęcia przewodu pokarmowego (bóle brzucha, biegunki, krwawienia z owrzodzeń). Owrzodzenie okołoodbytnicze może wyprzedzać na 6 miesięcy zmiany w płucach.
U chorych na ziarniniaka Wegenera stwierdza się przy-spieszone OB i białka CRP, leukocytozę, trombocytozę i nie-dokrwistość w krwi obwodowej. Charakterystyczna jest obecność przeciwciał cANCA, których czułość i specyficz-ność sięga 90–95%, szczególnie w okresie dużej aktywności choroby [3]. W połowie przypadków stwierdza się dodatni czynnik reumatoidalny.
Ziarniniak Wegenera występuje z podobną częstością u kobiet i mężczyzn. Przebieg choroby może być różny:
od postaci łagodnej i ograniczonej do postaci uogólnio-nej o ostrym przebiegu z zagrożeniem życia. Chorzy w postaci uogólnionej nieleczeni umierają średnio po 5 miesiącach od momentu rozpoznania [9]. Rokowanie deter-minują wczesne rozpoznanie, zajęte narządy i włączenie odpowiedniego leczenia. Remisję uzyskuje się w 30–93%
przypadków w zależności od zastosowanej terapii [10].
Czynnikami złej prognozy są podeszły wiek, zajęcie pro-cesem chorobowym wielu narządów. Szczególnie istotne jest uszkodzenie nerek. U pacjentów z zajęciem nerek 5 -letnie przeżycie wynosi 70%, natomiast bez tych zmian wynosi 100% [11].
Ze względu na różnorodność objawów, chorzy we wcze-snym stadium ziarniniaka Wegenera trafiają do wielu specja-listów. Zwykle najpierw jest to lekarz rodzinny, a następnie otolaryngolog, pulmonolog, reumatolog lub nefrolog, bardzo rzadko gastroenterolog czy okulista. Czas od wystąpienia pierwszych objawów do rozpoznania ulega wydłużeniu z powodu niespecyficzności obrazu klinicznego. W piśmien-nictwie nie znaleziono prac oceniających przydatność wcze-snego wykrycia ziarnianiaka Wegenera na dużych grupach pacjentów.
Park i wsp. [12], badając przypadki ziarniniaka Wege-nera, stwierdzili, że średni czas od wystąpienia pierw-szych objawów do rozpoznania choroby wynosił 4 mie-siące. U 4 pacjentów z 10 diagnozę postawiono po upływie miesiąca, u 3 po 3–4 miesiącach, u 2 po 6–7 miesiącach, a u 1 po 66 miesiącach od wystąpienia pierwszych sympto-mów choroby. Na późne wykrycie choroby u ostatniej osoby wpłynął łagodny przebieg, a tym samym skąpa liczba obja-wów. Najczęściej w początkowym stadium schorzenia wystę-powały ropne zapalenie błony śluzowej nosa, zatok, uszu, które wiązane były z alergią lub infekcją. Brak poprawy po lekach objawowych oraz obecność powikłań w postaci
nawracających krwawień z nosa, owrzodzeń na błonach śluzowych lub perforacji przegrody nosa skłaniały leka-rzy do pogłębienia diagnostyki. Krwinkomocz, guzkowate zagęszczenia lub nacieki w tkance płucnej, podwyższone wartości OB, niedokrwistość o niewyjaśnionej etiologii czy obecność przeciwciał ANCA decydowały o wykonaniu biopsji objętego procesem chorobowym narządu i rozpo-znaniu na podstawie badania histopatologicznego ziarni-niaka Wegenera.
Cassidy i wsp. [13], analizując 24 przypadki szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek na podstawie biopsji nerki, rozpoznał ziarniniak Wegenera u 11 z bada-nych. średni czas od wystąpienia pierwszych objawów do postawienia diagnozy wynosił 11 miesięcy. U większo-ści pacjentów objawy wczesne były niecharakterystyczne:
osłabienie, bóle stawów, objawy ze strony gardła, nosa, uszu sugerujące infekcję wirusową. Badaniem wskazującym na rozpoznanie ziarniniaka Wegenera było badanie ogólne moczu (krwinkomocz, białkomocz).
Podsumowując, należy uznać, że ziarniniak Wege-nera jest chorobą rozpoczynającą się bardzo podstępnie.
Zwykle są to objawy nawracającego ropnego nieżytu gór-nych i dolgór-nych dróg oddechowych, zapalenia uszu, które są powszechne. Zastanawiający powinien być fakt niesku-teczności dotychczasowego leczenia, obecność krwawień lub owrzodzeń górnych dróg oddechowych. Należy pamiętać o konieczności wykonania podstawowych badań, takich jak RTG klatki piersiowej i badanie ogólne moczu, które mogą naprowadzić na właściwe rozpoznanie. Pomocne są również: OB, morfologia, stężenie kreatyniny i poziom przeciwciał cANCA w surowicy krwi. W świetle przed-stawionego przypadku, zupełnie nieoczekiwanie znalazła swoje miejsce nieinwazyjna metoda oceny naczyń – kapi-laroskopia. Zajęcie drobnych naczyń przez proces choro-bowy spowodował rzadki objaw mikrozawałów w zakresie opuszek palców i wałów paznokciowych (ryc. 1), co było powodem skierowania chorego na to mikroskopowe badanie.
