Schematy kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci z ALL

Większość stosowanych aktualnie schematów kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci powyżej 2 roku życia opiera się na FTBI w połączeniu z cytostatykami, najczęściej CY lub VP-16 [26, 34, 46]. Schematy kondycjonowania opierające się na FTBI charakteryzują się znacznym działaniem mieloablacyjnym, immunosupresyjnym, brakiem reakcji krzyżowej z innymi sposobami leczenia, jak również wykazują znaczny efekt przeciwbiałaczkowy, w tym, w odróżnieniu od kondycjonowania opartego wy-łącznie na chemioterapii, pozwalają zniszczyć komórki białaczkowe, które naciekają tzw. sanktuaria (OUN, gonady), do których ze względu na istnienie bariery krew-tkanka cytostatyki docierają w stopniu niedostatecznym [46].

Dzieci przygotowywane do allo-HSCT zazwyczaj otrzymywały wcześniej wiele leków, które mogą mieć wpływ na ALL i z tego powodu uważa się, że zastosowanie FTBI wiąże się z dodatkowym działaniem przeciwbiałaczkowym [26]. FTBI stosowane jest w całkowitych dawkach do 10–14 Gy z redukcją dawki w płucach do 8–9 Gy i za-zwyczaj podawane jest dwa razy dziennie w dniach –6, –5 i –4 w dawce 2 Gy [46]. W porównaniu z TBI, przeprowadzanej w jednej frakcji, FTBI redukuje częstość wystę-powania i ciężkość przebiegu ostrych i późnych komplikacji ze strony zdrowych tkanek [26].

W kilku badaniach udowodniono podobne wyniki uzyskane przy stosowaniu kondycjonowania z zastosowaniem FTBI oraz w oparciu o chemioterapię [26, 46], a jednocześnie inne badania wskazują na istotność FTBI w kondycjonowaniu w celu kontrolowania przebiegu choroby [31]. Mechanizm zabijania przez FTBI komórek bia-łaczkowych, jak również i zdrowych, jest nadal przedmiotem dyskusji. FTBI indukuje uszkodzenia DNA i błony komórkowej prowadząc do apoptozy [26]. Podawanie więk-szych dawek FTBI może być korzystniejsze [31], jednak związane jest z późną tok-sycznością (m.in. zaburzenia wzrostu, zwiększone ryzyko wystąpienia wtórnych nowo-tworów) [5, 48]. Alternatywą do zwiększania dawek FTBI jest podanie VP-16 zamiast CY [31].

31 Kondycjonowanie z użyciem FTBI i CY, podawanym dożylnie w dawce 120 mg/kg m.c., uważane jest za standardowe, konwencjonalne postępowanie [26, 31, 46].

Kondycjonowanie opierające się na FTBI i VP-16 (podawanym dożylnie w dawce 60 mg/kg m.c. w dniu -3) opisali po raz pierwszy w 1987 r. badacze z City of Hope National Medical Center w Duarte. Jest ono bardzo skuteczne u pacjentów z ALL i z tego powodu aktualnie stanowi podstawę schematów kondycjonowania [6, 39, 46], będąc wcześniej uważane za postępowanie alternatywne [26, 36, 39].

W retrospektywnych badaniach wykazano przewagę kondycjonowania z uży-ciem FTBI i VP-16 nad innymi schematami u dzieci, jak również u dorosłych z ALL w CR2 po allo-HSCT od MSD [36, 39]. U pacjentów chorych na ALL z grupy wyso-kiego ryzyka będących w CR1, u których zastosowano różne kondycjonowanie przed allo-HSCT (CY i FTBI <13 Gy lub CY i FTBI ≥13 Gy lub VP-16 i FTBI <13 Gy lub VP-16 i FTBI ≥13 Gy) nie obserwowano istotnych różnic w TRM, odsetku wznów, przeżyciu wolnym od wznowy ALL (LFS) i całkowitym przeżyciu. Jednak u pacjentów będących w CR2, standardowe kondycjonowanie CY i FTBI i <13 Gy związane było z istotnie gorszymi wynikami (wznowy, całkowite przeżycie, śmiertelność i LFS) niż w kondycjonowaniu z VP-16 (niezależnie od dawki FTBI) oraz CY i FTBI ≥13 Gy [36]. Długoterminowe przeżycie osiągnięto również po zastosowaniu kondycjonowania składającego się z cytarabiny, melfalanu i FTBI. Kondycjonowanie BU, CY i melfala-nem charakteryzowało się wysokim odsetkiem TRM oraz dużym ryzykiem wznowy, co wskazuje, że w przypadku kondycjonowania bez FTBI nie osiąga się podobnie wyso-kiego odsetka remisji jak przy schemacie składającym się z VP-16 i FTBI [39].