Ryc. 1. Zmiany naczyniowe o charakterze mikrozawałów pod płytką paznokciową – ziarniniak Wegenera
Fig. 1. Wegener’s granulomatosis: vascular lesions in the form of microinfarcts under the nail plate
44 AGNIESZKA MATUSZEWSKA, MARIA MISTERSKA-SKÓRA, PIOTR WILAND Obraz kapilaroskopowy i makroskopowa ocena skóry
pal-ców wskazywały na proces chorobowy drobnych naczyń, co skłoniło badaczy do dalszej diagnostyki z podejrzeniem układowego zapalenia naczyń [14].
Piśmiennictwo
Kowal -Gierczak B
1. .: Podziały kliniczne zapalnych chorób naczyń i ich implikacje terapeutyczne. Post Med Klin. 1995, 4 (1), 73.
Brzosko I., Przepiera -Będzak H., Brzosko M
2. .: Układowe zapalenia
naczyń. In: Reumatologia kliniczna. Ed. M. Brzosko. Wyd. PAM, Szczecin 2007, 134–137.
Reumatologia kliniczna. Ed. I. Zimmermann -Górska. PZWL, War-3.
szawa 2009, 663–665.
Kucharz E.J., Kotulska A
4. .: Układowe zapalenie naczyń – problemy
diagnostyczne i terapeutyczne. Twój Mag Med. 2000, 27, 23–31.
Papadopoulos P.J., O’Brian R.J
5. .: Wegener Granulomatosis. emedicine.
medscape.com (2009).
Choroby wewnętrzne. Ed. A. Szczeklik. Medycyna Praktyczna, Kra-6. ków 2006, 1687–1690.
Kotulska A., Kucharz E.J
7. .: Leczenie chorych na ziarniniakowatość
Wegenera. Terapia. 2007, 12 (203), 12–14.
Fauci A.S., Haynes B.S., Katz P., Wolff S.M.
8. : Wegener’s granulomatosis:
prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med. 1983, 98 (1), 76–85.
Molloy E.S., Langford C.A
9. .: Advances in the treatment of small vessel vasculitis. Rheum Dis Clin North Am. 2006, 32 (1), 157–172.
Mukhtyar C., Flossman O., Hellmich B., Bacon P., Cid M., Cohen-10.
-Terraert J.W. et al.: Outcomes from studies of antineutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis: a systematic review by the European League Against Rheumatism systemic vasculitis task force. Ann Rheum Dis. 2008, 67, 1004–1010.
Phillip R., Luqmani R
11. .: Mortality in systemic vasculitis: a systematic review. Clin Exp Rheumatol. 2008, (5 Suppl 51), 26, 94–104.
Park Y.B., Kim J.Y., Linton J.A., jung H.J., Lee S.K., Shin D.H.
12. :
Cli-nicopathologic study of Wegener’s granulomatosis with special
em-phasis on early lesions in 10 Korean patients. Yonsei Med. J. 2001, 42 (1), 46–54.
Cassidy M., Gaskin G., Savill J., Pusey C.D., Rees A.J
13. .: Towards a more
rapid diagnosis of rapidly progressive glomerulonephritis. Br Med J. 1990, 301, 329–331.
Hunder G.G
14. .: Vasculitis: diagnosis and therapy. Am J Med. 1996, 100 (Suppl. 2A), 37–45.
Komentarz
Ziarniniak Wegenera jest jednostką kliniczną charak-teryzującą się ziarniniakowym zapaleniem naczyń górnych i dolnych dróg oddechowych oraz kłębuszkowym zapaleniem nerek. Zmiany skórne pod postacią grudek, pęcherzyków, wyczuwalnej palpacyjnie plamicy, owrzodzeń lub guzków
podskórnych występują u około połowy pacjentów.
W pracy opisano nietypowy przebieg kliniczny ziar-niniaka Wegenera (ZW) u młodego mężczyzny, u którego jednym z pierwszych objawów były zmiany mikrozawałowe na skórze opuszek palców i macierzy podpaznokciowej.
Niezbyt często udaje się ustalić rozpoznanie tej choroby w tak krótkim czasie od wystąpienia objawów. Przedsta-wiona jest standardowa diagnostyka chorego oraz typowe leczenie proponowane obecnie u chorych na ZW. Należy podkreślić, że ZW był dawniej chorobą śmiertelną, która prowadziła do zgonu w ciągu paru miesięcy od rozpozna-nia. Obecnie przyjmuje się, że leczenie glikokortykostero-idami i cyklofosfamidem pozwala uzyskać remisję u około 75% chorych. Jednak u około 50% przypadków dochodzi do jednego lub wielu nawrotów. Zwykle udaje się uzyskać ponowną remisję.
dr hab. n. med., prof. PAM Marek Brzosko
A N N A L E S A C A D E M I A E M E D I C A E S T E T I N E N S I S
R O C Z N I K I P O M O R S K I E J A K A D E M I I M E D Y C Z N E J W S Z C Z E C I N I E 2010, 56, 1, 45–56
MARCIN MILCHERT