U pacjentów poddanych allo-HSCT niepowodzenie zabiegu związane jest głów-nie z TRM, które występuje u 15-23% pacjentów po allo-HSCT od MSD bez względu na zastosowane kondycjonowanie. W jednym z badań TRM wystąpiło u 3% dzieci pod-danych kondycjonowaniu CY z FTBI, co może być spowodowane mniej intensywną chemioterapią u dzieci w CR1 w porównaniu z dziećmi będącymi w CR2 i CR3 [32].

W przypadku allo-HSCT od MMD kondycjonowanie oprócz FTBI obejmuje podawanie BU, fludarabiny i CY w celu zapewnienia wysokiej limfotoksyczności [39].

Alternatywnym kondycjonowaniem do CY/FTBI u dzieci jest podawanie dożyl-nie CY z BU doustdożyl-nie w różnych schematach i dawkach. W pierwszym schemacie BU podawany jest w dawce 16 mg/kg m.c. z CY w dawce 200 mg/kg m.c. przez cztery ko-lejne dni, w drugim schemacie BU podawany jest w dawce 16 mg/kg m.c. przez cztery

32 CZĘŚĆ TEORETYCZNA

kolejne dni z CY w dawce 120 mg/kg m.c. przez dwa dni [48], a w trzecim schemacie BU podawany jest w dawce 1 mg/kg m.c. cztery razy dziennie od dnia -7 przez cztery kolejne dni z CY podawanym w dawce 60 mg/kg m.c. raz dziennie w dniach -3 i -2 [49]. Schematy te charakteryzują się zmniejszoną późną toksycznością objawiającą się opóźnieniem wzrostu, wystąpieniem zaćmy, zaburzeniami funkcji gruczołów płciowych lub tarczycy niż kondycjonowanie z użyciem FTBI [48]. Według niektórych autorów, BU może być stosowany jako alternatywa do FTBI, ponieważ charakteryzuje się małą późną toksycznością oraz może być podawany małym dzieciom bez potrzeby sedacji lub anestezji. Do schematu kondycjonowania z BU dołączany jest VP-16 w celu zwięk-szenia efektu przeciwbiałaczkowego i zapewnienia immunosupresji podobnej jak CY wymaganej do przyjęcia przeszczepu [5]. Wyniki porównujące kondycjonowanie BU/CY z kondycjonowaniem z FTBI są jednak sprzeczne. U dzieci chorych na ALL poddanych allo-HSCT od MSD wykazano dluższe przeżycie oraz LFS po zastosowaniu kondycjonowania CY/FTBI niż BU/CY, natomiast u dzieci chorych na AML otrzymano podobne wyniki [48, 49].

Schematy składające się z FTBI są stosowane u pacjentów poniżej 18-tego mie-siąca życia, szczególnie w przypadku MUD-HSCT. U pacjentów poniżej 2-3 roku ży-cia, w celu uniknięcia długotrwałych efektów toksycznych FTBI, zaleca się kondycjo-nowanie opierające się wyłącznie na chemioterapii [26, 31, 33, 46], składającej się naj-częściej z BU i CY w połączeniu z np. melfalanem, tiotepą, VP-16 lub alemtuzumabem [33, 34, 46]. BU podawany jest doustnie w dawce 5 mg/kg m.c. dziennie w dniach –8, – 7, –6 i –5 w połączeniu z VP-16 podawanym dożylnie w dawce 40 mg/kg m.c. w dniu – 4 i CY podawanym dożylnie w dawce 60 mg/kg m.c. dziennie w dniach –3 i –2 [6, 34].

U pacjentów w wieku powyżej 2-3 roku życia, którzy nie mogą zostać zakwali-fikowani do FTBI (np. ze względu na wcześniejsze narażenie na wysokodawkowe na-promieniowanie), kondycjonowanie opiera się również wyłącznie na chemioterapii, składającej się z BU, CY i melfalanu [46] lub wyłącznie BU [39].

Kondycjonowanie przed allo-HSCT obejmuje także profilaktykę GvHD. Profi-laktyka ta składa się z cyklosporyny (CsA) (3 mg/kg m.c. dziennie) w przypadku MSD oraz CsA w połączeniu z metotreksatem (MTX) i globuliną antytymocytarną (ATG), podawaną dożylnie w celu deplecji limfocytów T biorcy w przypadku HSCT od dawcy niespokrewnionego (MUD lub MMD) [6, 34, 39].

33

2.1.2.2.2. Schematy kondycjonowania przed allo-HSCT u dzieci w innych